阿尔茨海默病诊疗指南

1、阿尔茨海默病诊疗指南【概述】 阿尔茨海默病(Alzheimers disease，AD)是原发性神经变性性痴呆中最常见的一种类型，称为阿尔茨海默型神经变性性痴呆(ncurodegenerative denlentia of Alzheinlers type)，简称阿尔茨海默病。AD的患病率随年龄增高而增加，65岁人群的发病率为每年05，85岁以后为8。世界范围约1 500万人受累。遗传性AD多于60岁以前发病，证实是淀粉样前身蛋白基因突变和早老素(presenilin)1和2基因突变所致；而散发性AD和某些家族性AD发现有4种载脂蛋白E(apolipoprotein E)的变异型。淀粉样-蛋白

2、(amyloid -protein，A)聚集被认为是AD发病机制的核心，特别是A42(具有42个氨基酸长度)因其能形成不溶解的毒性细纤维，集聚后形成具有神经毒性的-褶薄片结构，构成神经突斑的中心核，是AD发病机制的重要物质基础。【临床表现】AD隐袭发病，呈进行性恶化病程。记忆障碍是AD早期和最突出的症状，特别是近记忆障碍出现最早和严重，顺行性和逆行性两种形式的遗忘皆可出现，难以确定两者出现的先后。常见的表现是遗失有价值的物品(如钱包、钥匙和手机等)，忘记在炉火蒸煮的食物，忘掉约会和最近发生的事件，不能记起年、月、日甚至季节，在熟悉的环境中迷失。晚期记忆障碍甚至忘却职业技能、学识、生日，不认识家

3、庭成员，甚或忘掉自己的姓名。在记忆障碍的基础上，于几年内逐渐出现痴呆的患者可有其他认知功能、非认知功能障碍，精神和行为障碍，如失语、失用和失认。运筹和执行功能障碍也是早期症状，患者不能完成多步骤的运作(如料理钱财、平衡账目、采购和准备每日饭食等)。疾病中后期出现明显的精神和行为紊乱，使病情复杂，严重影响患者的生活质量，并更加难以护理。患者还可出现睡眠和性行为障碍、尿失禁、步态和运动紊乱。疾病过程中易出现谵妄状态，造成诊断和治疗困难。病程后期也可见癫痫发作和肌痉挛。最终变得缄默和卧床不起，多因夹杂其他疾病而死亡。病程平均810年。【诊断要点】 (一)临床诊断程序1筛选诊断从疑有记忆等认知障碍的患

4、者中筛选出确有认知功能障碍的部分患者。2痴呆综合征的诊断确定筛选试验诊断有认知功能障碍的患者是否属于痴呆综合征。3排除诊断排除可出现痴呆症状的其他神经系统或全身系统疾病，以及药物和中毒引起的痴呆(继发性或可逆性痴呆)。4原发性痴呆类型的鉴别诊断 主要有神经变性性痴呆(如额颞痴呆和Lewy体痴呆)；神经变性性疾病伴发的痴呆(如帕金森病、亨廷顿病、皮质一基底节变性和肌萎缩侧索硬化一痴呆综合征等)，以及血管性痴呆。新确定或发现的疾病，如神经细丝包涵体病(netlrofilament inclusion body diseas)、遗传性弥散性白质脑病伴球状小体(hereditary diffLlse

5、leLlcoencephalopathy withspheroids)和后皮质痴呆。5阿尔茨海默病的诊断AD的确诊只有靠脑组织病理学检查，临床诊断的可信度只能达到“可能性AD”的水平。(二)临床诊断标准和工具量表1筛选诊断最常用的是简易精神状态量表，简称为MMSE。2痴呆的诊断最常用的是ICI)_10和DSM_合并的临床诊断标准。3排除诊断排除其他系统疾病和器质性脑疾病。患者必须有详尽和可靠的病史、详细的体格检查、神经系统检查和常规化验检查，并应进行X线胸片、脑电图、心电图和头颅CT和MRI检查。此外，还应按患者的具体情况进行其他化验室、影像学和其他检查，用以排除继发性痴呆。(三)痴呆类型的鉴

