线粒体脑肌病诊疗指南

1、线粒体脑肌病诊疗指南【概述】线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathies)是由于线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)突变，或核基因(nuclear gene)或核DNA(nuclear DNA，nDNA)改变所致的线粒体呼吸链功能障碍的一组疾病，该组疾病累及身体多种系统。需高能量供应的器官最易受累，如中枢神经系统和骨骼肌，其次为心、胃肠道、肝、肾等器官。常见的综合征和名称缩写如下：1KSS KearnsSayre综合征。2MELAS 线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作(mitochon drialencephalomyopathy，

2、lactic acidosis and strokelike episodes)。3MERRF肌阵挛癫痫伴破碎红纤维(myoclonic epilepsy with raggedred fibers)。4MNGIE或MEPOP线粒体周围神经病、胃肠型脑病(mitOchondrialneuropathy gastrointestinal encephalopathy)，或称线粒体脑肌病伴多发周围神经病、眼肌麻痹和假性肠梗阻(mitochondrial neuropathy gastrointestinalencephalopathy with polyneuropathy ophthalrnop

3、legia and pseudo一0b struction)。5NARP 周围神经病、共济失调、色素变性视网膜炎(neurOpathyataxia and retinitis pigmentosa)。6Leber遗传性视神经病(1ebers hereditary optic neuropathy，LHON)。7PEO进行性眼外肌麻痹(progressive external ophthalmoplegia)。【临床表现】(一)一般情况发病年龄：1婴儿脑病、Leigh病。2儿童MELAS，MERRF，KSS，Leigh病，肌病和心肌病。3成人PEO，中枢神经系统。(二)中枢神经系统1共济失调ME

4、LAS，MERRF，NARP。2癫痫发作MELAS，MERRF，肌阵挛癫痫。3运动疾病。4肌阵挛MERRF。5肌紧张障碍MELAS，Leber病，耳聋一肌紧张障碍。6脊髓痉挛状态的肌张力障碍(spastic dystonia)。7偏头痛样发作MELAS，肌病。8认知功能障碍(1)纹状体坏死：Leigh病。(2)智能低下：Leigtl病。(3)精神运动衰退：MEIAS，KSS，婴儿脑病。(4)痴呆：MEIAS，MERRF，KSS，PEo。9发作性脑病(卒中样发作) MELAS，MERRF，肌病，Leigh病。(三)肌病1肌无力。2横纹肌溶解症隐形遗传综合征。3疲乏和运动耐受不能 PEO于休息时可

5、伴有血清乳酸水平增高。(四)多发性神经病1mtDNA NARP，MERRF，肌病+糖尿病。 2常染色体感觉性共济失调，Alpers病。(五)自主神经功能障碍(MNGIE)(六)眼科病变1眼肌麻痹和上睑下垂(眼外肌受累) KSS，PEO，MNGIE，MELAS(罕见)。2视觉丧失(1)皮质：MELAS (2)色素视网膜病：KSS，NARP，MNGIE，Leigh病，MELAS。(3)视神经病：Leber病，NARP，Leigh病。(4)白内障。(七)耳聋KSS，其他。(八)全身其他系统1身材矮小 MELAS，MERRF，KeamsSayre。2糖尿病。3心脏病(1)传导阻滞：KSS。(2)心肌病

6、。4胃肠道和肝疾病(1)假性肠梗阻(pseudoobstruction)：MELAS，软骨一毛发发育不良。(2)肝功能衰竭：婴儿型。(3)肝脑综合征。(4)肝性脑病。(5)Alpers病。5新生物嗜络细胞瘤、平滑肌瘤病(leiomyomatosis)、肾细胞癌和B淋巴瘤。6其他 乳酸酸中毒、发作性恶心和呕吐、甲状旁腺功能低下、近端肾单位功能障碍、肾小球肾病、全血细胞减少、胰腺外分泌功能障碍和精神疾患，特别是抑郁症。【常见的线粒体脑肌病综合征】 (一)伴进行性眼外肌麻痹(PEO)的线粒体病 PE0的主要临床表现有慢性进行性眼外肌麻痹，睑下垂伴或不伴肢体无力，也可伴发神经系统和其他系统的临床症状及

