修改版-P-XLD-2014.09-004-Valid-Until-2016.09从国际指南变更看肠癌辅助化疗的争议与共识

1、国际指南变更看肠癌辅助化疗争议与共识第一页，共四十四页。结肠癌辅助化疗的历史简介5-FU/LV 优于5-FU/lev，Lev不是必须5-FU/LV：6 个月不劣于12 个月LV：高剂量与低剂量类似，但副作用增加每周方案疗效与每月方案类似 1960 1990 1998 2001 2002 开始探索肠癌辅助化疗的临床应用辅助化疗进入5-FU时代术后辅助化疗优于单纯手术辅助化疗进入后5-FU时代伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究靶向药物的应用研究贝伐单抗、西妥昔单抗FU化疗获益 老年人与年轻人均可获益第二页，共四十四页。结肠癌的标准化治疗 临床病理分期适用分期系统 UICC /

2、 AJCC TNM分类法2022年第七版T分期Tx原发肿瘤无法评价T0无原发肿瘤证据Tis原位癌：局限于上皮内或侵犯黏膜固有层T1肿瘤侵犯黏膜下层T2肿瘤侵犯固有肌层T3肿瘤穿透固有肌层达浆膜下，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a肿瘤穿透腹膜脏层T4b 肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构 N分期Nx区域淋巴结无法评价N0无区域淋巴结转移N1有1-3枚区域淋巴结转移N2有4枚以上区域淋巴结转移N1a 有1枚区域淋巴结转移N1b 有2-3枚区域淋巴结转移N1c 浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周围组织内有肿瘤种植，无区域淋巴结转移N2a 4-6枚区域淋巴结转移N2b 7枚及更多区域淋巴结转移

3、第三页，共四十四页。结肠癌的标准化治疗 临床病理分期M分期Mx 远处转移无法评价M0 无远处转移M1 有远处转移M1a 远处转移局限于单个器官或部位如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结M1b 远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移TNM分期期别TNM0TisN0M0T1N0M0T2N0M0AT3N0M0BT4aN0M0CT4bN0M0AT1-T2N1/N1cM0T1N2aM0BT3-T4aN1/N1cM0T2-T3N2aM0T1-T2N2bM0CT4aN2aM0T3-T4aN2bM0T4bN1-N2M0A任何T任何NM1aB任何T任何NM1b第四页，共四十四页。内容III期结肠癌辅助化疗的指南变

4、更（药物、方案）期肠癌辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗的选择第五页，共四十四页。期肠癌辅助化疗的指南变更III期结肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）期肠癌辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗的选择第六页，共四十四页。期结肠癌辅助化疗的探讨争议&共识期结肠癌辅助化疗有获益吗期结肠癌辅助化疗加奥沙利铂有获益吗期结肠癌辅助化疗有那些预测因素第七页，共四十四页。NCCN指南对期结肠癌辅助化疗的演变中低危患者：临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂中低危患者：考虑治疗选择氟尿嘧啶类奥沙利铂方案(2B推荐)，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据中

5、低危患者：考虑治疗，删除奥沙利铂，仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据中低危患者：考虑临床研究/观察，或者考虑治疗仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据2022年指南首次警示在5-FU/LV的根底上参加奥沙利铂，并未为II期结肠癌带来额外的生存获益2005年2007年2022年2022年第八页，共四十四页。ACCENT 20,898 患者聚集分析设计2022年，ACCENTAdjuvant Colon Cancer Endpoints数据库发表了一项大型聚集分析

6、，综合了1978-1999年期间全球18个试验，共计20,898例患者；其中9个研究比照了单纯手术与FU为根底的辅助化疗，其他研究比照了不同的FU/LV方案第九页，共四十四页。ACCENT 20,898 患者聚集分析显示辅助化疗可以提高II期结直肠癌患者的总生存 1.00.80.60.40.20.0Stage IIStage IIIFollow-up (years)Surgery alone: 66.8%Surgery + FU-based chemotherapy: 72.2%Surgery alone: 42.7%Surgery + FU-based chemotherapy: 53.0%

