单基因高血压培训教学课件

1、单基因高血压顽固性高血压继发性高血压单基因高血压Secondary hypertension includes the monogenic forms of hypertension and other diseases that lead to hypertension, such as chronic kidney disease and renal artery stenosis. 估计单基因高血压占高血压的10% ；顽固性高血压20% -25% 是原醛，其中基因突变至少占5%; 嗜铬细胞瘤占高血压的0.1% -1% 13,14; 其中35%是基因突变所致。significant ren

2、al artery stenosis is found in 16% of hypertensive patients undergoing cardiac catheterization15; and 42% of hypertensive patients have some evidence of chronic kidney disease.16309 例16-30岁（平均24.05.2岁）青年难治性高血压住院（2002-2008年）患者病因分析 青年顽固性高血压有40%能找到原因，解除病因，免得终生服药。 比率 原发性高血压 185例 59.9% 继发性高血压占 124例 40.1%

3、 肾动脉性高血压 88例 28.5% 主动脉缩窄 13例 4.2% 原醛 9例 2.9% 肾实质高血压 5例 1.6% Liddle 综合征 3例 1.0% 其他原因 3例 1.0% 未分类 3例 1.0% 其他原因：1例白大衣高血压，1例柯兴氏，1例肾素瘤 吴燕，惠汝太等，未发表资料，2010 高血压危害The high prevalence of hypertension (27% of the adult population) and the high attributable cardiovascular risk (2010年全球死亡5280万，1/4与高血压有关 presents

4、 a clear justification for genomic studies, where unraveling the genetic architecture of the trait can lead to new treatments and new disease models resulting in a major beneficial impact on public health. 肾脏与肾上腺 肾上腺皮质、髓质已经报告的继发性高血压多与肾脏、肾上腺有关与盐代谢有关的致病基因25个分泌盐皮质类固醇醛固酮分泌糖皮质类固醇肾上腺性激素肾上腺髓质嗜铬细胞分泌肾上腺素和去甲肾

5、上腺素，儿茶酚胺激素。 继发性高血压发病年龄 血浆肾素活性醛固酮K遗传方式致病基因糖皮质激素可以抑制的醛固酮增多症（GRA）2030 常染色体显性CYP11B2嵌合CYP11B1基因；治疗：地塞米松Liddle氏综合征30 常染色体显性SCNN1B,SCNN1G 治疗：阿米洛利氨苯蝶啶AME-拟盐皮质类固醇增多症儿童或成人 常染色体阴性11HSD-2，甘草。治疗：螺内酯，补钾、限钠，激素纠低钾盐皮质激素受体突变 20或30 常染色体显性MR，6%妊娠高血压，螺内酯加重高血压，终止妊娠Gordon 综合征，家族性高钾性高血压或型假性低醛固酮20或30，高血钾、高血氯、低肾素性高血压 /-常染色体

6、显性WNK1、WNK4 噻嗪类利尿剂非常有效先天性肾上腺皮质增生儿童或青春期 /-/-常染色体阴性CYP11B1CYP17 临床表型：皮质-临床+生化+影像，基因诊断线索7/37 病因治疗：Liddle 氏综合征汪一波, 惠汝太等 Clinical Endocrinology 2007患者22岁，男性，13岁查体发现高血压，2006年来阜外医院就诊, 血压: 160/120mmHg，四个降压药无效。化验: 血钾：3.05mEq/L, 24小时尿钾：37mmol（高醛固酮时，血钾30mEq）双肾上腺增强CT：正常；双肾超声、CT扫描：无异常；PRA：立位 0.03ngAI/ml/小时， 血醛固酮

7、：78.5 pg/ml（参考63.0239.6pg/ml）24小时尿醛固酮：0.42ug（参考1.08.0ug）治疗反应：安体舒通160mg/天；两周，血压血钾无反应。病因治疗：Liddle 氏综合征临床特点：少年高血压（95有继发原因）降压药反应不好低血钾血尿醛固酮正常安体舒通治疗无效。拟诊：非原醛低血钾高血压： （1） Liddle 氏综合征：安体舒通无效 X(2) 妊娠加重的高血压（MR突变）：安体 舒通恶化 X（3）AME（11-HSD-2）：安体舒通有 效，限制钠入量病因治疗：Liddle氏综合征1: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隐/显性PHA1； 5：Gordo

