流行病学队列研究

1、队列研究Cohort Study第四章第1页 队列 原意是指古罗马军团中一个分队，流行病学家加以借用，表示有共同经历或共同状态一群人，比如一组出生队列有相同出生年代，一组吸烟队列有共同吸烟经历。引 言第2页 病因和危险原因研究是流行病学研究主要任务，病因研究逻辑次序应该是先有病因存在，然后有疾病发生。因 果引 言第3页 研究对象是加入研究时未患所研究疾病一群人，依据是否暴露于所研究病因或暴露程度而划分为不一样组别（队列），随访观察不一样组别结局。 暴露组率未暴露组率，则可认为暴露与疾病存在联络，可能是因果联络。引 言第4页第一节 概 述第二节 研究实例第三节 研究设计与实施第四节 资料整理与分

2、析第五节 常见偏倚及其控制第六节 优点与不足目 录第5页 概 念 基本原理 研究目 研究类型第一节 概 述第6页一、概 念暴露(exposure) 指接触过某种物质、具备某种特征或处于某种状态。 队列(cohort) 有共同经历或有共同暴露特征一群人 分为固定队列和动态队列危险原因（risk factor） 泛指能引发某特定不良结局（outcome），或使其发生概率增加因子，包含个人行为、生活方式、环境和遗传等多方面原因。第一节 概 述第7页固定队列 Fixed Cohort研究开始研究结束第一节 概 述出现结局未出现结局第8页动态队列 Dynamic Cohort第一节 概 述研究开始研究结

3、束出现结局失访第9页依据研究对象是否暴露于某研究原因或其不一样水平将研究对象分成暴露组（E）与非暴露组（）随访一定时间，比较两组之间所研究结局(outcome)发生率差异，以分析暴露原因与研究结局之间关系二、基本原理第一节 概 述第10页N目标人群代表性样本YE时间次序 暴露结局YN第一节 概 述第11页主要特点观察法设置对照 由因到果，符合时间次序确证暴露和结局因果关系第一节 概 述第12页三、研究目检验病因假设 ( hypothesis)评价预防办法效果 (effect of prevention)研究疾病自然史( natural history of disease)新药上市后监测 第一

4、节 概 述第13页四、研究类型前瞻性队列研究(prospective cohort study) 历史性队列研究(historical cohort study）双向性队列研究(ambispective cohort study) 第一节 概 述第14页时间次序 过去 现在 未来 历史性队列双向性队列前瞻性队列回顾性搜集已经有历史资料继续前瞻性搜集资料前瞻性搜集资料第一节 概 述第15页timeExposureStudy startsDiseaseoccurrenceExposureDiseaseoccurrencetimeStudy startsExposuretimeDiseaseoccu

5、rrenceStudy starts历史性队列双向性队列前瞻性队列第一节 概 述第16页 前瞻性队列研究 Prospective Cohort Study研究队列确实定是现在(concurrent)依据研究对象现在暴露分组需要随访(follow-up)结局在未来某时刻出现第一节 概 述第17页优 点时间次序增强了病因推断可信度直接取得暴露与结局资料，结果可信能取得发病率缺 点 所需样本量大，花费大，时间长 影响可行性第一节 概 述第18页前瞻性队列研究应用条件明确地检验假设所研究疾病发生率较高,普通不低于5明确要求暴露原因和结局变量可靠测量伎俩足够观察人群和暴露情况能完成随访人群足够人、财、物

6、力第一节 概 述第19页 历史性队列研究 Historical (Retrospective) Cohort Study依据研究开始时研究者掌握相关研究对象在过去某时刻暴露情况历史材料分组不需要随访，研究开始时结局已出现第一节 概 述第20页优 点短期内完成资料搜集和分析时间次序仍是由因到果省时、省力、出结果快缺 点资料积累时未受到研究者控制，内容上未必符合要求需要足够完整可靠过去某段时间相关研究对象暴露和结局历史统计或档案材料 第一节 概 述第21页 双向性队列研究 Mixed (Ambispective) Cohort Study研究队列确实定是过去依据研究对象过去某时刻暴露情况分组需要随

7、访部分结局可能已出现第一节 概 述第22页二硫化碳长久低剂量暴露与冠心病关系 第二节 实例研究第23页二硫化碳（CS2）神经系统毒物，抑制酶活性，影响脂蛋白代谢，造成心血管疾病长久接触低浓度CS2可引发慢性中毒和动脉粥样硬化短时间接触高浓度CS2蒸气可急性中毒第二节 研究实例第24页一、确定研究原因 研究原因 长久低剂量CS2暴露 定 义 在有CS2暴露但不至引发急性中毒车间工作5年第二节 研究实例20世纪60年代芬兰职业卫生研究所Hernberg和Tolonen教授做前瞻性队列研究第25页二、确定研究结局 心肌梗死血压改变 心电图改变 心绞痛发作第二节 研究实例第26页三、确定研究现场和人群

