环境污染物在体内的生物转运和生物转化

1、第三章环境污染物在体内的生物转运和生物转化 2022/8/121第三章 环境污染物在体内的生物转运和生物转化 第一节 污染物的吸收、分布与排泄 第二节 污染物的生物转化 第三节 污染物代谢动力学内 容 提 要2022/8/122第三章 环境污染物在体内的生物转运和生物转化 生物转运： 吸收、分布和排泄使外来化合物在体内发生位移，均是反复通过生物膜的过程，统称为生物转运。 生物转化： 代谢可使外来化合物发生化学结构和性质的改变，从而转变成新的衍生物的过程，也称为代谢转化。2022/8/123一、生物转运过程的机理（一）生物膜第一节 污染物的吸收、分布与排泄2022/8/124（二）毒物通过生物膜

2、的转运方式 1、简单扩散 2、滤过 3、主动转运 4、载体扩散 5、胞饮和吞噬 第一节 污染物的吸收、分布与排泄2022/8/1251、简单扩散： 外来化合物在体内的扩散是依其浓度梯度差决定物质的扩散方向，即由生物膜的分子浓度较高的一侧向浓度较低的一侧扩散，当两侧达到动态平衡时，扩散即终止。简单扩散过程，不需要消耗能量，外来化合物与膜不发生化学反应，生物膜不具有主动性，只相当于物理过程，故称为简单扩散。 第一节 污染物的吸收、分布与排泄2022/8/126影响简单扩散的因素1）生物膜两侧浓度梯度;2）外来化合物在脂质中的溶解度，可用脂 水分配系数来表示;3）外来化合物的解离度和体液pH高低，对

3、毒物通过细胞膜的难易有很大影响; 4）膜两侧体液中的蛋白质浓度及与之结合的亲和力。 第一节 污染物的吸收、分布与排泄2022/8/127第一节 污染物的吸收、分布与排泄2、滤过 是外来化合物透过生物膜上亲水性孔道的过程。大量的水可借助渗透压梯度和液体静压作用通过孔道进入细胞，同时外来化合物可以水作为载体，随之而被动转运。 2022/8/128第一节 污染物的吸收、分布与排泄 3、主动转运 是外来化合物透过生物膜由低浓度处向高浓度处移动的过程。 2022/8/129第一节 污染物的吸收、分布与排泄主动转运的主要特点:可逆浓度梯度转运，故消耗一定的代谢能量； 转运过程需要载体参加；载体既然是生物膜

4、的组成成分，所以有一定的容量 ；主动转运有一定的选择性；如果两种化合物基本结构相似，在生物转运过程中又需要同一转运系统，两种化合物之间可出现竞争，并产生竞争抑制 。2022/8/1210第一节 污染物的吸收、分布与排泄4、载体扩散 不易溶于脂质的外来化合物，利用载体由高浓度向低浓度处移动的过程。运转机理 是载体特异地与某种化学物结合后，其分子内部发生构型变化而形成适合该物质透过的通道而使该化学物进入细胞。2022/8/1211第一节 污染物的吸收、分布与排泄5、胞饮和吞噬 液体或固体外来化合物被伸出的生物膜包围，然后将被包围的液滴或较大颗粒并入细胞内，达到转运的目的，前者称为胞饮，后者称为吞噬

5、。 2022/8/1212第一节 污染物的吸收、分布与排泄二、吸收（一）吸收的概念 吸收是外来化合物在各种因素影响下，自接触部位经过各种途径透过机体的生物膜进入血液循环的过程。（二）吸收途径： 毒物主要通过消化道、呼吸道、皮肤三条途径吸收。2022/8/1213、经消化道吸收：一般外来化合物在胃肠道中的吸收过程，主要是通过简单扩散，仅有极少种类外来化合物的吸收是通过吸收营养素和内源性化合物的专用主动转运系统。外来化合物在消化道的吸收可在任何部位进行，但主要在小肠。 小肠内的吸收主要是通过简单扩散。小肠粘膜还可以通过滤过过程吸收分子量为100200以下的小分子，胃肠道上皮细胞亦可通过胞饮或吞噬过

6、程吸收一些颗粒状物质。第一节 污染物的吸收、分布与排泄2022/8/1214、经呼吸道吸收： 肺脏的解剖生理特点决定了肺泡对气态物质的吸收是主要器官。 经肺吸收的外来化合物与经胃肠道吸收者不同，前者不随同门静脉血流进入肝脏，未经肝脏中的生物转化过程，即直接进入体循环并分布全身。 肺泡对气态物质的吸收主要通过简单扩散，并受许多因素影响。 肺泡对颗粒物以被动扩散方式吸收 ，吸收情况与颗粒大小有明显差异。第一节 污染物的吸收、分布与排泄2022/8/1215、经皮肤吸收： 表皮吸收主要方式是简单扩散 毒物经皮吸收的两个途径： 通过表皮脂质屏障是主要的吸收途径。 通过汗腺、皮脂腺和毛囊等附属器，绕过表