8、n；3a/b/c/d: Bartter 氏综合佂I,II.II.IV 型； 降压药作用点。 TALLH: Henle 氏襻厚升支；DCT：远端集合管；CT：集合管（MR受体）；ROMK2：肾外髓钾通道；NKCC2：钠钾氯交换通道；CLCKB：氯通道复合因子肾B；NCCT：钠氯共转运体。1: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隐/显性PHA1； 5：Gordon；3a/b/c/d: Bartter 氏综合佂I,II.II.IV 型； 降压药作用点移码突变, 在585位引入一个新的终止密码子， 导致PY模体（PY motif）缺失65个氨基酸汪一波惠汝太等 Clin Endocrin

9、ol 2007病因治疗：钠通道阻滞剂：氨苯蝶啶，两周后血压维持在130-120/80-70mmHg，血钾达 4.0mEq/L以上。 阿米洛利：5mg-10mg qd 维持病因治疗：钠通道阻滞剂60个致高血压基因Liddle 站顽固性高血压的0.3%嗜铬细胞瘤-顽固性高血压，阵发性高血压患病率发病率：1/30万个出生且活着的婴儿，2-6/100万人/年；患病率：高血压患者当中，0.1%-0.6%（1%） 中国有35万-350万嗜铬细胞瘤患者（0.1%-1%的所有高血压患者） this probably accounts for only 50% of persons harboring PHEO

10、, when it is considered that about half the patients with PHEO have only paroxysmal hypertension or are normotensive 尸体解剖:患病率高预后嗜铬细胞瘤：早期。正确诊断，手术治疗，90%可以治愈。如果不治疗, 儿茶酚胺过多诱发的恶性高血压，心衰，心肌梗死，脑中风，室性心律失常或转移-而致命！Medical prognosis in pheochromocytoma is related to the number of metastases and their locations.

11、 If metastases are found only in bones, the prognosis is much more favourable. If dissemination to the liver, lungs, or other organs is also present, then the chance of cure is minimal, and more than 50% of patients die within 5 years of diagnosis 3.基因突变副神经节瘤PGL 患病率：美国估计在1:6500与1:2500(4). 尸体解剖发现(1:2

12、000）提示，很多肿瘤，生前没有做出明确诊断(5). 发病率;2-10/100万人/年 (6). 高血压患者当中, sPGL/PCCs 0.10.6%, 肾上腺意外瘤中 大约5% (7).4 ）Chen H, Sippel RS, ODorisio MS, Vinik AI, Lloyd RV & Pacak K. The North American Neuroendocrine Tumor Society consensus guideline for the diagnosis and management of neuroendocrine tumors: pheochromocyto

13、ma, paraganglioma, and medullary thyroid cancer. Pancreas 2010 39 775783. (doi:10.1097/MPA.0b013e3181ebb4f0)5） McNeil AR, Blok BH, Koelmeyer TD, Burke MP & Hilton JM. Phaeochromocytomas discovered during coronial autopsies in Sydney, Melbourne and Auckland. Australian and New Zealand Journal of Medi

14、cine 2000 30 648652. 6 ）Beard CM, Sheps SG, Kurland LT, Carney JA & Lie JT. Occurrence of pheochromocytoma in Rochester, Minnesota, 1950 through 1979. Mayo Clinic Proceedings 1983 58 802804.7） Lenders JW, Eisenhofer G,MannelliM&Pacak K. Phaeochromocytoma. Lancet 2005 366 665675诊断1）临床怀疑2) 生化诊断3) 解剖定位

15、，4）功能显像5）基因诊断：胚系，体细胞突变一，临床诊断线索嗜铬细胞瘤临床表现：高度异质性，多数表现不特异，类似其他临床情况。最常见：头疼，高血压，心动过速，出汗，苍白，焦虑，惊恐发作6.嗜铬细胞瘤三联征：心悸, 头疼, 大汗，特异性90%多。7. 阵发性高血压：常见,持续高血压，血压正常，突然出现阵发性高血压。 伴有其他阵发症状(持续34倍), 拟诊；进一步做影 像检查 如果边缘性升高：是交感兴奋所致的假阳性，申请可乐宁抑制试验 1, 7.NMN（变去甲）MN对照（g/24h）人数324324平均值标准差294267152114最小值41最大值1374715患者（g/24h）人数77平均值标

16、准差4376259114261956最小值225549最大值91135934NMN（变去甲）MN对照（g/24h）人数324324平均值标准差294267152114最小值41最大值1374715患者（g/24h）患者人数77平均值标准差4376259114261956最小值225549最大值91135934阜外经验：变肾上腺素、变去甲肾上腺素诊断，避免嗜铬细胞瘤漏诊、误诊（2005.12 2009.2）8/58三，解剖显像 CT，MRI河南病例CT：腹主动脉右侧（右肾下极以下水平）占位 参考值血NE 7.64 ng/ml 0.1-0.5ng/ml尿NE 1212 ug/24h 15-18ug