7、化验室异常，呈散发性。其中典型形式是KearnsSayre综合征。1KearnsSayre综合征(KSS) 由固定的三联症组成，即 20岁以前发病、慢性进行性眼肌麻痹和色素视网膜病。此外，还必须具备下列症状之一：心脏传导阻滞(常需起搏器)、小脑I生共济失调或脑脊液蛋白含量超过100mgL。RRF几乎见于所有的病例。血和脑脊液乳酸和丙酮酸含量增高，但无症状。一些患者有原发性甲状旁腺功能低下。尸检所有病例能发现脑海绵状变性，与之相当，在CT或MRI上可见白质性脑病和基底节钙化。心脏痪患可造成猝死，起搏器可延长生命。糖尿病合并脑病可造成发作性昏迷。辅酶Q可逆转某些心电图异常。2线粒体周围神经病、胃肠

8、型脑病(MNGIE) 也称作线粒体脑肌病伴多发性周围神经病、眼肌麻痹和假性肠梗阻(MEPOP)。MNGIE见于儿童期，临床表现为终生营养吸收障碍，后期可出现胃肠道假性梗阻和营养不良。PEO几乎见于所有的患者，另一特征症状是感觉运动性多发性神经炎，部分患眷学习不良和难以胜任工作。(二)无眼肌麻痹多系统神经系综合征1线粒体脑肌病伴乳酸中毒和卒中样发作(MELAS) 常于40岁以前发病，儿童期和青少年期发病最多，临床表现有癫痫发作、卒中样发作及其造成的亚急性脑功能障碍，可致精神衰退和痴呆、间发呕吐、乳酸酸中毒及近端肌无力性肌病等其他异常。CT和MRI显示病变范围和主要脑血管分布区不一致，故此梗死和局

9、部代谢疾患有关。10的病例可见KSS特征性症状。MELAS呈母系遗传。2肌阵挛癫痫伴RRF(MERRF) 临床表现特征是儿童期或青少年期发病的肌阵挛、小脑性共济失调、肌阵挛样癫痫发作和线粒体肌病，及其他线粒体脑肌病常见的神经系统和化验室异常。同MELAS和LHON一样，母系亲属中可无症状或只有部分临床综合征，如马颈圈样分布的脂肪瘤和心血管疾病。CT和MRI可表现为小脑萎缩，也可呈现白质脑病。尸检发觋类似Friedreich共济失调，并有海绵状变性的成分。3周围神经病、共济失调、色素变性视网膜炎(NARP)和母系遗传的Leigh病NARP的临床特征为近端肌无力、感觉性周围神经病、发育迟缓、共济失

10、调、癫痫发作、痴呆和色素变性视网膜炎。NARP为母系遗传。母系遗传的Leigh病也有和NARP相同的突变。但是多数Leigh综合征是由核DNA突变所致。所以该综合征可呈常染色体隐性性连锁或母系遗传。成年病例多为散发。婴儿病例可于生后数月或婴儿早期发病，喂食困难、哭声微弱、呼吸困难是早期症状。随后可出现听力障碍、共济失调、肢体无力、智力衰退，脑干功能障碍和癫痫发作，眼球震颤很常见。年长发病患眷可有PEO肌紧张不全或共济失调，年幼患者的多于婴儿或儿童期死亡，伴有NARP的患者多于1岁前死亡，偶有存活至30岁以前的病例。4Leber遗传性视神经病(LHON) 主要临床表现为无痛性、亚急性双侧视力丧失

