药品生产现场管理

1、孙悦平: 10816611 sunyuepingsina 2021年11月19日，天津药品消费的现场管理.22022/8/23自我引见孙悦平12年药理学和毒理学研讨阅历1978-1979：北京市药检所药理室研讨人员1982-1990：首都医科大学药理学教研室讲师1986-1988：瑞典皇家医学院毒理部访问学者21年制药企业和医药咨询阅历1990-1991：西安杨森制药药品注册经理1991-1994：德国汉姆公司北京办事处原料药欧洲注册经理1994-至今：药品国际注册、GMP和医药法规咨询、WHO外聘专家.药品消费的现场管理1. 基于风险的GMP体系2. 质量风险管理的

2、程序和方法3. 消费现场的GMP管理4. 人员管理5. 厂房与设备维护6. 仓储与物料管理7. 消费工艺过程控制8. 药品消费环境的控制.1. 基于风险的GMP体系GMP企业区别于非GMP企业的四个根本特征：To ensure that all foods, drugs, and medical devices are pure, safe and effective. 确保食品、药品和医疗器械的平安、有效和高质量；Do what you say, document what you do ! 按照他说的去做，把所做的一切构成文件！Complete traceability for entir

3、e process, from incoming raw material to the shipping of final product. 具备从物料进入直至废品发送的全过程的完全可追溯性；QA system acts as a filter to help eliminate product contamination, mix-ups, and errors. QA体系应成为协助排除产品污染、混淆和过失的过滤器。GMP的条款符合性要服从于体系符合性。.1. 基于风险的GMP体系GMP体系或根本理念的演化：1963年美国FDA初次公布，要求对药品消费过程进展规范的管理，此时的GMP体系是

4、基于质量控制，即 “好的产品是控制/检验出来的。问题：即使有了QC的控制体系，但产品的不合格率依然很高。1978年6月，FDA GMP发布的，提出验证的要求。将GMP体系的根底从“质量控制提升至“质量保证，即“好的产品是消费出来的。问题：经过验证的体系为变卦和创新添加了难度，法规要求过于僵化，限制了上市后药品的质量提升、技术创新和行业开展。因此GMP必需寻觅新的根底，以顺应、鼓励和促进技术创新，并促进质量体系的不断完善。.1. 基于风险的GMP体系“以风险为根底的CGMP是GMP开展的第三个里程碑：2002年8月，美国FDA提出“Pharmaceutical CGMPs for the 21s

5、t Century Risk-based approach，2004年9月发布最终文稿，将GMP建立在风险管理的根底上。该指南鼓励建立和实施以关键环节的风险管理为根底的质量保证体系，促进现代质量管理技术的的运用，引入了“工艺分析技术Process analysis technology，PAT、实时放行real-time release等新的概念。初次在风险管理的根底上提出质量源于设计的理念“build quality into product，即“好的产质量量是设计出来的。.72022/8/231. 基于风险的GMP体系“以风险为根底的药质量量管理的法规框架FDA的“21世纪GMP促使ICH

6、三方共同建立新的质量体系。在ICH Q部分中添加了Q8、Q9、Q10，使质量保证体系整体提升为“以风险为根底的法规框架：Q8 药品研发：从已有的阅历数据到 QbD、PAT 和设计空间。Q9 质量风险管理：从无认识的运用到系统的风险管理理念、程序和评价工具。Q10 质量体系：从条款的符合性GMP审核表到质量保证体系符合性，并经过继续的研发和知识管理促进产品在生命周期中的不断完善。.1. 基于风险的GMP体系以风险为根底的GMP的最新理念：产质量量不是空洞的概念，ICH Q8要求在研发期间要建立产质量量目的档案QTPP，并识别产品的关键质量特性CQAs。在研发资料向消费场地转移之后，应进一步研讨消

7、费过程中能够对药品CQAs产生影响的一切潜在要素。.1. 基于风险的GMP体系“以风险为根底的GMP表达在要从一切潜在影响要素中经过风险分析确定需求控制的关键影响要素：“关键影响要素是经风险评价后以为其对产质量量的风险不可接受，因此需求对其进展控制。“非关键影响要素是经风险评价后以为对产质量量的影响可以接受，接受了的风险称为“残留风险。质量保证QA目的是使影响产质量量的一切关键要素都得到有效控制，因此质量风险管理是QA体系的根底，而GMP现场管理是QA体系的一部分。新版GMP第二条：企业该当建立药质量量管理体系。该体系该当涵盖影响药质量量的一切要素，包括确保药质量量符合预定用途的有组织、有方案

