医学遗传学概述基因和染色体

1、医学遗传学概述基因和染色体1第一章 绪 论一 医学遗传学的概念与分科1、医学遗传学的概念：研究遗传性疾病的病因、发病机理、致病基因的组合和传递规律、遗传性疾病的临床表现、诊断方法和防治原则的学科。2、医学遗传学的分科：人类细胞遗传学 生化遗传学 分子遗传学 疾病基因组学 生物信息学 表观遗传学 优生科学 遗传伦理学 群体遗传学 免疫遗传学 药物遗传学 肿瘤遗传学 临床遗传学二、医学遗传学的发展史 医学遗传学的过去（略）医学遗传学领域目前的研究热点：1、遗传工程(genetic ingineering) 生物技术 改造遗传物质 新的遗传性状例：生长激素基因大肠杆菌 疫苗 酶转基因动物（超级小白鼠

2、 转基因猪、羊、牛 转基因羊乳中IX 转基因器官 叶绿体猪 荧光树）22、人类基因组计划 (human genome project,HGP) 生殖细胞内基因总和或 30亿bp(base pair) 序列分析 .万基因 进展 意义：人类基因信息库先知先觉 产前基因诊断后基因组学2002/4/4 我国科学家 水稻基因组 万基因3、PCR技术（polymerase chain reaction)(聚合酶链反应）微量DNA（经PCR技术）大量扩增（百万倍）应用4、 基因诊断 检测基因突变 逆向遗传学5、基因治疗 用遗传工程手段使正常基因进入患者细胞内。6、植入前诊断（PGD)7、克隆技术3三、医学遗

3、传学在医学中的地位和重要性1、几乎所有疾病都与遗传有关。2、内容新，发展快。3、综合性强，难度较大。4、实用性强，举例5、教材的特点与说明。6、要求：记笔记，课后复习。4四、遗传病(genetic disorders)概述（一）遗传病的定义及特点1、定义：细胞内遗传物质突变导致的疾病。2、特点：1）垂直传递；2）有遗传物质突变；3）生殖细胞和受精卵的突变可遗传，体细胞突变不遗传；4）有家族聚集现象，患者亲属发病率高于一般人群体发病率；5）同卵双生比异卵双生同时患病机会大的多。（二）先天性疾病与遗传病 先天性疾病不都是遗传病（三）家族性疾病与散发性遗传病 家族性疾病不都是遗传病（四）后天性疾病与

4、迟发性遗传病成年型多囊肾，30岁后；精神分裂症，15岁后；遗传性小脑性运动失调，40岁；慢性进行性舞蹈病，35岁；因此，不能认为后天性疾病都不是遗传病。5五、遗传病的分类1、单基因病（single-gene disorders)（单、一对g） 括：AD病、AR病、XD病、XR病、Y连锁遗传病、mt遗传病。人类单基因异常：17480种（16382；979；56；63）。2、多基因病（多个g )(polygenic disorders or complex disease)3、染色体病(chromosome disorders)(结构、数目异常）4、体细胞遗传病 DNA异常仅发生于特定体细胞，如某

5、些肿瘤。5、mt遗传病 mtDNA含37个g,突变致病，例：视网膜变性、mt 脑性肌病、 母系遗传6第二章 基因和染色体基因（gene):DNA分子上的功能片段（遗传信息 表达 控制性状 突变） 。遗传信息：DNA分子上碱基排列顺序，控制第一节 基因的结构与功能一、DNA的结构与组成（复习）5 CAGTTCA 3 编码链3 GTCAAGT 5 反编码链（模板 链），指导RNA合成 5 3 （RNA合成方向）7二、DNA存在形式（DNA序列分类）（一） 1、单一序列(unique sequence)（60-65%）：某一特定序列在一个g组内只有一个或几个拷贝。 例： ACCGTATT TGGCA

6、TAA少数构成结构g（编码pr)（编码序列）多数为单拷贝非编码序列8（二）高度(串联）重复DNA 2-8bp （最长300bp ）106 - 108 约10%分布：着丝粒、端粒区、散在分布作用；与同源染色体配对有关，维持cs结构，构成g间隔。1.卫星DNA（ satellite DNA)：般2-10bpDNA在CsCl密度梯度离心中，在DNA主峰旁形成卫星 峰，称。（图）卫星DNA 着丝粒附近 170-250bp微卫星DNA: （microsatellite DNA) 1-4个核苷酸的串联重复序列。具多态性例：三核苷酸重复，（CGG)n，正常人30拷贝。fraX（脆性X）患者，300-1000

