从ESC-ESH 2007高血压指南看联合治疗课件

1、从ESC-ESH 2007高血压指南看联合治疗吴学思2008年8月中国1998年260万人死于心脑血管疾病每13秒钟死亡1人血压每升高20/10mmHg,心血管死亡风险加倍*个体年龄 40-69 岁, 最低血压 BP 115/75 mm Hg.Lewington S et al. Lancet. 2002;360:1903-1913.CV死亡风险收缩压/舒张压 (mm Hg)012345678115/75135/85155/95175/105降压治疗的益处收缩压降低1012mmHg或舒张压降低56mmHg目前公认的降压目标一般 140/90mmHg老年人 150/90mmHg糖尿病 130/8

2、0mmHg高血压控制率（）加拿大16.0USA27.4苏格兰17.5英格兰9.0法国27.0西班牙15.5萨伊2.5意大利23.4印度9.0澳大利亚7.0德国22.5芬兰20.5JNC-VI Arch Intern Med. 1997;157：2413-2446.Burt et al. Hypertension.1995;26:60-69.Mancia G et al. Eur Heart J. 1999;(supplL):L14-L19.Pnmatesta P et al. Hypertension.2001;38:827-832中国6%中国居民营养与健康现状调查-中华人民共和国卫生部、中华

3、人民共和国科学技术部、中华人民共和国国家统计局；2004年10月12日世界各国高血压控制率均不乐观中国高血压治疗现状仍不容乐观我国最新调查显示：高血压患者1.6亿，知晓率为30.2%，治疗率为24.7%，控制率仅为6，94的患者未得到控制3。11 Executive Summary. The 14th meeting of the European Society of Hypertension ( ESH ), June 14, 2004, Pairs, France22Cardiovascular Diseases-Prevention and Control, WHO, 2001-200

4、333 中国居民营养与健康现状调查，中华人民共和国卫生部，中华人民共和国科学技术部，中华人民共和国国家统计局，2004年10月12日全球有6亿人口受到高血压的侵害（WHO）21991年与2002年中国居民高血压发病率、知晓率和治疗率3Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.绝大多数高血压病患者存在代谢异常危险因子和亚临床的器官损害高血压与这些因素的同时存在并相互影响共同构成总心血管危险总心血管危险的危害比各种单个危险因素危害的总和更大总心血

5、管危险应作为药物治疗开始的血压阈值、降压目标和联合用药等治疗策略的一个重要依据Prospective Studies Collaboration. Lancet. 2002;360:1903-1913舒张压 (mm Hg)收缩压 (mm Hg)缺血性心脏病死亡率50-5960-6970-7980-89年龄相关风险 (Y)40-492561286432168421012014016018050-5960-6970-7980-89年龄相关风险 (Y)40-4925612864321684210809010011070血压降低：缺血性心脏病风险降低缺血性心脏病死亡率与2003年相比，2007版欧洲高

6、血压防治指南的显著变化Giuseppe Mancia 教授指南工作组主席Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.在传统由测量血压数值指导高血压治疗策略的基础上，强调判断总心血管风险的程度开始降压治疗的阈值和目标血压有了新的标准，高危人群的目标血压是130/80 mmHg年龄是决定心血管风险的重要参考指标指南明确指出，并非只有高危患者才需要接受治疗，所有高血压患者均需要接受推荐的治疗方案我国高血压防治现状：三高三低94%高血压患者血压不达标2

7、004年中国居民营养与健康状况调查报告 三高三低05101520253035知晓率治疗率控制率百分比（）30.224.7 6.1 患病率高（超过1.6亿）增长趋势高危害性高治疗率低知晓率低控制率低 2006年世界高血压联盟呼吁: 降压达标是高血压治疗的关键Treat to goal！2007年欧洲高血压指南高血压病的治疗目标首要治疗目标是长期最大限度地降低总心血管危险控制血压和降低危险同样重要一般患者目标血压：140/90mmHg（如果患者可以耐受，应降到更低水平）糖尿病患者和高度或极高度危险患者(卒中、心肌梗死、肾功能不全蛋白尿)目标血压：130/80mmHg为了更容易达到目标血压，应该在出