7、0123456781.00.80.60.40.20.0=5.4%p=0.026012345678=10.3%p0.00018-year OS8-year OS第十页，共四十四页。MOSAIC研究设计随机分组（ITT，n=2,246）未治疗（n=13）未治疗（n=14）按计划治疗（n=1,107）按计划治疗（n=1,108）(B)1名LV5FU2组患者接受了奥沙利铂治疗(A)3名FOLFOX4组患者仅接受FU治疗接受治疗的患者（安全集）（n=1,108）接受治疗的患者（安全集）（n=1,111）主要研究终点：DFS次要研究终点：平安性，OS一项大型国际性III期临床研究II/III期结肠癌患者，

8、已手术完全切除第十一页，共四十四页。2006年MOSAIC试验初步结果与QUASAR研究显示辅助化疗使II期肠癌患者获益FOLFOX4LV5FU2Probability1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.106121824603036424854 Events FOLFOX4 304/1123 (27.1%) LV5FU2 360/1123 (32.1%) HR 95% CI: 0.80 0.680.93p=0.003MOSAIC 初步结果QUASAR研究结果DFS(月)OS 3.6%(95% CI 1060)p=0.008HR 0.82 (95% CI 0.700.9

9、5) 1.00.80.60.40.200.90.70.50.30.1OS（年）生存率%012345678910大型随机对照研究3239名根治性切除后的肠癌患者，91%为II期第十二页，共四十四页。1.00.80.60.40.20.0Stage II=3.8%2022年MOSAIC 试验公布5年DFS亚组分析显示 只有高危II期患者能从FOLFOX方案获益YearsFOLFOX4LV5FU2Stage II: 83.7% vs 79.9%, HR=0.84, p=0.258Stage III: 66.4% vs 58.9% HR=0.78, p=0.005高危II期： 82.3% vs 74.6

10、% HR=0.72(=7.7%)0123456Stage III=7.5%NCCN指南删去铂类联合方案在II期中低危肠癌患者在辅助化疗的推荐第十三页，共四十四页。2022年MOSAIC 试验公布最终结果II期肠癌患者不能从含奥沙利铂辅助化疗方案中获益85.0% vs 83.3%86.8% vs 78.8%82.3% vs 74.6%=7.7%=8.0%=1.7%高危期的生存结果NCCN指南对II期高危肠癌的辅助化疗奥沙利铂联合方案的推荐标记警示性文字第十四页，共四十四页。ESMO共识推荐与NCCN不尽相同期，低危：不常规推荐化疗，如化疗，那么选氟尿嘧啶单药期高危，推荐化疗，氟尿嘧啶类 奥沙利铂

11、 (生物学年龄较年轻者)第十五页，共四十四页。期辅助化疗的风险评估MMRDNA错配修复基因检测2010年：如果考虑氟尿嘧啶单药治疗，推荐行MMR检测。具有MSI-H的II期患者可能预后比较好，不会从5-FU的辅助化疗中获益2013年：50岁及所有的II期的结肠癌患者均应考虑检测MMR第十六页，共四十四页。MSI-H微卫星高度不稳定的II期患者没有从5-FU的辅助化疗中获益H-MSIMSSL-MSIMSI 微卫星不稳定 5-FU无获益MSS微卫星稳定5-FU能获益第十七页，共四十四页。MMR可以预测FU为根底辅助化疗的疗效经治的(N=512)未治的 (N=515)MMR缺失(dMMR)是未经治结

12、肠癌预后良好的预测指标dMMR II期(N=102)pMMR II期 (N=428)MMR缺失(dMMR) II期肠癌患者接受辅助化疗不能获益，反而更差研究纳入5项已完成的随机临床研究FFCD 8802；NCCTG 78-78-52；NCCTG 87-46-51；INT 0035；GIVIO的II/III期结肠癌患者457人，测定MSI含量或免疫组化法测定MMR蛋白。研究目的是探讨MMR状态是否可作为II/III期结肠癌患者辅助化疗获益的预测因子HR：2.300.84-6.24p=0.09第十八页，共四十四页。ESMO共识 MMR的疗效预测价值不明在做治疗决策时，MSI / MMR状态仅有预后

13、预测的价值第十九页，共四十四页。小结 II期肠癌患者辅助化疗需要更准确预测因素更偏向在MMR状况指导下的FU类单药dMMR但有高危因素的患者是否需要化疗，目前有争议，尚无数据在II期肠癌患者中联合辅助化疗的推荐力度在不断下降MMR测定在II期肠癌患者辅助化疗选择中的作用得到重视第二十页，共四十四页。III期结肠癌辅助化疗的指南变更III期结肠癌辅助化疗的指南变更（药物、方案）期肠癌辅助化疗的指南变更老年人辅助化疗的选择第二十一页，共四十四页。氟尿嘧啶单药在辅助化疗推荐级别的变更2005年5-FU/LV1类证据卡培他滨2006年基于铂类联合的研究，期辅助化疗氟尿嘧啶单药降为2A类第二十二页，共四