7、拷贝。2.反向重复顺序 两相同互补拷贝反向排列（图） GGTCGACTGNNNCAGTCGACC主峰DNA 卫星DNA 260nm 吸光率9（三）中度（分散）重复DNA300-7000bp 102-105 约30% 作用：在基因调控中起作用，调节基因转录。1.短分散核元件（short interspersed nuclear element,SINE)例：人类Alu family(Alu顺序)，可被Alu切割，故名。 3-6%,300-500bp,Alu,隔3kb,非编码区，转录调控。2.长分散核元件（long interspersed nuclear element,LINE)5%，5000

8、-7000bp, LINE1, kpn序列,功能不清。10三、基因及其结构 定义：指导多肽链或RNA合成的DNA序列。分类（一）断裂基因的外显子和内含子：有多个外显子（exon,E)。属编码顺序，编码Pr）组成，外显子间由内含子（intron,I.非编码顺序，不编码Pr）隔开。亦称断裂基因。（图）外显子内含子 GT-AG法则E1E2E3I1I2TATA框CAAT框转录起点转录终止点AATAAA（polyA信号）GCGC53侧 翼 顺 序侧翼顺序-1+111（二）侧翼顺序(flanking sequence)（调控顺序）位：结构基因两侧的非编码区1、启动子(promoter)，与RNA聚合酶和转

9、录因子结合的核苷酸顺序，启动g转录。（1）TATA框（TATA box）, 位5 上游，约-19-27bpTATAA/TAA/T 与TF及RNA聚合酶结合作用:识别转录起点，启动基因转录。（2）CAAT框 位5上游,-70 -80 bp,GGGC/TCAATCA.作用:与转录因子CTF结合,促进转录。（3）GC 位CAAT两侧， GGCGGG 作用：促进转录。12 DNA 5 GCCGCCAGTTCCGCTGGCGGC3 3 CGGCGGTCAAGGCGACCGCCG5 转录 2、增强子 位置不定 RNA 5 GCCGCCAGUUCCGCUGGCGGC3 作用：可增强基因 UCC表达。 U G

10、3、终止子 位3下游， G C由AATAAA和倒位重 A U 发卡结构形成复顺序组成，回文： C G舟行水上水行舟。2002。 C G发卡结构，终止转录。 G C（图） 5 -CCCACA AUUUU-OH 3 enhanceterminater13 四、多基因家族和假基因1.多g家族（multigene family):来源相同，结构相似，功能相关的多个基因。g簇（ gene cluster)：集中成簇的一组g。例：珠蛋白g家族，括： 珠蛋白基因簇、 珠蛋白基因簇 珠蛋白基因簇(图） 2 1 16p13 5 珠蛋白基因簇(图） G A 11p15 5 2.、假基因（pseudogene):不

11、能产生有功能g产物的g。例： ; 转座子：能从基因组的一个位置转移到其他若干位置上的一段单独的DNA。3314第二节 基因复制与表达（略，复习）一、基因复制（一）双向复制与复制子（二）半保留复制（三）半不连续复制1.概念:复制子(replicon) 能独立复制的一段DNA2.复制过程（1）在起点处形成复制叉(replication folk)，（DNA复制中的Y形区段）（2）合成前导链(leading strand)，以35链为模板，按5 3方向合成，连续，快。双向进行。（3）合成后随链(lagging strand)，以5 3链为模板，先合成引物，冈奇片断(Okazaki fragment)

12、，DNA连接酶，不连续，慢。154.各复制子的复制叉连接，2DNA，半保留。 复制起点后随链前导链3553533516二、基因的表达(gene expression) 转录 翻译表达：DNA RNA Pr 5 3 (编码链） 3 5 （反编码链即模板链）hnRNA(加工） mRNA（一）转录(transcription)合成：以反编码链为模板，合成RNA。加工（1）剪接(splicing)，切去不编码部分 GT.AG 法则 5 GT.AG 3 CA.TC 转录 GU.AG(图，参下页）17(RNA加工图)E1E2E3I1I2GTAGGTAG启动子基因GUAGGUAG转录hnRNA剪接mGmGA