11、，伴中央盲点、色盲和视神经萎缩。临床表现和其他线粒本疾病很少有相似之处，最早是因母系遗传而分类为线粒体病的。多数病例不伴有中枢和周围神经病损。极少数病例可伴发临床或MRI阳性的其他冲经系统表现，伴发Charcot-Marie-Tooth综合征亦有报道。平均发病年龄23岁(660岁)。男性多于女性(4：1)。特殊的mtDNA突变可产生很多临床变异，如LHON附加肌紧张不全、亚急性视神经病和脊髓病。(三)mtDNA突变的全身系统综合征身体所有组织皆依赖氧化磷酸化代谢，所以皆可受rntDNA突变的影响。虽多数综合征以神经系统损害为主要表现，但亦有以其他系统损害为主的综合征。患者多因非神经系统症状就诊

12、，故熟悉其他系统的表现颇具重要性。眼肌麻痹最常见，事实上从眼睑、角膜、眼外肌到枕叶皮质整个视轴皆可受累。心脏受累也极普遍，且多为致命性损害，包括心肌病、传导障碍和阻滞、Wolff-Parkinson-White综合征和高血压。内分泌障碍也很常见，糖尿病发生率最高，因胰岛细胞代谢异常活跃，故最易受氧化磷酸化紊乱的影响，临床上常合并感觉神经性耳聋。胃肠道表现为假性肠梗阻、肝病和体重减轻。肾病的突出表现是一型非选择性远端肾单位疾患，并伴有氨基酸尿、磷酸尿和糖尿，与Fanconi综合征类似。乳酸酸中毒和酸碱平衡紊乱或肾小球病，是患者就诊肾脏科的常见原因。Pearson综合征是胰腺外分泌功能障碍为主的疾

13、患，表现为脏高铁红细胞低增殖贫血、全血细胞减少和脾纤维化及萎缩。其他形式的成高铁红细胞贫血，再生障碍性贫血也和遗传与获得性rntDNA突变有关。多发性脂肪瘤其胸部有马颈圈样特征性分布，是核苷酸8344位点的mtDNA突变。突出的肺表现是Leigh病和MERRF重症病例的中枢换气异常。精神障碍特别是抑郁症可伴发于mtDNA的多发减失。在低钾周期性瘫痪和复发性肌球蛋白尿患者也发现多发mtDNA减失。外因也可引起mtDNA突变，例如抗病毒药齐多夫定(zidovudine)可造成肌肉mtDNA减失，而出现获得性线粒体肌病。【诊断要点】(一)临床特点诊断依靠特征的临床表现、母系遗传史，并辅以相应的化验室

14、、病理组织学和肌肉生化酶分析或复合体测定等。(二)辅助检查线粒体脑肌病不同的综合征可合并的化验室检查异常(以发生多寡为序)：骨骼肌活检中RRF，血清和脑脊液中乳酸水平增高，肌电图肌性电位改变，神经传导可见轴突性和脱髓鞘胜神经病。听力图检查示感觉神经性耳聋，基底节钙化或MRI局限性信号异常，磷一31磁共振光谱学异常，生化检查中氧化磷酸化过程缺陷及分子遗传学中mtDNA突变的证据。临床常用的辅助化验室和影像学检查有：1乳酸和丙酮酸(1actate&pyruvate) 动脉血和静脉血皆增高，血浆正常时脑脊液即可出现异常。乳酸丙酮酸比率：高(50：1)时提示呼吸链代谢阻断，正常儿童一般较高。休息时乳酸

15、高多见于PEO，纯PE0罕见，提示可有疲乏症状。运动后乳酸和丙酮酸更增高。正常时不能排除线粒体病，例如NARP和MILS。2血清CK正常时可轻度增高。增高可见于PEO和上睑下垂，肌无力。极高见于线粒体DNA损耗。3肌肉活检果莫里三色染色(Gomori trichroiile stain)于s5的病例可见RRF，多见于MELAS、MERRF、KSS和交叉型。RRF代表肌纤维膜的异常线粒体增殖。阴性肌肉活检不能排除线粒体病。4神经影像学常见的表现有：(1)Leigh病：双侧壳核、苍白球和尾状核高信号。(2)MELAS：后大脑半球卒中样病变，基底节钙化。(3)KSS：中央白质弥散性改变，基底节钙化。