8、的全部活动。.1. 基于风险的GMP体系影响药质量量的一切要素可概括为人、机、料、法、环：人员操作：关键岗位的人员规范、关键操作的规范、监控规范等厂房与设备维护：关键设备的运用、校准、清洁和维护规范等仓储与物料管理：关键物料的质量规范、供应商规范、仓储运输环境规范、控制规范和检测方法等消费工艺过程控制：各种过程控制规范，如关键步骤和关键控制参数的控制范围、中间产品和废品的质量规范和检测方法等药品消费环境的控制：空气中尘埃粒子和微生物的控制规范、压差和气流控制规范、温湿度规范等GMP符合性的关键是系统符合性，任何一个关键质量控制环节的不符合，也会导致整个系统不符合。即：99%符合，1%不符合 =

9、 不符合.1. 基于风险的GMP体系质量管理部门应根据质量控制战略建立“质量控制的规范体系，并对其进展“验证/确认/核实/校准 ：上述四个词含义是类似的，目的都是确定符合性，但依对象和范围的不同而运用不同的词。验证Validation是针对一个工程，确认Qualification是针对一个特定的对象如厂房、设备、人员、物料等，核实Verification是针对一个特定的目的，校准Calibration是针对仪器仪表。要先有可接受规范，然后才有验证/确认/核实/校准，不能反其道而行之。因此，QA体系的建立应预先确定需求进展验证/确认/核实/校准的范围影响质量的一切要素和并设定每个影响要素的可接受

10、规范和控制方法回到前一张幻灯片的论题。.1. 基于风险的GMP体系以风险为根底的GMP体系与传统的GMP体系有何区别：.2. 质量风险管理的程序和方法质量风险管理的程序：质量风险管理是对药品生命周期内的质量风险进展继续不断的评价、控制、沟通、审核的系统过程，包含三种类型：预先对产质量量风险进展评价：在风险识别方面应有方案地积极自动地综合思索一切与特定风险相关联的要素；赞扬、偏向、不合格产品、审计缺陷等事件触发的风险评价：在风险识别上的特点是调查不良事件产生的根本缘由，决议能否需求制定预防措施及预防措施的有效性；风险定期回想既往的风险评价结果，调查风险降低措施的有效性，能否引发其他风险和已接受的

11、残留风险能否真的可以接受。假设发现风险依然存在，应制定进一步的风险控制措施。应尽量采用ICH Q9的风险管理程序，也可以运用其他的方式。.启动质量风险管理程序风险评价风险识别风险分析风险评定风险控制风险降低风险接受质量风险管理流程的结果/输出风险审核审核事件风 险 沟 通风 险 管 理 工 具不可接受.2. 质量风险管理的程序和方法中国新版GMP采用了ICH Q9的根本原那么：第十三条质量风险管理是在整个产品生命周期中采用前瞻或回想的方式，对质量风险进展评价、控制、沟通、审核的系统过程。第十四条该当根据科学知识及阅历对质量风险进展评价，以保证产质量量。第十五条质量风险管理过程所采用的方法、措施

12、、方式及构成的文件该当与存在风险的级别相顺应。GMP的符合性不仅要符合条款要求，更重要的是要有质量体系不断完善的机制，而质量风险管理是质量体系不断完善的根底。.2. 质量风险管理的程序和方法ICH Q9的QRM程序应与GMP管理程序相交融，例如：偏向和OOS结果的调查和预防纠正措施赞扬和召回变卦控制和设备设备变卦新产品和新工艺的引入抽样和检测方法供应商确定及物料供应链的耐用性和可追溯性验证和确认返工、再加工和工艺监控产品、工艺和程序的定期回想- 详见PIC/S组织2021年3月26日发布的“QRM执行情况评价的检查员备忘录.2. 质量风险管理的程序和方法ICH Q9列出了一些风险评价的工具和方

13、法，包括：根本风险管理简易方法流程图，检查表等失效方式的效应分析FMEA失效方式、影响及危害性分析FMECA判别图分析FTA危害分析和关键控制点HACCP危害的可操作性分析HAZOP预先危害分析PHA风险排序和过滤支持性统计工具.2. 质量风险管理的程序和方法如何运用风险评价工具：质量风险管理方法和配套统计的工具可以结合运用如能够的风险评价。如流程图、工艺图、消费才干的统计与FMEA风险丈量在工艺验证方案制定中的结合运用。质量风险管理的严厉程度和正规化程度应反映现有的知识程度，与被表述的问题的复杂性和危险程度相顺应。方法和工具的选择取决于风险评价所需的详细程度和量化程度，以及掌握的知识和数据详

14、实程度。在质量保证体系的建立和维护过程中灵敏运用可以使质量风险管理的原那么融入GMP体系之中。.2. 质量风险管理的程序和方法有助于风险识别的简易工具工艺图process mapping：在运用其他工具前，工艺图有助于了解、解释和系统地分析复杂工艺以及关联的风险。例：片剂消费工艺图基于消费操作单元，对相关步骤做明晰、简单直观的表述；可添加一些参数目的，并注明某些参数目的是如何相互关联的；阐明每一操作单元应到达的目的 / 输出。备料混合流化床 包衣压片 包装硬脂酸镁 制粒 过筛过筛 空气r空气Scale.2. 质量风险管理的程序和方法否是是否是是是否否否否是简易风险识别工具决策树举例：变卦分级.