13、AAAAmRNA戴帽加尾polyA18（2）戴帽(capping)：mRNA5端加上一m7G（图）功能：使mRNA稳定；利于由核到质；利于剪接；利于核糖体识别。（3）加尾(tailing)：在mRNA的AAUAAA下游加polyA功能：促由核到质；稳定；利于核糖体识别。编辑（RNA editing)mGmGAAAAAmRNA戴帽加尾polyA19（二）翻译(translation)（略）1.遗传密码 解读遗传密码3.蛋白质合成步骤20三、基因表达的调控（附加，略)1.基因转录成RNA的速率 2. RNA的加工从细胞核转运到细胞质4. mRNA翻译成蛋白质的速率5. mRNA的降解速率 6.蛋白

14、质翻译后修饰7.蛋白质降解速率 8.基因表达初始转录水平的调节（1）组蛋白乙酰化和DNA甲基化调节无活性染色质（g)：密度高，S晚期复制，与组 蛋白紧密，DNA甲基化程度高有活性染色质（g)：松散， S早期复制，与组 蛋白结合弱， DNA甲基化少，组蛋白乙酰化。（2）顺式作用元件与反式作用因子顺式作用元件：启动子等，例TATA框、CAAT框（DNA)反式作用因子:转录因子，例TFD、TFE（蛋白质）Transcription factor 顺式作用元件反式作用因子调节基因转录21第三节 染色质与染色体一、染色体的形成与染色质螺旋化（一）染色质的化学组成（复习）（二）染色体的组装染色质与染色体是

15、： 同物异态染色质：间期 丝状 颗粒状染色体：分裂期 棒状1974，R.D kornberg“绳珠模型” 念珠 DNA （参图）221.核 (1)核心颗粒：组Pr 8聚体 扁圆 H2A H2B H3 H4 各2 小 核心DNA，绕8聚体外圈 140bp 体 (2) 连接部DNA：60bp（base pair) (3)H1组Pr基本单位（一级结构）2.螺线管 每6个核小体绕一圈3.超螺线管4.染色体 染色质（4级结构）（四级结构模型 参图）袢环结构模型（参图）DNACS 压缩：800010000倍18袢环微带CS (nucleosome)23242526袢环模型图非组蛋白支架染色质纤维（螺线管）

16、袢环18袢环微带CS 27二、常染色质与异染色质（复习）1.常染色质2.异染色质28三、性染色质（sex chromatin) （一）X染色质1949 barr等Barr小体（X小体, X染色质)Lyon假说 1961 Mary Lyon1）女性 X,有转录活性 X，无转录活性，异固缩（迟复制）剂量补偿：男女X连锁基因产物相等。异固缩XCS并非完全失活 45,X 47,XXX 表型不一2） X染色质可以是父源的亦可是母源。3）人胚16天出现异固缩29细胞内无论有几条X CS，只有1条有活性，其余异固缩。XCS数=X染色质数+1新Lyon假说有补充： (略）1）哺乳动物XCS有1小段不失活2）哺

17、乳动物XCS上有一些基因是重复序列X染色质用于性畸形、性别初查。材料：口腔粘膜、绒毛、羊水细胞XCS数？30（二）Y染色质（Y小体，Y body)1970 pearson 盐酸喹口丫因男性间期细胞核中，强荧光小体，YCS长臂远端。应用：性别、性畸形初步诊断31第四节 有丝分裂（mitosis)复习 强调重点（一）细胞周期（ cell cycle ) ：细胞从前一次分裂结束开始到下一次分裂结束为止的一段时间 细胞周期 间期：G1期 S期 G2期 分裂期（ mitosis，M期 ）前中后末（二）间期的特点（interphase) 32期（gap1 ):（1）.生长期，合成3种RNA、核糖体、Pr等

18、，细胞体积大。（2）.合成与DNA复制有关的酶 R点 R点 限制点（restriction point)(R点) 期（DNA synthesis)由S期激活因子启动 合成 DNA（4692）、组Pr、RNA聚合酶化疗G1期33期（gap 2)合成：RNA、Pr、微管Pr、Pr激酶，G2晚期，合成有丝分裂因子。（三）M期的特点(mitotic phase)1.前期（prophase)核：核大，染色质CS，核仁、核膜消失。细胞质：中心粒分开，形成纺锤体。（图）2.中期（metaphase)CS排列于赤道板上中期CS各部名称 （后述）3435363.后期(anaphase)CS分成两组向两极移动秋水

