支气管哮喘-教学课件

1、支 气 管 哮 喘Bronchial Asthma刘春涛 MD四川大学华西医院呼吸内科Tel:02885423815症状你 认 识 他 们 吗？切格瓦拉第三世界反抗精神的旗帜西方社会叛逆精神的灵魂代表着青春、激情、热血、理想格瓦拉的一生，一面和帝国主义作斗争，一面和哮喘作斗争永远的邓丽君 哮喘：一个严重的全球性健康问题全球哮喘患病率新西兰:11%欧洲 : 13.5%太平洋岛屿：65%中国:1%4%*城市高于农村*儿童多于成人发达国家高于发展中国家中国估计有哮喘患者约3,000万#全球有3亿以上哮喘患者GINA 2006 目录定义和概述诊断和分类哮喘治疗药物哮喘的管理和预防方案指南在医疗机构中的

2、执行Revised 2006Global Initiative for Asthma: Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2006支气管哮喘：定义支气管哮喘是由多种细胞包括气道的炎症细胞和结构细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、平滑肌细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分(cellular elements)参与的气道慢性炎症性疾病。这种慢性炎症导致气道高反应性，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，常在夜间和（或）清晨发作、加剧，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。哮

3、喘发病的危险因素包括宿主因素（遗传因素）和环境因素两个方面。 遗传因素 遗传素质和特应质（atopy）。 10种以上的哮喘候选基因，大多数基因均编码促炎症细胞因子(proinflamma- tory cytokine)病 因 环境因素吸入性激发物质 ：过敏性和非过敏性；呼吸道病毒感染；气候变化；运动；精神因素；食物；药物；其他：胃食道反流性疾病（GERD）诱发哮喘的吸入性变应原 尘螨、蟑螂等过敏原 动物毛发 室外花粉 霉菌皮屑霉菌羽毛螨虫花粉免疫学机制：变态反应气道炎症学说气道高反应性神经受体失衡机制其他发病机制变态反应机制抗原致敏过程变态反应机制：抗原激发过程 发病机制：气道炎症学说触发因子

4、气道炎症气道高反应性气流受限 诱发因子症状变应原呼吸道感染嗜酸粒细胞肥大细胞变应原Th2 细胞中性粒细胞巨噬细胞血管扩张新血管形成血浆渗漏 粘膜水肿粘液高分泌粘液腺增生粘液栓支气管收缩平滑肌增生/肥大胆碱能反射上皮细胞脱落上皮下纤维化感觉神经激活 神经激活支气管哮喘的现代观念：气道炎症慢性变应性气道炎症AAI迟发相哮喘反应LARIgE ICAM-1/3IL-1CD4antigen presentationIL-12CD8MCP-3IL-5IL-6NCFMIP-1LTB-4SCFIL-3IL-14tryptaseGM-CSFLTC-4RANTESTNF-IL-8eotaxinIL-13LTE-4

5、IFN-PGD2histamineIL-1PAFchemokinesLTD-4IL-4GM-CSFC-kitIL-6Th-2SCFGM-CSFIL-13TNF-IL-1IgEIL-10IL-4IL-3IL-5IL-6Th-1TNF-IL-2IFN-Th-0GM-CSFIL-2IFN-IL-4histaminecytokinesLTC-4LTD-4LTE-4IL-13IL-4PGSIgEGM-CSFPAFproteaseIL-6IL-8TNF-TGF-1PAFLTD-4TXA2IL-1IL-6MPOO speciesBIPIL-8LTB-4LTC-4adhesion moleculesGM-CS

6、FICAM-1IL-4L-selectinPGSTNF-ET-2ET-1IL-1G-CSFIL-6TGF-PDGFGM-CSFIL-1IL-6MIP-1RANTESCOLLAGEN I, II, VIL-8MCP-1PGE2collagenaseICAM-1IL-11SCFVCAM-1LTC-4MCP-3IL-4IL-6IL-10LTD-4O2PDGF-BECPIL-5IL-8HB-EGFTGFGM-CSFTXB-2RANTESTNF-IL-3IL-1EDPMBP15-HETEIL-2PAF0 speciesIFN-IL-13MIP-1CR-3EDNICAM-1MCP-2MCP-1IL-IL-

7、5MCP-3MIP-1iNOSPAFIL-10LTB-4EAFIL-1TNF-IL-6IL-1eotaxinPGE2IL-12IFN-RANTESIL-3GM-CSF0 speciesIL-8proteaseMCP-1IL-5IL-315-LDSLPINEPCOX2iNOS15-LT5PGF2PGE2IGF-ICGRPFGFIL-16IL-8CPLA2adhesion moleculesGRO-NOGM-CSFMCP-2RANTESIL-1TNF-IL-6IL-11ET-1VIP9/13 HODE15-HETEeotaxinIL-17PDGFIL-10MIP-1ICAM-1RANTEScyto