8、现明显心血管损伤之前就开始降压治疗Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Guy De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.2007年欧洲高血压指南降压药物的选择降压治疗的主要获益源自降低血压本身大部分患者需要通过联合治疗才能降压达标五大类降压药物均可单独或联合用于起始和维持降压治疗：噻嗪类利尿剂钙拮抗剂ACEI血管紧张素II受体拮抗剂受体阻滞剂注：受体阻滞剂,尤其与噻嗪类利尿剂联合不适于治疗MS或有糖尿病发病危险的患者Giuseppe Mancia, Co-Chairperson, Gu

9、y De Backer, et al. European Heart Journal (2007) 28, 14621536.临床上常用的降压药利尿剂:排钾利尿剂,保钾利尿剂CCB:DHP-CCB,NDHP-CCB受体阻滞剂:美托洛尔,比索洛尔,阿替洛尔等ACEI:卡托普利,福辛普利,依那普利,苯那普利等ARB:氯沙坦,厄贝沙坦,替米沙坦等 1受体阻滞剂:特拉唑嗪,多沙唑嗪等抗交感神经药物:利血平等中枢降压药:可乐定,甲基多巴,莫索尼定等各类降压药物的禁忌症噻嗪类利尿剂 痛风 妊娠-阻滞剂 哮喘、慢阻肺 外周血管病、糖耐量异常 A-V阻滞(2或3度) 运动员和强体力活动者 二氢吡啶类CCB 快

10、速性心律失常、心力衰竭 非二氢吡啶类CCB A-V阻滞(2或3度) 心力衰竭 ACEI和ARB 妊娠、高血钾症 双侧肾动脉狭窄 绝对禁忌症 相对禁忌症2003年ESH/ESC高血压指南：各类药物适应症 噻嗪类利尿剂 袢利尿剂 醛固酮拮抗剂 受体阻滞剂 CCB（DHP） CCB（非DHP） ACEI ARB 受体阻滞剂 CHF/老年/ISH/黑人肾功能不全/CHFCHF/心梗心绞痛/心梗/CHF/妊娠/快速心律失常老年/ISH/PVD/心绞痛/颈动脉粥样硬化/妊娠心绞痛/颈动脉粥样硬化/室上性心动过速CHF/LV功能不全/心梗/非DN/1型DN/蛋白尿2型DN/糖尿病微蛋白尿/蛋白尿/LVH/A

11、CEI不耐受BPH/高脂血症2007年 ESH/ESC高血压指南-首选降压药 左室肥厚 - 糖尿病, 代谢综合症 - 心功能不全, 蛋白尿 - 心梗史 - 房颤 - 脑卒中史 - 心绞痛 - 无症状动脉硬化 - CCB, ARB, ACEI ACEI, ARBACEI, ARBB-B, ACEI, ARBARB, ACEI任何降压药B-B, CCBCCB, ACEIHOT 研究单药治疗和联合治疗的情况比较90mmHg85mmHg80mmHgDBP全球亚洲SBP/DBP144/85142/83140/81SBP/DBP136/80133/79132/78降压药物数量控制血压要用多少种药物高血压为

12、什么需要联合降压治疗 (1)高血压是一种多因素疾病,发病机制非常复杂 血容量过多 RAAS,交感神经 内皮功能等 一类药物只针对一种发病机制,难以对所有病人有效 一种降压药降压达标率只有4050%高血压为什么需要联合降压治疗（2）单药治疗剂量倍增,降压疗效并不相应倍增而副作用却明显增加 不同作用机制降压药小剂量联合应用,可增加降压疗效,而不增加副作用 两种降压药的有些副作用可能相互抵消或减轻使用低剂量固定复方治疗的理论基础1007550250最大效应药物疗效 (%)BP降低不良反应1 / 41 / 21 / 1日剂量1/41/21/41/21/1Holzgreve H. Herz, 2003;