6、别诊断1与其他原发性神经变性性痴呆的鉴别诊断不同神经变性性痴呆的临床诊断都是依靠各自特有的临床表现。掌握每种痴呆综合征的诊断标准是临床鉴别诊断的唯一手段。(1)与额颞叶变性的鉴别：额颞叶变性(frontc)temporallobar degerleration，FTI lD)主要有三种类型：行为一执行障碍FTD(behavioral-dysexecutive F1D)，进行眭不流畅失语(Progressive nonnuent aphasia)和语义痴呆(semantic dementia)。其诊断标准如表3一12。(2)与Lewy体痴呆的鉴别：掌握DLB的临床诊断标准是鉴别的关键(表313)

7、。2与血管性痴呆的鉴别诊断血管性痴呆应属于继发性痴呆，但因其多见，故习惯上被视为痴呆的一种独立类型。血管性痴呆的概念、范畴和诊断标准尚无满意和统一的意见，所以最近提出“血管性认知功能障碍一词替代血管性痴呆，用以消除血管性痴呆原有的不足和矛盾。鉴别AD与血管性痴呆有Hachinski缺血量表可资利用。表312额颞叶变性(FTLD)诊断标准 临床表现 人格和行为改变造成社会 突出的表达性言语困难，特 突出的词汇丧失和命名不 人际行为障碍，伴有情感 征为不济失语，言语迟疑， 能，在流利的言语中影响 迟钝，洞察力丧失，无明 疑，找字困难，言语困难， 言语的表达和对字义的理 显的顺行性遗忘 言语失用，音

8、素性错语 解，无明显的顺行性遗忘 （phonemic paraphasias）和 遗忘神经心理 突出的执行缺欠，相对保 在口语和命名时，突出的自 突出命名困难和语义(semantic)学表现与 留学习和长期回忆，相对 自发性言语缺陷，相对保 知识障碍，相对保留学习和长诊断一致 保留视觉空间功能 留学习和长期回忆的功能， 期回忆的功能，相对保留视觉 相对保留视觉空间功能 构造影像 前颞叶和（或）前额叶局 前颞叶或前额叶局限性皮 前颞叶局限性皮层萎缩，左侧学表现与 限性皮层萎缩，对称或不 层萎缩，左侧比右侧明显 比右侧明显诊断一致 对称功能影像 局灶性额叶和（或）颞叶 局灶性额叶和（或）颞叶 局灶

9、性额叶和（或）颞叶低灌学与诊断 对称或不对称的低灌注 低灌注，左侧比右侧明显 注，左侧比右侧明显表3-13修改的DLB临床诊断标准(2005)中心的临床表现(central feature)(诊断可能和可疑DBL所必需的表现) 痴呆：进行性认知功能下降，其程度足以干扰正常的社会或职业功能 突出或持续记忆障碍，不一定发生在早期，但随病情进展一般明显 检查发现的缺陷有注意、执行功能和视空间能力障碍，可特别突出核心临床表现(COre fearlJres)(2个核心表现足以诊断为可能DBL，1个核心表现诊断为可疑DBL) 波动性认知功能障碍，伴有突出的注意和警觉变异 反复性视幻觉，典型为成形和详细 帕

10、金森综合征的自发性临床表现参考临床表现(suggestiVe features)(存在1个或多个核心症状时，再有1个或多个参考表现就可诊断为可能DLB。无核心表现时，1个或多个参考表现可诊断为可能DLB单独参考表现决不能诊断为可能DLB) RBM睡眠行为疾病(REM sleel3 behavior diSorcder) 严重的抗精神病药物敏感(severe neuroleptic sensitivity) SPECT或PRT影像学证实基底节的多巴胺转运蛋白(dopamine transportor)摄取低下，支持临床表现(一般存在，但无诊断的特异性) 反复跌倒和昏厥 暂时性，不能解释的意识丧失

11、严重的自主功能障碍，如体位性低血压、尿失禁 其他性质的幻觉(视幻觉外) 系统性错觉 抑郁 CT/1RI显示内侧颞叶结构相对保持完整 SPEOTF)ET灌注扫描显示全部低摄取和枕叶低活动 异常(低摄取)MIBG心肌闪烁扫描 EEG显示突出的慢波活动，伴颞叶暂时性尖波诊断DBL不应有的表现 存在脑血管疾病的证据，如局限性体征或脑血管的影像学证据 存在其他躯体疾患或脑疾病，足以部分或全部解释临床表现 于痴呆严重阶段首次出现帕金森综合征症状的时间顺序 在帕金森综合征(若存在)发病前或同时出现痴呆，必定应诊断DLB 帕金森病痴呆(Parkinson disease dementia，PDD)的名词应只用