15、2. 质量风险管理的程序和方法简易风险识别工具缘由和影响图鱼骨图将明确的预备分析的问题放在鱼骨的顶端，思索 “什么是该问题风险的主要缘由，并将这些缘由注明在每一条分支上。每一条线可进一步分解以找出根本缘由，假设某一分支过于拥堵可思索将该分支拆解下来单独构成新的鱼骨图。综合一切的潜在的缘由，挑选出关键的或根本的缘由，或需求进一步研讨的问题。检测系统人员物料环境设备方法欲分析的问题.2. 质量风险管理的程序和方法.2. 质量风险管理的程序和方法在风险识别之后，要对一切识别的风险进展风险分析：对识别的风险进展估算，确定“出错的能够性有多大？和“后果严重性是什么？，即对危害进展定性和定量分析。常用的风

16、险评价工具/方法：概率计算：运用统计学工具计算概率数值后果发生的能够性，用于具有统计学因果关系的风险评价。风险丈量：常用工具为失效方式影响分析FMEA，将严重性、能够性及可监测性等具有多重等级的因数相乘，得到风险优先数值，可用于不可比事件的风险排序和关键影响要素的挑选。定性评价：常用工具有危害分析和关键控制点HACCP，常用于工艺关键控制点的识别。.2. 质量风险管理的程序和方法FMEAfailure mode effective analysis是重要的风险评价方法，其特点为：可用于风险预期，识别和挑选高风险要素、关键步骤或参数以进展验证。根据风险大小对潜在问题排序，对高于风险限制的问题采取

17、降低风险的措施。能覆盖微小的风险，并经过预先设定的风险可接受阈值确定能否需求采取风险降低措施。也可用于风险控制措施有效性的审查。.2. 质量风险管理的程序和方法FMEA的根本步骤：设定风险评判的目的，通常选择以下三个评判目的：严重性Severity：对患者或对产质量量的危害或对企业的影响能够性Probability：失效发生的能够性可监测性Detectability：发现失效的才干每个目的可定义假设干个评判等级，等级分越高风险越大将一切目的的等级分相乘，即为风险优先数值。风险优先数值Risk Priority Number= S*P*D.2. 质量风险管理的程序和方法运用FMEA作为风险评价的

18、正式程序：首先要对风险丈量的三把尺子进展定义举例：严重性：对患者的危害，尺子的量度范围1-8能够性：危害发生的频率，尺子的量度范围1-6可监测性：危害发生的监控程度，尺子的量度范围1-6以上设计表达出严重性患者损伤的权重要高于发生频率能够性和风险可监测性，表达维护患者原那么。风险丈量值为三个目的等级分的乘积，最高风险得分为288。残留风险可接受规范的制定应经过慎重的论证。.2. 质量风险管理的程序和方法患者损伤严重性分级规范供参考：分数级别描述8非常高可导致患者死亡损害，以及严重的群体性药害事故。7可导致患者永久性损害，及群体性药害事故。6可引起患者可逆转的损害，引起患者高度不满，或较严重的群

19、体不良反应。5高可引起患者可治愈的损害，导致严重不满和投诉。4可能导致患者的一般性损害，导致不满和一定数量的投诉。3中等不导致患者伤害，损害与制剂无关（如微小的包装问题），可能引起个别患者投诉。2可以被患者注意到，不足以产生投诉。1低没有任何可察觉的危害。.2. 质量风险管理的程序和方法风险的能够性P评级规范：分数级别描述6非常高几乎不可避免出现，每天发生一次以上。5经常出现，每周发生一次以上。4高重复出现，每月发生一次以上。3相对很少出现，每年发生一次以上。2中等1-10年发生一次以上1低不可能出现，10年发生一次或更少。.2. 质量风险管理的程序和方法风险可监测性D评级规范：分数级别描述6

20、非常高监控点被忽视，或可能无法被检测（至今没有技术解决方案）4高未按要求进行监控和检测。3做到人工监控和检测，但不完全符合要求。2中等按要求做到人工监测，采用某种统计学过程控制，且产品最终经过检测。1低采用某种过程实时监控技术，系统失效可立即报警或纠正。.2. 质量风险管理的程序和方法风险可接受规范的制定供参考：患者危害/严重性 = 中等 (3)，无质量缘由引起的损伤发生频率/能够性 = 中间值 (3)，1年出现一次以上 可监测性 = 中间值 (3)，有人工监测但不够称心这样便得出最低可接受规范 3 x 3 x 3 = 27。即：以为无质量缘由引起的患者损害如包装问题一年出现一次以上，且有一定