16、(三)鉴别诊断因线粒体脑肌病临床表现的多样性，应与有相似临床表现的疾病鉴别，如进行性眼外肌麻痹者应与眼肌型进行性肌营养不良鉴别；肌病应与进行性肌营养不良、脂质累积病等鉴别；脑肌病的MERRF、MELAS与脑血管疾病、肌阵挛癫痫、脊髓共济失调等鉴别，有鉴别价值的有身材矮小、智力迟钝、乳酸性酸中毒症、RRF。【治疗方案及原则】本病无特效治疗。一般予以支持和对症治疗，大剂量维生素特别是B1和B2、细胞色素C、L肉碱(L-carnitine)、辅酶Q和艾地苯醌(idebenone)均可试用。可试用需氧训练(aerobic training)，以增加运动酎受和降低血清乳酸水平，MELAS患者可试用二氯乙

17、酸盐(dichloroacetate)。228 临床诊疗指南神经病学分册经他人轻触而终止。睡眠麻痹和入睡前幻觉皆发生在睡眠开始REM期，这丙个症状定义为辅助症状，与猝倒症和过度嗜睡一起称为发作性睡病的四联症。5其他症状 (1)遗忘。(2)自动行为(automatic behavior)：系未察觉有嗜睡时的自动行为，表现为不适当的活动和对突然的环境改变呈调节不良。(3)上睑下垂，视物模糊和复视。 (4)夜眠中断，伴经常觉醒。(二)发病年龄和病程最常发生在1020岁，高峰在14岁左右。平均发病年龄为234岁或244岁。猝倒发作、入睡前幻觉和睡眠麻痹，随时间的推移而频率逐渐减少。然而，白天的过度嗜睡

18、持续终生。(三)合并症由于嗜睡和猝倒能在任何情况下发生，故可造成意外事故，特别是在开车、操作危险设备时，可发生在家中，也可发生在常规职业工作中。嗜睡的严重社会后果可导致婚姻不合，或丧失工作；青年人更可造成学习和教育困难，丧失接受高等教育的机会。【诊断要点】(一)多导睡眠记录图(polysomnography，PSG)白天记录表现为睡眠潜伏期缩短，少于10分钟，以及睡眠开始REM期有特征表现。整夜PSG显示短于10分钟的睡眠潜伏朝和睡眠开始的REM期(sleeponset REM periods，SOREMPs)，定义为REM在睡眠于F始后20分钟内出现。SoREMPs常伴有入睡幻觉或睡眠麻痹。

19、整夜PSG表现为睡眠工期数量增加，正常睡眠相紊乱，伴频繁觉醒。多导睡眠潜伏期试验(multiple sleep 1atency test：MSLT)能客观地测定过度嗜睡，多数患者能表明存有SOREMPs。少于10分钟的睡眠潜伏期，典型是低于5分钟，以及出现2个或更多的SoREMPs，见于大多数患者。为正确地解释PSG发现，PSG记录必须按下列情况完成：1患者必须至少15天不服用影响睡眠的药物(特别是REM)。2睡眠觉醒时间表(sleepwake schedule)必须至少7天时闭的标准化。3夜间PSG必须在记录MSLT的前一夜完成，旨在排除有和发作性睡病类似诊断表现的其他睡眠疾病，诸如周期性肢

20、体运动疾病和中枢性睡眠呼吸暂停综合征。因为这些疾病也发生在发作性睡病患者，这会使得诊断发作性睡病发生困难。(二)其他化验室检查1EEG常规白天EEG特征是持续嗜睡，患者可能知道或否认。睁眼能产生弥散性alpha活动，称作“反常alpha反应”(paradoxical alpha response)2HLA分型(HLA typing) HLADR2和DQl阳性；HLA的DQBl*0602阳性。3下丘脑素(hypocretin)或称(orexill-A and-B) 脑脊液中的水平下降。(三)诊断标准1发作性睡病的诊断标准(表131)表13-1发作性睡病的诊断标准A患者主诉过度嗜睡或突然肌肉无力B