12、于描述发生于很多确定的帕金森病的情况下 临床实际上应当使用最适于临床情况的名词，应用基因名词如Lewy体(LB)病也常有帮助 为研究目的应将DLEB$0 PDD区别开来，出现痴呆和帕金森综合征间隔现存的1年期限规定，仍适用于诊断DLB；采取其他时间期限规定只会使资料库和对比性研究混乱 在其他包括临床病理研究和临床试验研究的情况下，DLB和PDD两种临床显型可一起考虑分类为LB或-突触蛋白病(alph&synuoleinopathy)注：MIBG(123metaiodobenzyl guanidine,123MIBG)心肌闪烁扫描(myocardial123IMIBGscintigraphy)：

13、有报告该检查可查出DBL的早期交感神经系统紊乱，为区别DLB和Alzheimer型痴呆提供有用的诊断信息。强调心交感神经紊乱可改善DBL和DAT的差别(四)AD的诊断标准和诊断可信度的分级AD最后诊断的常用量表有以下两个，量表合并使用会使诊断的准确率更高，即或这样，若无病理组织学证实，单靠临床资料诊断的可信度只能达到“可能AD”的程度。1DSM-IV的AD诊断标准(表314)。表314 AD的DSM-V诊断标准1多种认知功能障碍(1)记忆障碍(顺行和逆行性记忆障碍)(2)至少下列一项认知功能障碍：失语(言语紊乱)失用(运动功能完整，但不能执行有目的的运动活动)失认(感觉功能完整，但不能认识或识

14、别物体)操作和执行功能障碍(如计划、组织、程序性推理和抽象思维)21项中(1)和(2)条的认知功能缺损程度足以影响和干扰社会或职业活动，认知功能缺陷是相对于先前的功能水平显示出的下降而言3认知功能障碍不是发生在谵妄状态期间。若与谵妄并存，于谵妄恢复和消失后认知功能障碍仍持续存在4病程特征为隐袭起病，认知功能呈进行性恶化5认知功能缺陷(1项)不是由于下列疾患：(1)其他能造成记忆和认知功能进行性减退的中枢神经系统疾患：脑血管病、帕金森病、亨廷顿病、硬膜下血肿、正常颅压脑积水和脑瘤等(2)可造成痴呆的系统疾患：甲状腺功能低下、VitB12或叶酸缺乏、烟酸缺乏、高钙血症、神经梅毒、HIV感染等6认知

15、功能缺陷(1项)不能用精神障碍和疾患解释，如抑郁症和精神分裂症2NINCDSADRDA的AD诊断标准(表3-15)表315 AD的诊断标准(NINCDSADRDA)诊断力度 诊断所需的条件可能AD (一)必须具备的条件 1痴呆(综合征) 首先由临床检查建立痴呆的诊断，再由rvMSE等筛选检查证实， 最后由神经心理测验确定痴呆的诊断(不是AD的诊断) 2认知功能障碍至少有两方面的认知功能障碍(如言语或感知) 3进行性恶化记忆功能和其他认知功能的进行性恶化 4无意识障碍 5发病年龄介于4090岁之间，常见于多5岁以后 6能排除可以造成痴呆的其他脑和系统疾病 (二)支持诊断“可能AD”的条件(但不作

16、要求) 1特定的认知功能障进行性恶化诸如言语(失语)、运动技能(失用)和感知功能 (失认) 2日常生活能力受损，行为模式的改变 3相似疾病的家族史 、 4实验室检查结果符合该病诊断的有： (1)常规腰穿检查正常 (2)脑电图检查正常或发现有非特殊性改变，如慢波活动 6CT连续检查有进行性脑萎缩，MRI发现颞叶萎缩 (三)符合诊断“可能AD”的条件(不在排除之列) 1进行性病程中暂时停滞阶段 2伴发下列症状：抑郁、失眠、尿失禁、错觉、妄想、幻觉、对微不足道的事件出现的骤然极度超常的语言、情感或躯体反应暴发(catastrophic outbursts)、性行为异常和体重减轻 3疾病晚期一些患者出