8、kineseotaxinGM-CSFIL-8MCP-1PGE2MCP-2MCP-3MCP-3MIP-1NOIL-1TNF-eotaxinPGE2IFN-RANTESIL-30 speciesIL-2TXA2IL-8cytokinesIL-6IL-10IL-12LTB-4LTC-4ICAM-1G-CSFIFN-B细胞树突状细胞肥大细胞嗜酸性细胞神经细胞神经激肽肌成纤维细胞嗜碱性细胞嗜中性细胞内皮细胞成纤维细胞平滑肌细胞巨噬细胞上皮细胞 ICS+LABA介质释放调节单核细胞多种细胞及组分参与哮喘发病淋巴细胞是主要的调控细胞嗜酸粒细胞是主要的效应细胞Th1/Th2细胞因子失衡慢性炎症基础上的急性炎症

9、平滑肌功能障碍慢 性 炎 症结 构 改 变急性炎症活跃平滑肌痉挛时间气道炎症与重构平滑肌功能障碍上皮间充质营养单位活化与哮喘气道炎症和重构上皮损伤炎症细胞浸润血管新生/扩张黏液腺肥大水肿黏液分泌基底膜增厚NAEP, Expert Panel Report. Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma. August 1991. 气道平滑肌肥厚 哮喘时的气道形态学改变哮喘的两大病理生理环节气道阻塞急/慢性气道炎症管壁肿胀粘液分泌增加导致管腔狭窄支气管痉挛气道平滑肌收缩引起管腔狭窄气流受限临床表现四大症状：喘息、胸闷、咳嗽、呼吸困难基

10、本特点慢性持续性反复发作性可变性或变异性（Variable）诱因非典型哮喘咳嗽变异性哮喘（CVA）运动性哮喘（EIA）阿司匹林哮喘（AIA）和阿司匹林三联症外源性和内源性哮喘哮喘的特殊类型支气管哮喘诊断标准1. 反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及病毒性上呼吸道感染、运动等有关2. 发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。3. 上述症状可经治疗缓解或自行缓解。4. 除外其它疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。5. 临床表现不典型者（如无明显喘息或体征），应至少具备以下一项试验阳性：（1）支气管激发试验或运动试验阳性；（2）支气管

11、舒张试验阳性一秒钟用力呼气容积（FEV1）增加12%，在成人且FEV1增加绝对值200 ml ；（3）最大呼气流量（PEF）日内变异率或昼夜波动率20 %。符合1-4条或4、5条者，可以诊断为支气管哮喘。心源性哮喘慢性阻塞性肺疾病（COPD）变态反应性肺浸润：肺嗜酸粒细胞浸润症（PIE）变态反应性支气管肺曲霉菌病（ABPA）肉芽肿性疾病如结节性多动脉炎、过敏性肉芽肿、变应性肉芽肿性血管炎弥漫性泛细支气管炎等（DBP）固定性气道狭窄 肺癌鉴别诊断哮喘的分期慢性持续期（persistent） 指在相当长的时间内，每周均不同频度和（或）不同程度地出现症状（喘息、气急、胸闷、咳嗽等）缓解期 指经过治疗

12、或未经治疗症状、体征消失，肺功能恢复到急性发作前水平，并维持4周以上急性发作期（exacerbation） 指喘息、气急、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原有症状急剧加重哮喘严重程度分级临床表现症状夜间症状PEFSTEP 4重度持续STEP 3中度持续STEP 2轻度持续STEP 1间歇发作连续有症状限制日常活动每天都有症状每天需用2-激动剂发作时影响活动1 次/周但1次/天1 次/周2 次/月2 次/月30%60% - 30%80% 预计值变异率 20-30%80% 预计值变异率 20%全球哮喘防治创议(GINA 2005年)哮喘控制水平的分级任意一周内出现1次任意一周内出现部分控制哮喘的3 种

13、或3种以上特征 80% 预计值或个人的最佳值（如已知）正常肺功能(PEF or FEV1) 1次或1次以上/年*无恶化2次以上/周无 (2次或2次以下 /周)需缓解剂/急救治疗任一无夜间症状 / 夜间觉醒任一无活动受限2次以上 /周无 (2次或2次以下 /周)日间症状未控制 部分控制(任意一周内满足任一标准) 控制(所有以下标准)特征 任何急性加重出现均应重新评估维持治疗，以确保治疗足够达到控制哮喘 任意一周内的一次恶化即可认为该周内哮喘未得到控制 对5岁及5岁以下的儿童，肺功能并不是一项可靠的测试指标Global Initiative for Asthma: Global Strategy