7、皮屏障直接进入真皮。 第一节 污染物的吸收、分布与排泄2022/8/1216毒物经皮肤吸收的两个阶段：第一阶段穿透相 毒物透过表皮进入真皮。 几乎所有毒物都是通过简单扩散透过表皮角质层。毒物穿透的速度与脂溶性有关，脂溶性越大穿透能力越强。第二阶段吸收相 毒物由真皮进入乳头层毛细血管。毒物在这一阶段的扩散速度取决于本身的水溶性。第一节 污染物的吸收、分布与排泄2022/8/1217三、分布 分布概念 分布是外来化合物通过吸收进入血液或其它体液后，随着血液或淋巴液的流动分散到全身各组织细胞的过程。 吸收入血液的化学物仅少数成游离状态，大部分与血浆蛋白结合，随着血液到达所有器官和组织。 毒物在体内的

8、分布是随时间变化的，有时出现再分布现象。第一节 污染物的吸收、分布与排泄2022/8/1218第一节 污染物的吸收、分布与排泄（二）影响分布的主要因素 、外来化合物与血浆蛋白结合 、外来化合物与其它组织成分结合 、外来化合物在脂肪组织和骨骼中贮存和沉积 、体内各种屏障的影响 2022/8/1219第一节 污染物的吸收、分布与排泄 体内的各种屏障： 血脑屏障 胎盘屏障 体内重要贮存库有四种： 血浆蛋白作为贮存库；毒物在肝、肾中的累积；脂肪组织作为贮存库；骨骼组织作为贮存库。2022/8/1220四、排泄（一）排泄的概念 排泄是外来化合物及其代谢产物向机体外转运的过程，是机体物质代谢全部过程中的最

9、后一个环节。 第一节 污染物的吸收、分布与排泄2022/8/1221（二）排泄的主要途径 第一节 污染物的吸收、分布与排泄经呼吸道排出其它排泄途径经肾脏随同尿液排泄经肝脏随同胆汁排泄2022/8/1222第一节 污染物的吸收、分布与排泄、经肾脏随同尿液排泄 肾脏排泄外来化合物的效率极高，也是最重要的排泄器官，其主要排泄机理有三：即肾小球滤过、肾小球简单扩散和肾小管主动转运，其中简单扩散和主动转运更为重要。2022/8/1223第一节 污染物的吸收、分布与排泄、经肝脏随同胆汁排泄 经过肝脏随同胆汁排出体外是外来化合物在体内消除仅次于肾脏的另一种排泄途径。来自胃肠的血液携带着所吸收的外来化合物先通

10、过门静脉进入肝脏，然后流经肝脏再进入全身循环。外来化合物在肝脏中先经过生物转化，生物转化过程中形成的一部分代谢产物，可被肝细胞直接排泄入胆汁，再混入粪便排出体外。毒物经肝脏进入胆汁主要是通过主动转运 。2022/8/1224第一节 污染物的吸收、分布与排泄、经呼吸道排出 许多气态外来化合物可经呼吸道排出体外。如一氧化碳、某些醇类和挥发性有机化合物都可经肺排泄。其经肺排泄的主要机理是简单扩散，排泄的速度主要决定于气体在血液中的溶解度、呼吸速度和流经肺部的血液速度。 溶解于呼吸道分泌液的外来化合物和巨噬细胞摄入的颗粒物质，将随同呼吸道表面的分泌液排出。 2022/8/1225第一节 污染物的吸收、

11、分布与排泄、其它排泄途径 外来化合物还可经其它途径排出体外。例如随同汗液和唾液排泄（I、Br、F及其化合物、Hg等），随同乳汁排泄（如有机碱类和亲脂性毒物）。此种排泄途径虽然在整个排泄过程中所占比例并不重要，但有些却具有特殊的毒理学意义。 另外，还有头发和指甲，虽不是身体的排泄物，但有些毒物（As、Hg、pb、Mn等）可富集于此，重新返回血液循环的可能性很小，因此也可以看作是毒物的排出途径。2022/8/1226一、生物转化的概念 毒物的生物转化是指毒物在体内组织中，经酶催化或非酶作用转化成一些代谢产物的过程。外来化合物经过生物转化，有的可以失活，达到解毒，毒性减低。但有的可使其活化，毒性增强