21、程度的人工监控，经风险管理小组讨论以为这样的风险监控程度是可以接受的。而高于这一可接受规范的风险必需采取措施以使风险降低到这个规范之下。.3. 消费现场的GMP管理现场管理管什么？现场管理的目的是提高产质量量和工艺稳定性，是QA体系的一部分。首先要做对的事情，再把事情做对。我们做的一切不是做给检查员看的，尽量不做或少做摆样子、应付GMP条款的事情。所谓“对的事情就是经过风险评价确定的需求控制的风险，质量风险管理是关键。现场管理不等于现场监控，监控只是管理的一部分。除了监控之外，QA应制定和不断完善操作规程、现场记录和报告制度，经过质量回想分析、偏向调查和监控报告不断发现新的问题，采取新的措施，

22、从而不断完善QA体系。.3. 消费现场的GMP管理消费管理的常见误区和问题：对消费工艺过程中影响产质量量的要素短少一致明确的认识，一些关键操作短少监控措施或监控缺乏消费现场管理的整改方案依赖于GMP的检查或审计为了应付GMP条款搞方式主义，例如：仓库库房的灭蚊灯，一项没有控制规范的控制措施，也没有措施有效性的跟踪和分析以为每个车间都要配备QA监视员，但并未明确其职责，也短少监控报告制度，有的企业QA监视员不属于质量部门指点，而属于消费管理人员现场QA人员的设置不合理，短少QA监视不行，但也不是说QA人员越多越好.3. 消费现场的GMP管理消费管理的常见误区和问题续：对消费现场发现的问题和监控措

23、施的有效性短少回想性跟踪评价对阅历和知识短少系统的管理，短少消费现场监控报告，很多消费和质量管理睬议构成的决议、论证和报告没有构成文件对人员表现和培训中出现的问题没有报告制度，人员在消费过程中出现的操作失误或违反SOP的情况以惩罚为主，很多偏向没有上报企业短少良好的质量文化，部门之间短少沟通和协作，相互推脱责任，难以制定有效的整改方案，或方案的实施不顺畅.3. 消费现场的GMP管理QA的职责是对消费现场进展监控，及时发现、调查和处置影响产质量量和消费工艺稳定性的问题和不良趋势，不断完善质量保证体系消费工艺规程的制定要严厉遵照注册同意，要对一切影响产质量量的要素进展识别、分级和控制分析每个岗位操

24、作的质量风险和对人员的要求，确定人员规范和上岗前培训要到达的规范根据风险评价明确药品消费的关键步骤和关键操作，确定现场监控的方式和频率，以此为根底确定QA监控人员的数量和职责建立偏向报告和监控报告制度，并严厉执行定期分析消费管理和操作人员的表现与岗位要求的差距，制定继续培训的方案，并监视实施.3. 消费现场的GMP管理消费部门对消费现场的管理职责是：严厉按照规定的工艺规程、岗位操作规程完成消费指令中下达的消费义务严厉实施人员上岗前的培训和上岗同意，按照绩效管理制度核对和记录人员的操作表现，与QA共同制定人员继续培训的方案对关键工艺步骤和关键操作进展控制，可按流程进展横向和纵向监视对消费设备和公

25、用设备的清洁、运用、维护和运转实施严厉的管理强化物料运用前的核对、储存和转运的管理对消费环境进展维护、清洁和监控，防止出现能够的污染、混淆和过失准确、及时地记录消费运转情况，发现异常情况及时报告.3. 消费现场的GMP管理加强风险沟通，包括要各个部门之间的沟通与协调：消费部门与质量部门的沟通与协调研发部门与消费、质量部门的沟通与协调人力资源部门与质量部门的沟通与协调厂房基建和设备采购部门与消费、质量部门的沟通与协调.3. 消费现场的GMP管理消费现场管理应以风险管理为根底：制定风险管理方案，并监视实施制定合理的风险评价程序，起草相应的SOP对相关人员进展培训，掌握和灵敏运用风险评价工具确定风险

26、管理团队的顾问成员，定期对曾经评价的风险进展回想分析选择一个产品或剂型为突破点，进展风险评价，获得阅历后推行到其他产品或剂型一切相关部门管理人员和技术人员都要积极参与到风险评价活动中，为提高质量和工艺的稳定性共同努力一切风险评价和相关措施都要有记录和报告.4. 人员管理在药品消费管理中，人员操作对产质量量的影响是最不稳定的。相关的影响要素包括：知识程度学历、专业任务阅历才干膂力、技艺、智力等性格和性别身体情况心情等因此，人员管理是药质量量保证体系中最困难的方面，但企业在这方面的投入和注重程度远远不够。.4. 人员管理人员管理应参与风险思索：质量责任如何分配，应防止职责的空缺和重叠消费操作中哪些

27、是影响质量的关键操作，需求制定监控措施如何进展监控，消费部门本人控制还是由QA监控如何对各种现场操作和监控信息的进展记录、报告、搜集和处置跨部门的各种质量义务如何执行和协调.4. 人员管理谁是关键人员？除了GMP指南上提到的“至少应包括的关键人员之外，还有哪些岗位对药质量量的影响最大？建议经过风险评价程序确定每个岗位的人员如何影响产质量量？假设操作出错，影响的后果是什么严重性？发生错误的能够性有多大能够性？谁来监控，如何监控可监测性？根据风险排序，找出哪些岗位是影响产质量量的关键岗位，在这些岗位任务的人员属于企业的关键人员。.4. 人员管理针对人员操作对产质量量的影响进展系统的风险评价：风险识