14、十四页。氟尿嘧啶单药方案推荐的变更2005年推荐的方案5-FU/LV1类证据RoswellParkMayoMayo(HDLV)卡培他滨2022年推荐方案的变更保存RoswellPark删除Mayo方案增加持续输注双周方案 (de Gramont)第二十三页，共四十四页。卡培他滨单药在辅助化疗推荐描述的变更2022年卡培他滨与5-FU/LV的等效性为现有数据的外推2022年基于X-ACT最终结果，删除以上表述 第二十四页，共四十四页。卡培他滨单药在辅助化疗推荐描述的变更2022年 卡培他滨单药作为辅助治疗推荐第二十五页，共四十四页。ESMO共识对辅助化疗药物/方案选择的指引静脉5-FU的使用应优

15、选持续输注口服氟尿嘧啶无需静脉置管，只要可行，应列为首选第二十六页，共四十四页。氟尿嘧啶单药之间的比较: DFSOSGERCOR研究 持续静脉输注 vs 静脉推注 5-FU持续输注至少和静脉推注等效X-ACT研究 卡培他滨 vs. 5FU/LV卡培他滨疗效非劣效于5-FU/LV: DFSOS一项国际多中心，开放性，随机对照研究，1998年11月至2001年11月在164家中心纳入1987名III期结肠癌患者，随机接受卡培他滨或5-FU/LV辅助化疗。研究目的是探讨卡培他滨单药在结肠癌辅助化疗中的疗效。研究主要终点是DFS。一项22因子，随机对照研究，1996年9月至1999年11月纳入905名

16、II/III期结肠癌患者，随机接受LV5FU2每月两次或mFU/LV每月一次，24周或36周辅助化疗。研究主要终点是DFS。6年DFS65%66%6年OS78%76%第二十七页，共四十四页。X-ACT 多元分析 X单药较5-FU/LV生存获益更优变量DFSHR（95%CI）pOSHR（95%CI）p年龄1.002（0.995-1.009）0.60431.010（1.001-1.019）0.0238性别（女性 vs. 男性）0.775（0.672-0.894）0.00050.770（0.654-0.908）0.0018局部淋巴结（PN1 vs. PN0, PN2, PNx）0.621（0.536

17、-0.718）0.00010.577（0.489-0.689）0.0001基线CEA（低于 vs. 高于正常上限）0.426（0.345-0.525）0.00010.401（0.320-0.503）70岁) 5-FU+Lev/LV vs 单纯手术年龄70岁年龄70岁无复发生存率%无复发生存率%第三十三页，共四十四页。一项回忆性分析探讨75岁以上老年人辅助化疗获益情况一项回忆性研究数据来自4个主要数据库SEER医保，NYSCR，NCCN预后数据库，CanCORS共有20042007年的5489例确诊患者纳入分析调查目的是评估辅助化疗对75岁以上确诊的III期结肠癌患者的作用，并对奥沙利铂亚组与非

18、奥沙利铂亚组进行了比较四个大型随访数据库病例theSEERprogramcancerregistry(SEER-Medicare)theNewYorkStateCancerRegistry(NYSCR)theNationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN)OutcomesDatabasetheCancerCareOutcomesResearch&SurveillanceConsortium(CanCORS)第三十四页，共四十四页。75岁以上老年III期肠癌患者从奥沙利铂获益甚微SEER：配对OSn=4226NYSCR：配对OSn=998NCCN：未配对OSn=144术后时间月，+30天HR 95%CI 0.84 0.69-1.04HR 95%CI 0.82 0.51-1.33HR 95%CI 1.25 0.43-3.68SEER：医疗保险数据库 NYSCR：纽约州癌症登記 NCCN：美国国家综合癌症网络第三十五页，共四十四页。MOSAIC最终结果 70岁者奥沙利铂无生存获益 69.1% vs 65.8%HR=0.93, p=0.7178.8% vs 69.9%HR=0.68, p=0.08975.8% vs 76.1%HR=1.10, p=0.663第三十六页，共四十四页。2022年ASCO讨论认为老年患者推荐单药辅助化疗更适宜