13、28:725-732.1 / 1 = 全剂量:100 % 效应 + 100 % 不良反应1 / 4 = 剂量:1 / 2 = 半剂量: 60 %效应+ 10 %不良反应 75 %效应+ 25 %不良反应联合应用 1/4 + 1/2: 135 % 效应 + 35 % 不良反应INVESTALLHATLIFEINVESTInternational Verapamil SR-Trandolapril StudyVera tran Chlor Aml Lis Los Aten 140/90mmHg病人数%INVEST需2种以上降压药 82%需3种以上降压药 51%单药治疗 18%联合治疗是高血压临床实

14、践中最广泛应用的治疗方案%(卡托普利)(非洛地平)(硝苯地平)单一药物降压有效性高血压联合治疗的原则不同作用机制降压药联合(如CCB+ACEI)相同作用机制药物联合(如DHP-CCB+NDHP-CCB, ACEI+ARB) 副作用相互抵消或减轻的药物联合(如DHP-CCB+ B,CCB+ACEI)血压形成机制血压与 心输出量(CO)成正比 外周阻力(SVR)成正比CO = SVHR (心肌收缩力心率) SVR (小动脉直径)根据不同作用机制选择联合用药(1)CO SVR利尿剂 CCB ACEI受体阻滞剂 ARB 根据不同作用机制选择联合用药(2) 减少血容量 抑制RAAS CCB ACEI A

15、RB 利尿剂 受体阻滞剂ESC/ESH联合用药选择利尿剂1BBCCBARBACEI红线为最值得推荐的联合绿线为目前证据不足的联合不宜联合应用的几种情况疗效不互补:相同作用机制的不同种药物 如：尼群地平和硝苯地平 卡托普利和依那普利副作用可能为叠加的药物 如：ACEI/ARB和保钾利尿剂 受体阻滞剂和NDHP-CCB 联合治疗方案 (1)CCB+受体阻滞剂降压疗效互补: CCB减少SVR和血容量, 受体阻滞剂减少CO不良反应抵消:CCB可抵消受体阻滞剂引起的SVR增高, 受体阻滞剂可抵消CCB引起的交感神经兴奋(心悸等) 抗心绞痛作用增强联合治疗方案 (2)CCB + ACEI/ARB降压协同作

16、用:两者都使SVR减小不良反应抵消:CCB引起的交感神经兴奋及踝部水肿可被ACEI/ARB抵消 其它方面的作用:ACEI/ARB可抑制心肌重构,保护肾功能,减少蛋白尿,CCB有抗心绞痛的作用对血糖和脂质代谢无不良影响ASCOT-BPLA病例数 19342例治疗分组 培哚普利+ CCB (A+C) 阿替洛尔+苄氟噻嗪 (B+D) 血压平均差异 2.7/1.9 mmHg (A+C优于B+D)ASCOT-BPLA 结果(1) 致死和非致死卒中23%(P=0.0003)(5) 新发糖尿病 30%(P0.0001)(3)心血管死亡24%(P+0.001)(2) 总的心血管事件及血运重建16%(P0.00

17、01)(4)全因死亡 11%(P=0.0247)ACCOMPLISH研究联合治疗预防高血压患者心血管事件的研究Kenneth Jamerson1, George L. Bakris2, Bjorn Dahlof3, Bertram Pitt1, Eric J. Velazquez4, and Michael A. Weber5 for the ACCOMPLISH InvestigatorsUniversity of Michigan Health System, Ann Arbor, MI1; University of Chicago-Pritzker School of Medicine

18、, Chicago, IL2; Sahlgrenska University Hospital, Gothenburg, Sweden3; Duke University School of Medicine, Durham, NC4; SUNY Downstate Medical College, Brooklyn, NY5 ACCOMPLISH: 试验设计Jamerson KA et al. Am J Hypertens. 2003;16(part2)193A*阻滞剂; a阻滞剂;可乐定; (袢利尿剂).14 天 第1天 1月 2月 5年筛选氨氯地平 5 mg +贝那普利 20 mg随机分