28、别：从消费操作流程和岗位操作规程中识别“什么能够出错？风险分析：每项操作假设出错会导致什么后果？后果的严重性、发生频率和可监测性如何？风险评定：哪些操作的风险不可接受，并将其定义为关键操作风险控制：制定有针对性的操作规程、岗位人员规范、人员上岗前的培训方案和评价程序，及相应的监控方案，并确认其有效性风险回想：定期提交消费现场监控报告由车间管理人员和QA现场监视员提交并归档，定期评价人员差距，找出哪些人员操作差距的风险不可接受风险回想引发的风险降低措施：根据人员差距制定有针对性的继续培训的方案，由人力资源部实施，QA监控.风险评价风险降低回想跟踪不接受 沟通： 信息搜集、评价、管理、调查、报告等

29、 工具： 问卷表、管理构造图、鱼骨图、FMEA等建立岗位职责和人员管理体系接受.4. 人员管理QA应设置专门的岗位担任人员的质量保证：人员数量人员质量规范的制定人员表现的审查和评价培训方案制定和执行培训师管理培训效果评价人员偏向和培训偏向相关文件和档案管理.4. 人员管理人员数量对药质量量的影响新版GMP第18条企业该当配备足够数量并具有适当资质含学历、培训和实际阅历的管理和操作人员人员数量缺乏会导致质量目的难以实现人员数量能否足够需求验证或确认能否有人员承当偏向调查或OOS调查、产质量量回想、CAPA评价等“方案外的任务关键岗位能否有备用人员.4. 人员管理QA对人员质量的管理：对一切关键人

30、员都要制定可接受规范：学历知识阅历年限才干体能在QA组织构造设计和人力资源管理文件中，要制定关键岗位的人员质量规范和监控机制。确认初始的和继续的培训方案的适宜性：培训的内容、方式和方法评价培训的效果有效性正式上岗的同意程序.4. 人员管理完善的培训体系是提升人员质量的关键，培训体系的完善也应建立在风险管理的根底上：风险识别：人员差距技艺、知识、认识等风险分析：差距的危害分析风险评定：确定培训需求和制定培训方案风险降低：实施有效的培训培训师、培训方式方法结果输出：培训记录、报告风险评价和跟踪：培训效果调查和评价此流程也可代入ICH Q9的风险评价程序见以下图.风险评价风险降低回想跟踪不接受 沟通

31、： 信息搜集、评价、培训师管理、调查、报告等 工具： 问卷表、管理构造图、鱼骨图、FMEA等培训方案制定或修订的启动接受.4. 人员管理经过差距分析和风险评价确定培训需求：对照岗位阐明书和人员规范，定期核对和评价人员质量：自我评价班组担任人评价QA评价列出差距，确定哪些是风险最大的人员差距，起草评价报告，归纳出培训需求此外，人员要素导致的偏向，需求经过培训纠正和预防只需来自于第一线的实践培训需求才干制定有针对性的培训方案，并对培训实践效果进展评价.4. 人员管理影响培训有效性的主要要素：培训师：应建立培训师档案：谁是培训师、资质、培训记录和评价信息培训师的培训TTT：培训的有效期培训师的培训效

32、果评价培训的方式方法：宣讲灌输式：当前的主流培训方式一对一或一对多辅导Coach：阅历教授实践操作培训OJT：SOPs情景培训：问题处理或案例讨论自我培训：指定目的自学，e-learning跟班培训：工厂学校、培训师跟随其他方式：观赏、研讨会、客户交流等.4. 人员管理培训的效果评价：第一层级：参与培训的人数和当场反响第二层级：考试的分数第三层级：培训后的实践效果第四层级：培训所发明的效益第五层级：培训对企业开展战略和生存的影响.4. 人员管理小结：人员的监视管理要预先识别人员操作能够发生哪些错误，进展风险分析确定关键岗位、关键人员和关键操作，建立培训和监控措施对人员操作失误或问题应按偏向报告

33、，并进展根本缘由调查，针对根本缘由制定预防措施定期进展人员差距分析，将关键差距纳入培训方案，并监视实施要建立以风险为根底的培训体系，对培训做有效的监视管理，提高培训的针对性和有效性定期回想关键岗位、关键人员和关键操作的范围，规范适宜性和监控措施的有效性，如发现依然存在风险，应制定预防纠正措施.5. 厂房设备设备确实认、改造与维护厂房设备设备确实认：无论是验证还是确认，都必需求预先设定可接受规范。因此，厂房和关键设备在设计确认之前必需经过正式的风险评价程序识别一切影响GMP符合性和产质量量的关键要素，设定控制范围或控制规范URSURS应构成正式文件，由质量部门担任人签字同意。厂房设备设备确实认必