12、，甚至可产生致畸、致癌效应。 生物转化的场所 主要在肝脏，其它还有肺、胃、肠和皮肤。 第二节 污染物的生物转化 2022/8/1227二、生物转化的反应类型 Williams(1995)把生物转化分为两种主要类型： 相反应 包括氧化反应、还原反应和水解反应 相反应 亦称结合反应，包括毒物或其代谢产物与内源性代谢产物结合的反应。 第二节 污染物的生物转化2022/8/1228相反应(一) 氧化反应 氧化反应可分为两种： 由微粒体混合功能氧化酶催化的反应 非微粒体混合功能氧化酶催化的反应 微粒体是内质网在细胞匀浆过程中形成的碎片，并非 独立的细胞器。 第二节 污染物的生物转化2022/8/1229

13、第二节 污染物的生物转化1、微粒体氧化 微粒体混合功能氧化酶(micrososmal mixed function oxidase, MFO)，又称为混合功能氧化酶或微粒体单加氧酶，MFO主要存在于肝细胞内质网中，其特异性很低，进入体内的各种环境化学物几乎都要经过这一氧化反应而转化为氧化产物。在这一过程中还需要还原型辅酶NADPH提供电子，使细胞色素P-450还原，并与底物形成复合物，才能完成这一反应过程。 2022/8/1230第二节 污染物的生物转化其反应式如下： 此反应的特点是需要一个氧分子，其中一个氧原子被还原为H2O，另一个与底物结合使被氧化的化合物分子增加一个氧原子，故称此酶为混合

14、功能氧化酶或微粒体单加氧酶，可简称为单氧酶。 2022/8/1231第二节 污染物的生物转化氧化反应可能有下列各种类型： (1) 脂肪族羟化 (2) 芳香族羟化 (3) N羟化反应 (4) 环氧化反应 (5) N氧化 (6) P氧化 (7) S氧化 (8）氧化性脱烷基 (9) 氧化性脱氨 (10)氧化性脱卤2022/8/1232第二节 污染物的生物转化2.非微粒体混合功能氧化酶催化的氧化反应 肝组织胞液、血浆和线粒体中，有一些专一性不太强的酶，可催化某些外来化合物的氧化与还原，例如醇脱氢酶，醛脱氢酶、过氧化氢酶、黄嘌呤氧化酶等。3.前列腺素生物合成过程中共氧化反应 近年来又观察到一种氧化反应，

15、是在前列腺素生物合成过程中有一些外来化合物可同时被氧化，称为共氧化反应。 2022/8/1233第二节 污染物的生物转化(二) 还原反应还原反应发生的条件1）某些还原性化学物或代谢物在一定的组织细胞内积聚形成局部还原环境，使还原反应能够进行；2）在外源化学物的生物转化过程中，即使在细胞色素P450单加氧化酶催化的氧化反应中，也有电子的转移，有些外源化学物存在接受电子的可能性，以至被还原；3）氧化还原反应中的可逆反应即还原方向的反应。2022/8/1234第二节 污染物的生物转化 催化还原反应的酶类主要存在于肝、肾和肺的微粒体和胞液中，肠道菌丛中某些还原菌也含有还原酶。 含有硝基、偶氮基和羰基的

16、外来化合物以及二硫化物、亚砜化合物，在体内可被还原 。2022/8/1235第二节 污染物的生物转化(三) 水解反应 是化学物在水解酶的催化下，与水发生化学反应而引起化学物分解的反应。在水解过程中，H2O离解为H+和OH-，并分别与外源性化学物分解部分结合。许多外来化合物，例如酯类、酰胺类和含有酯键的硫酸盐取代物极易水解。水解反应是许多有机磷杀虫剂在体内的主要代谢方式 。2022/8/1236 相反应 结合反应： 结合反应是外源化学物经过第一相反应，已经具有羟基、羧基、氨基、环氧基等极性基团之后，与一些具有极性基团的内源性化合物进一步发生生物结合的反应。 结合反应主要发生在肝脏，其次在肾脏。在

17、肺、肠道以及脾、脑组织中亦可进行。 第二节 污染物的生物转化2022/8/1237根据结合反应的机理，可将结合反应分成以下几种类型： 1.葡萄糖醛酸结合 2.硫酸结合 3.谷胱甘肽结合 4.氨基酸结合 5.乙酰基结合 6.甲基结合 第二节 污染物的生物转化2022/8/12381.葡萄糖醛酸结合 第二节 污染物的生物转化2022/8/12392.硫酸结合 第二节 污染物的生物转化2022/8/12403.谷胱甘肽结合 第二节 污染物的生物转化2022/8/12414.氨基酸结合 第二节 污染物的生物转化2022/8/12425.乙酰基结合 第二节 污染物的生物转化2022/8/12435.乙酰