19、仙素可抑制微管形成4.末期(telophase)CS 染色质，核仁、核膜重现，纺锤丝消失，中部膜凹陷，2子细胞。37第五节 生殖细胞的发生与减数分裂一、生殖细胞的发生1.精子的发生增殖期 青春期曲精细管上皮精原细胞（2n)恢复有丝分裂生长期 精原细胞增大分化成初级精母细胞（2n)成熟期 初级精母细胞 第一次减数分裂 2次级精母细胞（n）2次级精母细胞 第二次减数分裂 4精细胞（n）变形期 精细胞 成熟精子2.卵子的发生增殖期 胚胎发育早期 卵巢中生发上皮卵原细胞（2n)进行有丝分裂生长期 胚胎发育6个月 卵原细胞增大成初级卵母细胞（2n)成熟期初级卵母细胞 第一次减数分裂 1次级卵母细胞（n）

20、400个停于双线期，性成熟后，排卵+1第一极体（n）1次级卵母细胞 第二次减数分裂 1卵细胞（n）停于中期 + 1第二极体（n）1第一极体受精后第二次减数分裂 2第二极体（n）3.受精作用 (fertilization) 二、 减数分裂（meiosis)概述：111无性生殖 有性生殖减数分裂 特殊有丝分裂 CS减半 减数分裂例：2n 46n 23 受精第1次分裂 前期 1细线期：CS细长，同源CS（形态大小相同，一条来自父，另条来自母的一对CS )靠拢。422.偶线期：(1)同源CS 配对，（联会）(synapsis)（2）二价体(bivalent)（3）联会复合体(图）（是交换和交叉的必要条

21、件）3.粗线期： （1）粗短（2）每一CS可见2单体 (3)4分体 （4）非姐妹染色单体间发生片断的交换（互换） non-sister chromatid43444.双线期（1）联会复合体解体 （2）CS继续变粗、互斥 （3)交叉的端化5.终变期（1）CS更粗（2）核仁、核膜消失。中期纺锤丝与着丝点连，4分体排列于赤道板上。后期各二分体分别移向两极（同源染色体分开，非同源染色体随机组合。223 ）末期2分体至两极，变细，核仁、核膜重现，2子核、2子细胞。45第二次分裂前期：核仁、核膜消失，CS螺旋化中期：2分体排于赤道板后期：单分体移向两极末期：单分体至两极，松展，核仁、核膜重现，2子细胞。1

22、个原始生殖细胞4性细胞 CS减半：46 23总结一、减数分裂的特点复制一次，细胞分裂2次。2.同源CS配对并在后期分开，非同源CS间自由组合，22346473.非姐妹染色单体间进行片断的交换4.一个母细胞形成4个子细胞，CS数减半二、减数分裂的意义（略）三、CS的功能1.经有丝分裂保证了体细胞含有完整的基因组（CS组）。2.经减数分裂，保证了一半的遗传物质从亲代到子代传递。48第六节 基因突变一、基因突变的概念1.突变（mutation):遗传物质的改变。突变 染色体畸变 数目、结构畸变。（广） 基因突变（狭）DNA中核苷酸的改变。点突变(point mutation) ：单个碱基或几个碱基的

23、改变。中性突变 对蛋白质、酶无影响。（略）体细胞突变 不遗传生殖细胞突变 可遗传突变体（型） 携突变基因野生型 基因未突变突变热点 DNA分子上突变率高的部位49二、基因突变的种类（一）碱基替换突变（substitution )定义：基因中某一碱基被另一碱基替代（点突变）转换（transition)：嘌呤嘌呤 嘧啶嘧啶颠换(transversion)：嘌呤嘧啶碱基替换引起不同突变类型1.同义突变（samesense mutation )：碱基的改变并未引起编码（aa)的改变例：GCG GCA (DNA模板链） CGC CGU (mRNA) 精 精 （Pr)摇摆假说 兼并性502.错义突变（missense mutation ):碱基的改变引起编码(aa)的改变例：HbAmRNA GAA（谷）GUA（缬） （HbS)3.无义突变（nonsense mutation)：碱基改变使密码子成为终止密码（UAAUAGUGA)例：