34、需符合URS，假设需求对URS进展修正应履行正式的变卦程序，并重新评价风险。特别是在厂房的设计阶段，应预留充分的时间研讨制定URS，与GMP专家、工艺设计专家协作进展厂房的“概念设计。应确定再确认周期，定期评价厂房设备设备确实认形状。把GMP的符合性设计到厂房中.5. 厂房设备设备的改造与维护厂房设计和建造前对URS确实认：根据人流、物流、工艺流等进展风险分析，明确对厂房设计的设计需求，如：物流和人流减小污染昆虫的控制措施防止混淆开放还是封锁型的设备干净区还是隔离技术公用的或分立的设备设备.5. 厂房设备设备的改造与维护厂房设计和确认：经过危害分析识别特定的药品消费对厂房设备的要求，即关键控制

35、点CCPs：对产质量量特性的影响对消费工艺的影响适宜的评价工具：工艺图流程图HACCPFMEA以下主要以口服固体制剂消费厂房和设备为例，无菌制剂将在第七部分中涉及。.5. 厂房设备设备的改造与维护口服固体制剂厂房设计应思索到一切潜在风险，详细制定用户需求规范URS，例如：年产量和批产量对厂房设备的要求工艺流程和详细的技术处理方案公用设备或多用途设备、密闭设备或开放设备、一体化设备或分立设备，及设备的清洁验证人流、物流，及能够的交叉污染原辅料配方比例，物料、中间产品的存放空间每台设备所需的体积、高度和所需的面积和空间每个房间的定义和需配套的公共设备资源空调净化系统、压差和气流组织粉尘污染和捕尘消

36、费、质量操作流程，如取样、送检、中间产品的存储和保送等.5. 厂房设备设备的改造与维护口服固体制剂消费如何减轻清洁验证的压力：采用分立设备的非公用厂房在变卦产品时较难经过总残留量不超越1/1000日剂量或总残留小于10ppm的清洁验证规范图例：.5. 厂房设备设备的改造与维护运用IBC系统消费口服固体制剂，与传统的分立式设备相比有明显优势：提高消费才干和产质量量减少粉尘和交叉污染风险提高可追溯性和过程控制才干更容易符合清洁验证要求提高消费效率、节约本钱其他备选的厂房设计理念有：自动化控制系统重力流系统分别走廊系统巷导车搬运系统.5. 厂房设备设备的改造与维护制药设备展会上看到的国产IBC系列设

37、备：.5. 厂房设备设备的改造与维护自动化控制系统的例如用条码系统进展过程控制：IBC清洗站.5. 厂房设备设备的改造与维护重力流、巷导车厂房系统的例如：.5. 厂房设备设备的改造与维护因此，在厂房改造/重建过程中，概念设计是重要步骤：概念设计由GMP专家和资深设计师承当，应在深化沟通根底上细化企业的URS，并在厂房的概念设计中得以实现。A. 概念设计：设计师是GMP专家和工艺专家，深化与企业沟通B. 施工设计：设计院的设计团队将概念设计细化，转化成施工图C. 厂房建立：按照设计施工，企业监视，做安装确认、运转确认时间资金AABBCC问题：中国95%以上的制药厂房设计中没有概念设计阶段。.5.

38、 厂房设备设备的改造与维护厂房设备设备的维护：预防性维护是按照预先制定的程序对厂房设备设备采取的常规维修保养措施。非预防性维护源自于消费过程中发现的设备缺点或不良趋势，应按照偏向调查程序对根本缘由进展调查，并进展风险评价，必要时应制定相应的预防纠正措施预防性维护措施，并对其有效性进展跟踪和审核。定期评价消费运转过程中的质量风险，有些消费操作中的识别的风险源自于厂房设备的不完善，可经过厂房设备设备的改造提升消费工艺的稳定性和产质量量的稳定性。.5. 厂房设备设备的改造与维护小结：厂房设备设备现场管理中常见的问题由于厂房设计过程中对URS的认识不全面，导致在药品消费的现场管理中出现硬伤短少定期的设

39、备形状回想，及设备的再验证/确认的方案在消费运转中，对出现的设备设备缺点不报告，或没有记录设备不具备的可验证性或无法经过验证，例如关键的难清洗部位无法装配清洗，分立的设备难以经过清洁验证等设备设备短少形状标识或标识不明确短少预防性维修方案，或与设备效力商签署的技术协议不符合要求.6. 仓储与物料管理要对物料进展分类，以便区别管理：中心物料：具有生物活性的原料药关键物料：起始物料、与药品接触的包装资料普通固体物料：普通化学物质有机溶剂：同时能够是易燃易爆物料特殊物料：易燃易爆危险品高毒性、高敏感性、高活性受控物料：标签阐明书、文字包装资料退货和不合格品.6. 仓储与物料管理关键物料：原料药、部分