8、 暴露组 19421967年某粘纤厂25至64岁， 343名男性工人有5年以上CS2暴露史对照组 年纪3岁 出生地域相同 工种体力消耗相当 在同一城市造纸厂随机选择343名男性工人 第二节 研究实例第27页四、资料搜集 查阅档案统计 用药情况、既往车间CS2浓度等问询 姓名、性别、年纪、工种及工作年限、吸烟、业余时间体力活动情况试验室检验 血糖、血脂、血清胆固醇水平、血压、心电图、心脏大小、体重及车间CS2浓度动态改变 第二节 研究实例第28页CS2暴露组发生心肌梗死RR为3.57，两组致死性心肌梗死发生率和总心肌梗死发生率差异有显著性第二节 研究实例五、资料分析表4-1 暴露组和对照组心肌梗

9、死发生率及RR第29页 CS2在不一样临床类型冠心病发生中作用程度不一样临床类型RRAR心肌梗塞3.575.25致死性心肌梗塞4.693.21非致死性心肌梗塞2.742.04心绞痛1.8911.6心电图冠心样改变1.46.1第二节 研究实例表4-2 CS2与不一样临床类型冠心病RR和AR比较第30页六、结 论 长久低剂量与冠心病发病和死亡存在因果关系 CS2所致冠心病，以致死性心肌梗死为主办法 芬兰当局已于1972年把CS2车间最高允许浓度从20ppm降至10ppm第二节 研究实例第31页确定研究原因确定研究结局确定研究现场与研究人群 确定样本量 资料搜集与随访 质量控制第三节 设计和实施第3

10、2页主要暴露原因 在描述性研究和病例对照研究基础上确定一、确定研究原因 可能影响结局原因 混杂原因 人口学特征等暴露测量 性质 定性(quality) 定量(quantity) 方法 访谈 试验室检验 查阅统计第三节 设计与实施第33页 结局是研究队列中预期结果事件 发病或死亡 血清指标 分子标志改变 定性或定量二、确定研究结局第三节 设计与实施第34页 一次研究可有多个结局吸烟吸烟 慢性支气管炎冠心病肺癌结局测量 采取国际或国内通用标准第35页有足够符合条件研究对象领导重视、群众支持医疗条件很好，交通较便利发病率较高有代表性三、确定研究现场与研究人群第三节 设计与实施研究现场第36页从目标人

11、群中抽出含有代表性人未患所研究疾病 分为暴露人群和非暴露人群第三节 设计与实施研究人群第37页暴露人群选择职业人群特殊暴露人群普通人群有组织人群团体第三节 设计与实施第38页非暴露人群选择内对照(internal controls) 一群研究对象内部外对照(external controls) 一群研究对象外部总人口对照(total population controls) 整个地域现成发病或死亡资料多重对照(multiple controls) 两种或以上对照形式第三节 设计与实施第39页计算样本量时需考虑问题抽样方法暴露组与非暴露组百分比失访率四、确定样本量第三节 设计与实施第40页影响样

12、本量原因 非暴露人群或全人群中所研究疾病发病率p0暴露人群与对照人群疾病发病率之差P1-P0第一类错误概率把握度(power) 1-第三节 设计与实施第41页：两个发病率平均值P1：暴露组预期发病率P0：对照组预期发病率第三节 设计与实施样本大小预计：查表公式计算（条件 暴露组和对照组样本含量相等）第42页 已知 p0=0.007，RR=2.5，=0.05，=0.1 计算样本量 依据上述条件 Z=1.96， Z=1.282 ，q0=0.993 p1=p0RR=0.0175，q1=0.9825 代入公式得 N=2310 考虑到失访，实际上每组需扩大10%，即2541人第三节 设计与实施第43页

13、基线资料 随 访 资料搜集五、资料搜集与随访第三节 设计与实施第44页 基线(base-line)资料 暴露资料个体其它信息第三节 设计与实施第45页 随访(follow-up)随访对象、内容和方法随访间隔随访者观察终点（研究对象出现了预期结果）观察终止时间（整个研究工作截止时间）第三节 设计与实施第46页查阅纪录调查问询 健康或疾病检验环境监测等资料搜集方式第三节 设计与实施第47页调查员选择调查员培训制订调查员手册监督质量控制第三节 设计与实施第48页 资料基本整理模式 人时计算 率计算 效应预计 第四节 资料整理和分析第49页一、资料基本整理模式病例非病例累计暴露组aba+b=n1非暴露

14、组cdc+d=n0累计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t暴露组发病率=a/n1非暴露组发病率=c/n0第四节 资料整理和分析表4-3 队列研究资料归纳整理表第50页二、人时计算 准确法 近似法 寿命表法第四节 资料整理和分析第51页三、率计算 累积发病率 发病密度 标化死亡比 标化百分比死亡比第四节 资料整理和分析第52页 改变范围 01 适用条件 样本大 人口稳定 整齐资料 汇报时必须注明时间长短 累积发病率 (cumulative incidence)第四节 资料整理和分析CI=观察期内发病（或死亡）人数观察开始时人口数第53页 发病密度 (incidence density) 改