19、组贝那普利 40 mg + HCTZ 12.5 mg贝那普利 40 mg + HCTZ 25 mg自由加药*3月自由加药*氨氯地平 5 mg +贝那普利 40 mg氨氯地平 10 +贝那普利 40 mg贝那普利 20 mg + 氢氯噻嗪（HCTZ） 12.5 mg滴定至血压 BP140/90 mmHg; 130/80 mmHg（糖尿病或肾病患者）SBP随时间变化mm Hg月5731538752064999480442852520104557095377515449804831428625941075患者ACEI / HCTZN=5733ACEI /CCB N=5713*平均值为30个月随访时数

20、据129.3 mmHg130mmHg血压差0.7 mmHg p 2种降压药在平均随访30个月后： 总BP控制率从37%增加至80%平均SBP从145降低到130 mmHg50%的患者仅接受试验药物治疗306090心肌梗死后无心脏事件存活A pilot study无事件存活%Trandolapril+Verapamil (n-51)Trandolapril (n=49)P0.01HR=0.35(0.150.85)时间(天)From:Hanson JF et al.Am J Cardiol.1996,77:16D21D%CCB + ACEI对蛋白尿的影响*#Trandolapril (n=12)V

21、erapamil (n=11)Trandolapril+Verapamil ( n=14)* 与基线比较 P0.05# 组间比较 P0.05From:Bakris GL et al.Kidney Int 1998,54:1283-1289与基线相比变化率%CCB + ACEI 对血脂的影响TRAVEND血糖小于126mg/dl病人(%)0周 24周Fnal/hydrochlor0周 24周Trando/veropCCB + ACEI 对血糖的影响TRAVEND蛋白尿变化率%CCB + ACEI 对蛋白尿影响PROCOPA非糖尿病肾病1.0001.0000.0090.0010.0180.002C

22、CB引起踝部水肿机制CCB毛细血管静水压降低小动脉扩张小静脉不扩张CCB+ACEI/ARB组织水肿小动脉扩张小静脉扩张毛细血管静水压增高组织水肿消失%5/20mg 5/10mg(n=37) (n=138)10mg 5mg(n=144) (n=144)踝部水肿From:Conns Therapy.Philadelphia:WB Saunders 200342%完全消失43%改善13%无变化2%恶化改善率%CCB/苯那普利联合治疗4周末踝部水肿改善率From:Messerli FH,Grossman E.Am J Hypertens.2002,15:1019-1020联合治疗方案 (3)ACEI/

23、ARB+利尿剂降压疗效互补: ACEI/ARB抑制RAAS,利尿剂减少血容量利尿剂可以延长ACEI/ARB作用时间,使降压更平稳 不良反应抵消:利尿剂引起的低钾,RAAS激活,胰岛素抵抗,糖耐量异常,血尿酸升高可被ACEI/ARB抵消联合治疗方案 (4)NDHP-CCB+利尿剂降压疗效互补: CCB减少SVR,利尿剂减少血容量不良反应抵消:利尿剂激活交感神经和RAAS可被NDHP-CCB抵消 缺点:CCB引起的踝部水肿不能被利尿剂消除(DHP-CCB和利尿剂联合都有激活交感神经和RAAS作用,因而不是最好的联合联合治疗方案 (5)受体阻滞剂+利尿剂降压疗效协同: 受体阻滞剂使CO降低,利尿剂使

24、血容量降低不良反应抵消:利尿剂引起的交感神经兴奋可被抵消受体阻滞剂 其它作用:利尿剂可缓解心衰症状, 受体阻滞剂可改善心衰预后缺点:对血糖,血脂,血尿酸代谢有不利影响,因而合并糖尿病,痛风及高脂血症者不宜使用联合治疗的方案 (6)ACEI/ARB+ 受体阻滞剂降压疗效:有待进一步积累经验血管紧张素原B肾素A A ACEACEI疗效相互拮抗血管紧张素原B肾素A A 相互加强ACEACEI联合治疗的方案 (6)ACEI/ARB+ 受体阻滞剂高血压合并心衰:已证明有效COMET: 1 受体阻滞剂+ACEIVal-HeFT: ARB+受体阻滞剂三联治疗: 受体阻滞剂+ ACEI+ ARB 已证明有效(