17、/24h尿NMN 2282ug/24h 0-1464ug/249/58左侧恶性嗜铬细胞瘤(CT)Abdominal computed tomography (CT) revealed a heterogeneous left adrenal mass 6 cm in diameter, accompanied by hemorrhaging (Figure 1).表型：必须明确临床诊断：嗜铬细胞瘤1.嗜铬细胞瘤分泌37种升压物质；2.Meta-NE，Meta-E：基本上不受药物影响，发作与否均高3.24小时尿儿茶酚胺, 尿VMA淘汰4.定位：131碘-间碘苄胍，18-F-多巴胺-PET，奥区肽

18、-PET5.激发试验，抑制试验一般不再做了。检查顺序：先生化：功能确定；再影像：定位CT（B超，MRI）123I/131I-MIBG下腔静脉插管分段抽血测定血浆CA水平正电子发射示踪X线体层扫描（PET）6/58 尽管在50多年前就已证明，血浆儿茶酚胺代谢产物“变肾上腺素与变去甲肾上腺素”在肿瘤细胞内生成后释入循环中的，但人们一直认为由循环中的去甲肾上腺素与肾上腺素(嗜铬细胞瘤细胞释放)转化而来。因此，对这些代谢产物在嗜铬细胞瘤的诊断中的重要价值没有引起足够的重视Endocr Patho.2003.14(3):193-212 Ann NY Acad.Sci.2002, 970:29-40。嗜铬

19、细胞瘤：生化诊断的误区嗜铬细胞瘤：阵发性高血压 150VHL生殖突变。These mutations are missense, 缺失,无意,或frameshift mutations and are distributed throughout the coding sequence 57,58. Although genetic testing studies have been able to identify mutations in virtually every VHL-affected family, diagnosis is still challenging in up to

20、 20% of affected kindreds in which a de novomutation occurs 58,59. VHL-相关的嗜铬细胞瘤主要分泌去甲肾上腺素（由于苯乙胺N-甲基转移酶PNMT），患者血浆与尿仅仅变去甲肾上腺水平增高49. 嗜铬细胞瘤多为2侧性，一般预后良好51,52.基因型与表型关联研究VHL-1型家族常携带VHL缺失 或无义突变；而发生嗜铬细胞瘤的VHL-2型家族几乎都是VHL错义突变（missense）57,58,60. 预防性手术切除The American Thyroid Association (ATA) 按基因突变进行危险分层(A to D)

21、； 临床推荐无症状的恶性基因突变携带者，预防性甲状腺手术（要考虑突变导致的危险的水平depend on the attributed risk level 67危险分层，帮助决定是否预防性手术修订版的ATA （美国甲状腺协会）指南建议将D级（A,B,C,D恶性程度分级）突变更新为“最高危”(highest risk)级别，将C级突变更新为“高危”(high risk)级别，将A及B级突变合并更新为“中危”(moderate risk)。最高危：MEN2B及M918T密码子突变患者，高危：C634密码子突变患者，中危：除M918T及C634密码子突变以外的其他RET基因突 变患者。ATA （美国

22、甲状腺协会）推荐嗜铬细胞瘤监测(血浆或24小时尿变肾上腺素fractionated metanephrines) ；RET突变携带者合并MEN 2B ； RET密码子634 与630突变，从8岁开始监测；其他MEN 2ARET突变者，从20岁开始筛查。RET突变仅仅表现家族性髓样甲状腺癌，从20岁开始，定期监测。 67美国临床癌症学会（ASCO）美国临床癌症学会（ASCO）：all patients with a risk of at least 10% of carrying a genetic mutation should be offered genetic testing 149. 在临床实际情况下，所有遗传性副神经节瘤/嗜铬细胞瘤综合征患者均应考虑基因检查，因为至少35%携带生殖突变；特别是多发，复发以早发患者(年龄 150VHL生殖突变。VHL基因突变类型：错义, 缺失,无义, 或移码突变，分布在整个编码区 57,58。 即使VHL受累家族，诊断仍然存在挑战性，因为大约20%受累家族是新的突变（de novo，没有家族史） 58,59错义突变：编码某种氨基酸的密码子经碱基替换以后,变成编码另一种氨基酸的密码子,从而使多肽链的氨基酸种类和序列发生改变。无义突变（提早