40、辅料和内包装资料为什么关键？以片剂为例对含量和杂质含量的影响主要取决于原料药中心物料对含量均一度的影响对原料药分散度有影响的部分辅料对生物利用度的影响原料药：粉体性质、晶型辅料：特殊理化性质，影响溶出度包装资料的影响密闭度透气性：微生物污染、光照、氧化、受潮.6. 仓储与物料管理物料供应商的管理：对关键物料的供应商应执行严厉的风险管理程序。运用风险管理程序确定关键物料的用户需求规范URS，作为选择合格供应商的规范。对关键物料的质量检测工程和方法进展风险评价，并与供应商签署质量协议，确定各自的质量责任。应定期对关键物料供应商进展现场审计，根据风险分析制定现场审核表，并对现场审计员进展有效的培训。

41、对关键物料应定期进展质量回想分析，调查质量稳定性，如发现异常趋势，应及时调查，必要时应对供应商进展现场审计。.6. 仓储与物料管理关键物料的风险管理：风险识别：根据制剂的特殊技术要求制定关键物料的“用户规范风险评价：搜集资料，评价潜在风险，搜集的资料包括供应商资质证明文件质量规范与URS的差距供应商现场GMP审计报告起草风险为根底的审核清单其他：如原料药杂质档案风险评定：供应商的同意或否决风险降低：关键工程的检测，添加备用供应商等风险接受：合格供应商目录的发放风险建立供应商档案，定期对关键物料进展质量回想审核.6. 仓储与物料管理仓储的现场管理，包括以下内容：物料的接纳：接纳环境、物料核对和清

42、洁、物料接纳档案物料的贮藏环境：温、湿度控制，昆虫和啮齿动物的控制，控制措施的有效性评价，相关设备的性能确认问题，门窗的管理物料的分区存放：留意高敏感药物的隔离存放问题物料的标识：标识应跟随每一个包装物料的取样：取样环境和捕尘存在的问题物料的发放：称重的问题仓储信息的记录、归档和回想：仓储信息应具备可回想性物料的运用和中间产品的管理：称重和配料前的审核，中间产品的储存环境.7. 消费工艺过程控制消费工艺的研发：首先建立产质量量目的档案QTPP, Quality Target Product Profile识别药品的关键质量特性CQAs研讨原辅料成分的质量特性选择一种适宜的消费工艺，并设置关键工

43、艺参数CPPs制定适宜的质量控制战略研发资料向消费场地转移之后，应进一步研讨消费过程中能够对药品CQAs产生影响的一切潜在要素。前期研发对工艺参数变化对产质量量影响的认识越充分、越深化，消费过程中产生的工艺偏向和变卦就越少。.风险评价风险降低回想跟踪不接受 沟通： 知识/阅历/信息搜集共享、评价、调查、报告等 工具： 问卷表、工艺图、设计图、鱼骨图、FMEA等药品研发工程的启动接受.7. 消费工艺过程控制应建立不断提高工艺控制程度的机制：工艺投入消费运转之后，应定期对进展回想分析或产质量量回想分析，发现消费工艺过程存在的问题和不良趋势采用各种质量控制数据的偏离度，如采用工艺才干指数Cpk计算工

44、艺稳定性，运用6 管理产品的质量稳定性要对关键控制参数与中间产品和产质量量的关联络进展分析每一次质量回想应回想上一次质量回想中制定的整改措施有效性和已接受的残留风险.7. 消费工艺过程控制 工艺才干指数，Cp： 接受限制UCL - LCLCp = = 工艺才干 6* 6*3 sigma: Cp = = 1 6*12*6 sigma: Cp = = 2 6*：是计算出的工艺规范差.7. 消费工艺过程控制 工艺才干指数，Cpk： UCL - x Cpk = 3n UCL: 控制限制的上限 x ：可接受限制，目的值的平均值 n：是计算出的工艺规范差的50%Cpk 可显示工艺平均值与目的值的接近程度.

45、7. 消费工艺过程控制1. 工艺显示出严重风险，未得到控制2. 工艺未完全受控，但符合可接受限制3. 工艺处于良好的受控形状，产品稳定地到达高质量UCLNLCLUCLNLCLUCLNLCL 工艺控制的目的和结果：.7. 消费工艺过程控制工艺受控的形状大多数点落入中心线附近 68%的点在一个 以内很少的点落入控制限制附近 5%的点处于第三个内点在平均值在平均值两侧应到达平衡点应经常跨越平均线假设总是处于一侧那么构成趋势点应为随机性表现方式 没有趋势、循环、聚集.7. 消费工艺过程控制小结：工艺验证中存在的问题：很多企业短少验证总方案VMP，或在VMP中没有列出验证对象和可接受规范的清单，没有明确