25、CHARM)联合治疗方案 (7)ACEI+ARB血管紧张素原A A ACEIAT1AT2ARBARB可消除ACEI引起的A ,醛固酮升高,因而可能有协同降压作用旁路联合治疗的方案 (7) ACEI+ARB器官保护方面的协同保护作用心功能,蛋白尿CALM, Val-HeFT,CHARM-added联合治疗的方案 (7) ACEI+ARB目前只用于重度高血压或合并心衰,蛋白尿病人的最后选择联合治疗的方案 (8)抗交感神经药物+利尿剂降压疗效互补: 降低血管阻力+减少血容量部分抵抗利尿剂的不良反应(激活交感神经活性) 缺点:副作用较多(中枢抑制,代谢紊乱) 尚无循证医学证据联合治疗的方案 (9)保钾

26、利尿剂+排钾利尿剂降压协同:可增加降压疗效减少低血钾或高血钾发生 缺点:可影响血糖、血脂、血尿酸 可影响血钠,氯等电解质临床上最值得推荐的联合治疗方案DHP-CCB + 受体阻滞剂CCB(DHP/NDHP) + ACEI/ARBNDHP-CCB + 利尿剂ACEI + 利尿剂(受体阻滞剂 + 利尿剂)钙拮抗剂联合治疗方案及适应症CCB + 利尿剂 ISHCCB + -阻滞剂 CHD CCB + ACEI CHD, AS, 肾脏损害 CCB + ARB CHD, AS, 肾脏损害CCB + -阻滞剂 + 利尿剂 重度或急进型高血压CCB + ACEI + 利尿剂 ISH, DMCCB + ARB

27、 + 利尿剂 ISH, DMCCB + -阻滞剂 + ACEI CHD 小剂量联合治疗方案的优点不同作用机制的降压药有协同降压作用小剂量副作用较小,且有可能相互抵消 适应人群较广,相对禁忌症较少单药增量方案的缺点剂量倍增,降压疗效不会倍增剂量倍增,副作用肯定明显增加 用药总量可能增加HOT vs INSIGHT (1)HOT:先小剂量联合,后增量INSIGHT:先单药增量,后联合其它药HOT vs INSIGHT (2) HOT INSIGHT第一步 5mg非洛地平 第一步 30mg硝苯地平第二步 5mg非洛地平 +小剂量 第二步 60mg硝苯地平 受体阻滞剂/ACEI第三步 10mg非洛地平

28、 +小剂量 第三步 60mg硝苯地平+ 受体阻滞剂/ACEI 25mg阿替洛尔第四步 10mg非洛地平 +大剂量 第四步 60mg硝苯地平+ 受体阻滞剂/ACEI 50mg阿替洛尔第五步 10mg非洛地平 +大剂量 第五步 60mg硝苯地平+ 受体阻滞剂/ACEI + 50mg阿替洛尔+ 小剂量其它药物或利尿剂 其它药物目标血压 90mmHgHOT vs INSIGHTHOT vs INSIGHT (4)两种治疗方案的顺应性HOT (3.8年) 80%INSIGHT (3年) 60%副作用发生率HOT vs INSIGHT (5)两种方案副作用发生率 利尿剂 受体阻滞剂 ACEI ARB CC

29、B 醛固酮拮抗剂心衰 心梗后 冠心病 糖尿病 慢性肾病 脑卒中后 合并各种临床情况时联合降压方案的选择JNC- 适应症高血压合并糖尿病ACEI或ARB为首选可联合CCB或小剂量利尿剂避免大剂量利尿剂和受体阻滞剂高血压合并脑血管病利尿剂+ACEI为首选 吲哒帕胺+培哚普利 (PROGRESS)也可选用CCB (ALLHAT)高血压伴左室肥大ACEI或ARB为首选可联合CCB或利尿剂受体阻滞剂效果较差高血压伴心肌梗死后ACEI+受体阻滞剂为首选可加用醛固酮拮抗剂高血压伴心衰ACEI,ARB,利尿剂为首选如心衰症状已稳定, 受体阻滞剂也可作为首选(小剂量开始,滴定法加至靶剂量)ACEI/ARB+ 受体阻滞剂可使患