14、for Asthma Management and Prevention 2006哮喘急性发作时病情严重程度的分级临床特点轻度中度重度危重气短步行、上楼时稍事活动休息时体位可平卧喜坐位端坐呼吸讲话方式连续成句单词单字不能讲话精神状态可有焦虑，尚安静时有焦虑或烦燥常有焦虑、烦躁嗜睡或意识模糊出汗无有大汗淋漓呼吸频率轻度增加增加常30次/min辅助呼吸肌活动 及三凹征常无可有常有胸腹矛盾运动哮鸣音散在，呼吸末期响亮、弥漫响亮、弥漫减弱、乃至无脉率（次/min）100100120120脉率变慢或不规则奇脉无，10 mmHg可有，1025 mmHg常有，25 mmHg无，提示呼吸肌疲劳使用2激动剂后P

15、EF预计值或个人最佳值%80%60%80%60%或100 L/min或作用时间2 hPaO2(吸空气,mmHg)正常60 60 PaCO2(mmHg)454545 SaO2（吸空气,%）95919590pH降低 哮喘治疗目标最少的(理想，无)哮喘症状，包括夜间症状最少的(不常有的)哮喘发作(加重)无急诊就医最少(或无)需用 2激动剂无活动受限，包括运动PEF变异率 20%(接近)正常PEF值 最少的(或无)药物副作用全球哮喘防治创议(GINA 2002年)速效吸入型2受体激动剂短效口服2受体激动剂抗胆碱能药物甲基黄嘌呤全身性皮质激素吸入型糖皮质激素吸入长效2激动剂口服长效2激动剂抗白三烯药物甲

16、基黄嘌呤色甘酸钠/尼多克罗米全身激素减量疗法哮喘的药物治疗缓解症状药物Reliever控制性药物Controller糖皮质激素 吸入剂： 二丙酸倍氯米松（必可酮）、丁地去炎松（布地奈德，普米克）、丙酸氟替卡松（辅舒酮）、莫米松口服剂： 泼尼松、泼尼松龙、甲基泼尼松龙静脉制剂： 氢化考的松、甲基泼尼松龙、地塞米松糖皮质激素。炎症细胞嗜酸性细胞-淋巴细胞肥大细胞巨噬细胞 树突状细胞 数量（凋亡） 细胞因子 数量 细胞因子 数量结构细胞上皮细胞 细胞因子介质内皮细胞 渗漏气道平滑肌 受体腺体 腺体分泌成纤维细胞生长因子吸入性糖皮质激素（ICS）减轻哮喘症状改善生活质量改善肺功能降低气道高反应性控制气

17、道炎症减少急性发作的频度和严重程度降低哮喘死亡率不能治愈哮喘已临床控制的部分患者在停药后可再度加重 最有效的抗炎药物治疗作用Suissa S, N Engl J Med 2000;343(5):332-6 Waalkens HJ,Am Rev Respir Dis 1993;148(5):1252-7 Jayasin B,Respirology 2005;10:385-8全身循环 全身副作用 全身生物活性 80-90%咽下 10 - 20 % 到肺部胃肠吸收吸入性糖皮质激素的安全性 经肝脏首过 代谢而失活 2 -肾上腺素能受体激动剂 2- Adrenergic receptor agonist

18、 短效（SABA）：沙丁胺醇（Salbutamol，舒喘灵，喘乐宁）、非洛特罗（Fenoterol）中效：特布他林（Terbutaline,博利康尼，喘康速） 长效（LABA）：福莫特罗（Formoterol)、沙美特罗（Salmeterol）、普鲁卡地鲁（Procaterol，丙卡特罗，美喘清）、班布特罗（Bambuterol，帮备） 和受体在心脏和支气管上的分布 2-受体激动剂的化学结构福莫特罗: 中等侧链沙丁胺醇: 侧链较短沙美特罗: 长的侧链OHNHOCHCH2NHCHCH2HOCH3OHCH3CHCH2NHCH2OHCH3CH3CH3OHOHCHCH2NHCH2OHOH OOHCH2

19、 CH2 CH2 CH2 CH2 CH2CH2 CH2 CH2 CH2长效吸入型2激动剂（LABA）LABA具有较短效2激动剂更强的和更长的支气管舒张效应。当中等剂量的ICS单独应用不能达到哮喘控制时， LABA联合LABA是最佳的治疗方法。 改善症状积分 减少夜间哮喘发作 改善肺功能 减少速效2激动剂用量 减少急性发作次数 Lemanske RF,JAMA 2001;285(20):2594-603 Greening AP, Lancet 1994;344(8917):219-24ICS和LABA互补的作用机制症状/恶化ICSAdapted from Bousquet et al. Am J