46、验证要到达的目的在三批工艺验证之前，没有对工艺影响要素进展充分的研讨不能及时发现和改良消费工艺中存在的问题和不良趋势，长期延续落后的工艺控制规程研发部门与消费、质量部门短少沟通和协作，短少提升工艺控制程度的机制短少质量风险认识和质量风险的评价程序，该控制的没有控制，而在不该控制的影响却投入大量资源.8. 药品消费环境的控制为什么需求对药品消费环境进展控制？根据美国药典一份对注射剂无菌目的的相关测试报告可以看到：注射剂药品的无菌不合格对于患者是致命的，任何一支不合格注射剂都可使患者产生热原反响，如抢救不及时就能导致患者死亡现行国家药典规定检验20支合格就可放行！776万支/批产品中真实的不合格率

47、从20支检测中发现不合格品的概率从40支检测中发现不合格品的概率1%18.2%33.1%5%64.2%87.2%15%96.1%99.8%30%99.9%100%.8. 药品消费环境的控制污染物从何而来？外部空气中的尘埃颗粒操作人员产生的污染物：外部皮肤的脱屑每天24小时都在进展着0.3或更大的皮屑颗粒会以每分钟10万到1000万的速率零落一个人的走动每分钟会释放5000个细菌，打一次喷嚏会产生100万个细菌消费工艺本身也可以产生污染，例如设备油漆，皮带驱动，光滑油等交叉污染是污染的一种特殊类型.8. 药品消费环境的控制污染源：物理包装资料内包装资料，外包装资料设备/设备/仪器厂房化学物质起始

48、物料，设备微生物受控的或分级的区域人员/操作者头发/行为水原水/纯化水/注射用水.8. 药品消费环境的控制为什么要控制尘埃颗粒？病毒 (0,006 m to 0,03 m)尘埃颗粒(0,5 m to 500 m)细菌 (0,2 m to 2 m)尘埃是微生物的携带者典型的尘埃颗粒与细菌、病毒的尺寸关系.8. 药品消费环境的控制5m悬浮粒子的生物学风险：5m粒子能够携带细菌，导致药液的微生物污染。人体最小的毛细血管直径为47 m，药液中4m的微粒会阻塞肺、肾等重要脏器的毛细血管，构成肉芽肿。 微循环和毛细血管网络表示图.8. 药品消费环境的控制干净室级别 +干净室级别 +干净室级别 +干净室级别

49、 +消费环境的要求 治疗学风险 固体制剂 液体、软膏 无菌药品、注射剂 包装 消费.8. 药品消费环境的控制新版GMP对各干净度级别空气悬浮粒子的规范：不同干净度级别对应于不同的剂型和制药工艺操作见新版GMP附件1，了解为按照质量风险管理的原那么对环境风险进展分级。对于非肠道药品的消费而言以上规范是强迫性的，与ISO14644-1和WHO GMP的分级规范一致。.8. 药品消费环境的控制干净区微生物监测的动态规范新版GMP附录1：微生物污染的监测应设置报警限alert limit和措施限acting limit的规范，并对消费场地周围的空气质量趋势进展监测和评价WHO GMP指南。.8. 药品

50、消费环境的控制欧洲/PIC/S标准ABCDABCDEFGH固体制剂的原料称重X制粒、过筛、混合X压片、胶囊填充、包衣、目检X固体制剂的内包装X注射剂内包装材料的清洗X配液X注射剂的灌装（*）XX注射剂的目检X固体制剂的原料取样X注射剂原料的取样（*）X注射剂无菌原料的取样X内包装材料的取样X外包装材料的取样X库房XQC实验室X管理办公室X微生物控制（*）X*：对于无菌检验如采用隔离操作台时背景环境规范可为D级；*：对于细胞毒产品需求运用隔离器；*：B级区是A级区的背景。.8. 药品消费环境的控制根据消费工艺、产品、设备、监控和操作对消费区每个房间和区域进展环境风险分析，定义对HVAC系统的要求

51、，并预先设定各种参数的控制范围和报警限制。新版GMP要求不同干净级别的区域之间的压差设置应在10Pa，欧美的要求为10-15Pa，建议在A/B与C/D级干净区之间的压差应设定在15 Pa，且B级区与C/D级区之间的门必需求设置气闸。A级区的送风必需保证层流，气流速度应在0.36至0.54 m/秒WHO规范，必要时应设置隔离操作Isolator。A级区必需进展全过程动态监测，根据风险评价对在C/D级区的高风险操作也应进展动态监测。.8. 药品消费环境的控制虽然在过滤器的效能和干净间的级别之间有很亲密的联络，但是高效过滤器并不能保证房间的高干净级别，由于房间的干净级别受很多风险要素的影响，例如：气流组织气流速度和换气次数排气口的位置规划和物品的安排人员和服装设备并不都是为干净环境中运转而设计的良好的安装和维护.8. 药品消费环境的控制A/B级干净区的压差设置：.8. 药品消费环境的控制门的大小不同的压差（Pa）时的空气外泄量（升/秒）51015202