17、现其他神经系统异常，诸如肌张力增高、肌阵挛、步态紊乱 4疾病晚期出现癫痫发作 5头颅CT正常(与年龄相符) (四)排除诊断“可能AD”的条件 1突然卒中样起病 2病程早期出现局限性神经系体征，如偏瘫、感觉缺失、视野缺失和共济障碍 3发病时或疾病极早期出现癫痫发作或步态紊乱可疑AD 具有痴呆综合征的表现，也能排除可出现痴呆的其他神经系统疾病、精神和系统性疾病，但是： 1其起病方式、临床表现或病程存有变异 2存有可造成痴呆的第二个系统或脑疾病，但被证实它不是痴呆的病因 3当只有进展恶化的单一严重认知功能障碍且能排除其他病因时，可疑AD的诊断只 能用于科研目的确诊AD 符合以上“可能AD”的临床诊断

18、标准，且需活检或尸检脑组织的病理组织学证实【治疗方案及原则】 (一)社会心理治疗AD治疗的基础和关键是提高全社会对AD疾病的正确认识，不要寄希望于任何药物防止AD的发生和根治AD。首先应消除痴呆是老龄的必然现象的错误认识，更应消除对“老龄的歧视”(agism)，随着社会经济的发展应逐步改善对老年人的社会保障制度，改善老人的生活和医疗条件，做到老有所养。对轻症患者应加强心理支持和行为指导，重症患者丧失独立生活能力应加强护理，保证营养，避免并发病和伤害。提高社会和家庭对痴呆患者的重视，支持和关怀是治疗的关键。(二)改善症状的药物治疗1乙酰胆碱酯酶抑制剂(抗乙酰胆碱酯酶制剂) 胆碱能增强治疗(ch0

19、1inergic aLlgmerltation therapy)或胆碱能替代治疗是基于胆碱能假说，认为胆碱能投射系统的神经元丧失造成脑乙酰胆碱活动减低是AD认知功能障碍的主要原因。曾试用多种增加脑胆碱能活动的药物，但被确实证实临床有效且无严重不良反应的只有胆碱酯酶抑制剂(AchE)。 (1)安理申、艾斯能和加兰他敏：该三种药经过系统和规范的临床研究，被证实确有临床疗效而且安全性高。该三种乙酰胆碱酯酶抑制剂的疗效相似，皆无任何严重不良反应。不同患者对不同制剂的反应可有所差异，凡遇患者对某一制剂无效时，更换另一制剂仍可有效，且无须间隔以“清洗期”。它们的使用剂量和方法尚有不同之处，见表316。表3

20、-16安理申、艾斯能和加兰他敏的使用剂量和方法安理申 510mg/d 每日1次 两步调整 M + 恶心，腹泻，失 （间隔4周） 眠，呕吐艾斯能 612mg/d 每日2次 逐步增量 M + 恶心，腹泻，呕 吐，体重下降加兰他敏 1624mg/d 每日2次 逐步增量 M+N 待定 恶心，呕吐，体 D 重下降注：增量调整(titration)：指从小剂量开始用药，以后剂量递增直至显效或能耐受的极限 M代表毒覃碱受体，N代表烟碱受体(nicotinic R)(2)其他乙酰胆碱酯酶抑制剂我国被批准用于临床的乙酰胆碱酯酶抑制剂还有石杉碱甲(huperzine A)，02mg，每日2次。2美金刚(meman

21、tine) 为谷氨酸NMDA受体拮抗剂，临床试验证实20mg/d口服对中度和重度AD患者有改善症状的作用，且耐受性好；若与乙酰胆碱酯酶抑制剂合用，则可增加后者的疗效。 (三)抗A免疫治疗1主动免疫治疗 美国和欧洲应用A1342(AN一1792)和T辅助物l(Theheper 1)为辅佐剂(QS一21)，在轻度和中度可能性的AD患者主动免疫治疗临床试验，虽结果显示免疫成功，但因部分患者出现亚急性无菌性脑膜脑炎和死亡而中断试验。2被动免疫治疗最近发现人免疫球蛋白(IVIgG)治疗能降低AD患者脑脊液中的A浓度和改善认知功能，但其确切的疗效和耐受性尚有待进一步的临床研究证实，目前不推荐常规用于临床。(四)性激素雌性激素和雄性激素(睾酮)在预防、延缓和治疗AD的价值已被否定。近期临床研究证实长期联合应用雌激素和孕激素不只无效，反而使痴呆的危险性增倍，此外还增加心肌梗死、卒中、肺栓塞