20、 Respir Crit Care Med. 2000;161:1720-1745.平滑肌 功能障碍气道炎症炎症细胞的渗出/活化粘膜水肿细胞的增殖上皮损伤基底膜增厚支气管狭窄气道高反应性过度增生/增大炎症介质释放LABAICS与LABA具有分子及受体水平的协同作用丙酸氟替卡松沙美特罗无活性激素受体预激活b2受体蛋白合成抗炎作用无活性激素受体与转录因子作用活性ICS：增加人体肺部 2受体的转录，增加2受体蛋白的合成，减少2 受体的脱敏和耐受。LABA：可通过磷酸化作用机制来预激活糖皮质激素受体，增加其对糖皮质激素的敏感性，同时促进激素受体的核移位。Johnson. Curr Allergy Cl

21、in Immunol 2002ICS+LABA联合治疗是中重度哮喘首选的治疗模式 白三烯调节剂Leukotrien ModifierAdapted from Hay DWP et al Trends Pharmacol Sci 16:304-309, 1995.白三烯在哮喘中的作用非激素依赖炎症反应途径AirwayepitheliumIncreasedmucus secretionDecreased mucustransportCationic proteins(epithelial cell damage)Increased releaseof tachykininsSensory Cfib

22、ersSmooth muscleContraction and proliferationInflammatory cells(e.g., mast cells, eosinophils)BloodvesselEdemaCysteinyl leukotrienesEosinophilrecruitment抗白三烯制剂/白三烯调节剂类别药物5-脂氧合酶抑制剂其流通（Zileuton ）CysLT1受体拮抗剂孟鲁司特（montelukast，顺尔宁）扎鲁司特（ zafirlucast，安可来） 潘卡司特（ pranlukast） 异丁司特（司易可）FLAP抑制物白三烯调节剂白三烯调节剂为哮喘控制药

23、物，能够： 轻度支气管扩张作用和较强的抗炎作用 减轻症状 改善肺功能 减少哮喘急性发作 适应症轻度哮喘的替代治疗药物中重度哮喘可能作为减少ICS剂量的附加治疗部分阿司匹林哮喘首选 Banes NC, Thorax 2000;55(6):478-83抗胆碱能药物CNS神经节C 纤维A 纤维气道刺激物迷走神经ACh副交感神经节AChACh粘膜下腺体炎性细胞Ach-乙酰胆碱曼陀罗阿托品异丙托溴铵噻托溴铵CH3NHOOCH2OHCH2OHOOOHBrH3CC3H7N+OHOHBrH3CCH3N+OSS抗胆碱能制剂的结构196019742002 常用抗胆碱能药物异丙脱溴铵（Iprotropium bro

24、mide） 特点：对M1、M2、M3受体无选择性，不易被支气管粘膜吸收，舒张支气管作用为抑制腺体、增加心率作用的20倍，40ug相当于200ug沙丁胺醇，吸入后5分钟起效，3090分钟达峰值，维持46小时噻托溴胺（Tiotropium bromide） 特点：M3受体选择性拮抗剂，强于异丙托品3倍，作用维持1548小时（36小时）抗胆碱能制剂在哮喘治疗中的作用与2受体激动剂相比舒张支气管作用较弱，起效较慢，维持时间较长与2受体激动剂有相加作用，能够增强平喘作用，起效时间与维持时间具有协同作用副作用较少，如口干、口苦，对粘液分泌基本无不良影响抗IgE治疗奥马朱单抗（Omalizumab，Xola

25、ir）适应症：限于治疗血浆IgE水平增高且ICS未达到控制的重度变态反应性哮喘。 效果：能够改善哮喘的控制，减轻症状，减少缓解药物应用， 减少急性加重。局限性：治疗剂量尚未统一。安全性：罕见副作用。 Humbert M ,Allergy 2005;60(3):309-16变应原特异性免疫治疗（SIT）可改善哮喘患者症状积分、减少药物使用、改善变应原特异性及非特异性的气道高反应性。 SIT应在严格的环境控制和药物治疗（ICS等）后，哮喘仍未控制时 才考虑应用。黄嘌呤类药物（茶碱）常用剂型：氨茶碱、茶碱缓释剂（舒氟美、保乐辉）临床评价一定的解痉作用微弱的抗炎作用、免疫调节作用兴奋呼吸中枢、强心、利尿作用副作用常见治疗窗狭小：个体差异大、影响因素多价格低廉 呼吸系统疾病的用药途径吸入定量吸入装置( MDI )干粉吸入装置( DPI )雾化吸入装置压缩雾化吸入机超声雾化器