21、几乎是每天皆出现的反复白天打盹或瞌睡发作，持续至少3个月C在伴随强烈的情绪激动时，双侧维持姿势的肌肉张力突然丧失(猝倒症)D伴随症状： (1)睡眠麻痹 (2)入睡前幻觉 (3)自动行为 (4)夜眠分裂成段落E多导睡眠记录图表明1个或更多以下项目： (1)睡眠潜伏期少于10分钟 (2)REM睡眠潜伏期少于20分钟 (3)MSt_T显示平均睡眠潜伏期少于5分钟 (4)2个或更多的睡眠开始FREM期FHLA分型显示为DQBl0602或DR2阳性G药物和精神疾病不能解释症状H其他睡眠疾病(如周期性肢体运动疾病或中枢性睡眠呼吸暂停综合征)可能并存，但不是症状的主要原因最低诊断标准(minmaI crit

22、eria)：B加C，或A加D加E加G严重程度的诊断标准(severity criteria)： 轻度：轻度嗜睡，或罕有猝倒(少于1次周) 中度：中度嗜睡，或不经常猝倒(少于每天皆有)严重：严重嗜睡，严重的猝倒发作(每天皆有)病程的标准(duration criteria)：急性：6个月或更少亚急性：多于6个月，但少于12个月慢性：12个月，或更长2猝倒症的诊断标准(表132)表13-2猝倒症的诊断标准(1)有能察觉和看到的肌张力丧失，除腿部肌肉受累外，其他肌组也受累(2)猝倒发作超过每月1次(3)猝倒发作持续时间常常或总是10分钟(4)猝倒发作时常常或总是神志清醒 (四)鉴别诊断 l患者只有反

23、复性白天打盹和瞌睡，但无猝倒者需要和过度嗜睡疾患相鉴别，包括原发性睡眠过多(idiopathic hypersomnia)、亚觉醒综合征(subwakefulness syndrome)、梗阻性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleepapnea syndrome)、周期性肢体运动病(periodic limb movement disorder)、睡眠不足综合征(insufficient sleep syndrome)、反复性睡眠过多症(recurrenthypersornnia)等。若伴有猝倒症的发作性睡病患者表现有其他睡眠疾病，如睡眠呼吸暂停综合征或周期性肢体运动病，并不能排

24、除发作性睡病的诊断。2自发性睡眠过多可借鉴无REM相关的临床表现，如猝倒、睡眠庥痹、入睡前幻觉和MSLT检查发现2个或更多REM期，初步予以鉴别。3最困难的鉴别诊断是HLA-DR2阳性，在正确作MSLT检查时发现有2个或更多SOREMPs的白天嗜睡患者。这些患者有人睡前幻觉和睡眠麻痹，虽然缺少猝倒症也常被诊断为“发作性睡病。以各种名称如自发性睡眠过多(essential hypersomnia)、原发性睡眠过多、不明确的发作性睡病和不典型发作性睡病等来分类这些患者，这些患者可能是在发作性睡病的发展阶段。4需鉴别的其他疾病有时出现鉴别困难的有低血糖、甲状腺功能低下、癫痫、颅内占位病变、肌萎缩性肌强直、Prader-Willi综合征、慢性酒精中毒、神游状态(fugue states)、癔症和药物戒断(特别是中枢神经兴奋剂)。这些疾病都可导致孤立的嗜睡。5猝倒症的鉴别需要与低血压、TIA、猝倒发作(drop attacks)、无动性癫痫发作、肌肉疾病、前庭疾病、精神或心理疾病和睡眠庥痹相鉴别。某些对发作性睡病有所了解的患者，可能将非猝倒性肌无力误诊为猝倒症。对三环抗抑郁药的反应可能有助于一些患者的诊断。必须注意诈病(malingering)患者