15、变范围 0 适用条件 观察时间长 人口不稳定 存在失访 资料很整齐第四节 资料整理和分析ID =观察期内发病（或死亡）人数观察人时第54页 标化死亡比 (standardized mortality ratio SMR)改变范围 0 适用条件 结局事件发生率低 不宜直接计算率时 第四节 资料整理和分析第55页全人口某病发病（死亡）率观察人口数预期发病（死亡）数计算：第四节 资料整理和分析第56页 SMR=1 研究人群某病发病（死亡）危险=标准人群SMR1 研究人群某病发病（死亡）危险标准人 群，是标准人群SMR倍 SMR1 研究人群某病发病（死亡）危险标准人群SMR意义 被研究人群发生（死于）

16、某病危险性是标准人群多少倍第四节 资料整理和分析第57页率显著性检验 U检验 直接概率法 二项分布检验 泊松（Poisson）分布检验 2检验 计分检验（score test）第四节 资料整理和分析第58页四、效应预计 相对危险度 归因危险度 归因危险度百分比 人群归因危险度 人群归因危险度百分比 剂量反应关系第四节 资料整理和分析第59页一、资料基本整理模式病例非病例累计暴露组aba+b=n1非暴露组cdc+d=n0累计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t暴露组发病率=a/n1非暴露组发病率=c/n0第四节 资料整理和分析表4-3 队列研究资料归纳整理表第60页 相对危险度（Relat

17、ive Risk RR ） 意义E发病或死亡危险是多少倍RR值 暴露效应 暴露与结局关联强度第四节 资料整理和分析暴露组率非暴露组率第61页意义 吸烟者因肺癌死亡危险是非吸烟者10.7倍 吸烟者因心血管疾病死亡危险是非吸烟者1.7倍心血管疾病170.321.7表4-4 吸烟者与非吸烟者死于不一样疾病RR肺癌疾病296.7550.12吸烟者4.69非吸烟者10.7RR（1/10万人年）第四节 资料整理和分析第62页表4-5 RR与关联强度第四节 资料整理和分析很强100.1强3.09.90.10.3中1.52.90.40.6弱1.21.40.70.8 无1.01.10.91.0关联强度RR第63

18、页RR95%CI RR95%CI反自然对数即为RR95%CIWoolf法第四节 资料整理和分析()dcbaRRVar1111+=ln()RRVarRRln96.1lnln第64页一、资料基本整理模式病例非病例累计暴露组aba+b=n1非暴露组cdc+d=n0累计a+c=m1b+d=m0a+b+c+d=t暴露组发病率=a/n1非暴露组发病率=c/n0第四节 资料整理和分析表4-3 队列研究资料归纳整理表第65页 归因危险度 (Attributable Risk, AR ) 意义E与 人群比较，所增加疾病发生数量AR值 暴露原因消除后所降低疾病数量第四节 资料整理和分析ca或()1000-=-=R

19、RIIIRRAR010nnIIARe-=-=第66页 意义RR 吸烟对肺癌病因学意义较大AR 戒烟对心血管疾病预防作用较大 即公共卫生意义较大 表4-6 RR与AR区分心血管疾病肺癌疾病1.710.7RR126.43170.32296.7545.434.6950.12AR非吸烟者吸烟者（1/10万人年）第四节 资料整理和分析第67页 归因危险度百分比AR%（病因分值EF） 意义 暴露人群中发病或死亡归因于暴露部分占 全部发病或死亡百分比 第四节 资料整理和分析RR 或-%100%0=eIIIeAR%1001%-=RRAR第68页 人群归因危险度 (population attributable

20、 risk, PAR) 意义暴露人群与普通人群比较，所增加疾病发生率大小PAR值 暴露原因消除后所降低疾病数量 PAR= ItI0 It：总人群率Io：非暴露组率第四节 资料整理和分析第69页 人群归因危险度百分比 PAR% 意义 PAR占总人群全部发病（或死亡）百分比 或 Pe：总人群暴露百分比第四节 资料整理和分析第70页分析方法列出不一样暴露珠平下发病率以最低暴露珠平组为对照，计算各暴露珠平RR和危险度差(RD)必要时，应对率改变作率趋势性检验剂量反应关系第四节 资料整理和分析第71页 结果血清胆固醇水平 患冠心病RR 说明存在剂量效应关系第四节 资料整理和分析表4-7 4059岁男子按

21、初始血清胆固醇分组冠心病6年发生情况 血清胆固醇(mmol/L) 人数 病例数 危险度 平均年发病率 RR AR 245 424 51 0.1203 0.0200 3.39 0.0851 累计 1333 96 0.0720 0.0120 第72页 选择偏倚 失访偏倚 信息偏倚 混杂偏倚第五节 偏倚及其控制第73页一、选择偏倚 研究人群在一些主要原因方面与普通人群或待研究总体人群存在差异，而造成研究结果偏倚。 第五节 偏倚及其控制selection bias第74页 产生原因 选择对象方法不妥 最初选定参加研究对象中有些人拒绝参加 历史性队列研究中部分档案丢失或统计不全 志愿者队列 研究开始时未能发觉早期病人等 预防为主，抽样方法正确，严格按要求标准选择对象控 制第五节 偏倚及其控制第75页二、失访偏倚 lost to