18、基结合 第二节 污染物的生物转化2022/8/12446.甲基结合 第二节 污染物的生物转化2022/8/1245三、生物转化的复杂性表现在 1、生物转化的多样性 2、生物转化的连续性 3、代谢转化的两重性 4、代谢饱和状态 第二节 污染物的生物转化2022/8/1246第二节 污染物的生物转化2022/8/1247 代谢饱和状态： 毒物的浓度或剂量能影响毒物的代谢情况，开始接触毒物时，随毒物在体内浓度的增加，单位时间内药物代谢酶对毒物催化代谢产生的产物量也随之增加；但当毒物量达到一定浓度时，其代谢过程所需的基质可能被耗尽或者参与代谢酶的催化能力不能满足其需要，单位时间内的代谢产物量不再随之增

19、加，正常代谢途径亦可能发生改变，这种代谢途径被饱和的现象称为代谢饱和。第二节 污染物的生物转化2022/8/12482022/8/12492022/8/12502022/8/12512022/8/12522022/8/1253一、概念(一) 毒物动力学 是利用数学方法研究外来化合物进入机体的生物转化和生物转运随时间变化的规律和过程，称为毒物动力学，它是毒理学的一个新的分支。 目的在于了解毒物在体内消长的规律，从而对毒物安全性评价提供科学依据。第三节 污染物代谢动力学 2022/8/1254(二) 室 室又称房室，它就是毒物动力学的数学模型，其含义是假设机体是由一个或多个室组成，室为有界的空间，

20、外来化合物随时间变化在其中运动。室不代表解剖学的部位或器官或生理学的功能单位，而是理论的机体容积。室的划分取决于毒物运转速率是否近似。第三节 污染物代谢动力学2022/8/1255(三) 一室模型 一室模型或称单室模型，是将机体视为单一的室。外来化合物进入机体后，能迅速均匀地分布于全室之中。 甲基汞、氯乙烯、2，4，5-T、6-氯吡啶酸、五氯苯酚等符合一室模型。第三节 污染物代谢动力学2022/8/1256 (四) 二室模型 外来化合物进入机体后，并非迅速和均匀地分布到全身，而是从血浆(包括体液)到组织脏器间有一个逐步分布与逐步达到平衡的过程。对化合物这种动力过程应用多室模型来表达，而其中以二

21、室模型为多。二室模型是以“室”表示血浆(或包括体液)，而以“室”表示组织脏器。“室”也可称之为中心室，“室”也称为周边室。 苯、对溴磷、2、3、7、84氯氧笏等符合二室模型。第三节 污染物代谢动力学2022/8/1257(五) 速率过程 外来化合物在机体内随时间进程而发生的浓度(量)的变化，必然有其速率过程 。 有两种： 1.一级速率过程 表明化合物在机体内随时间变化速率过程与化合物的浓度成正比。 2.零级速率过程 表明化合物在机体内随时间变化速率过程与化合物浓度无关。第三节 污染物代谢动力学2022/8/1258二、主要参数(一) 表观分布容积（Vd ） (二) 生物半减期（T1/2） (三

22、）消除速度常数(K) (四) 消除率（CL ） 第三节 污染物代谢动力学 (二) 生物半减期 （三）消除速度常数(K) (四) 消除率 2022/8/1259 (一) 表观分布容积 其意义为外来化合物在机体的分布相当于血浆浓度时所占体液的容积。它不是机体的生理真实容积，而是依据化合物在血浆水中的浓度推测而来。单位为ml/kg或L/kg。公式为： (3-1) 式(3-1)中D给予机体化合物剂量。第三节 污染物代谢动力学2022/8/1260 (二) 生物半减期 是表达与衡量一个外来化合物从体内清除速度的尺度，即毒物在体内含量减少一半所需的时间。单位min或h。公式为： (3-2)第三节 污染物代

23、谢动力学2022/8/1261（三）消除速度常数(K) 消除速度常数K表示单位时间内毒物由体内消除的数量与体内数量的比例常数。 (3-3) K越大，反映消除愈快。K的单位是时间的倒数。 第三节 污染物代谢动力学2022/8/1262(四) 消除率 消除率(CL,clearance rate)是单位时间毒物消除量与血浆中毒物浓度之比 ，也可以是单位时间内从机体清除的表观分布容积。单位为L/h或ml/min。即 (3-4) 第三节 污染物代谢动力学2022/8/1263三、一室模型 其消除速度可表示为 K为消除速率常数；负号表示毒物从体内消失。 浓度时间曲线符合对数线性回归方程： 第三节 污染物代

24、谢动力学2022/8/1264 将各时点采样测出的血浆毒物浓度LgC与t进行拟合，即可得方程 a为t0时的血浆浓度C0, b为该直线的斜率。 再由b=K/2.303； 可求出消除速率常数K，并进而求出表观分布容积，即 D0为静注剂量。 进一步算出消除率CL和半减期 第三节 污染物代谢动力学2022/8/1265例（P49） 磺溴酞（BPS）静脉推注0.01mg/g后，各时点测定结果见表31，所作半数散点图如图35。第三节 污染物代谢动力学2022/8/1266第三节 污染物代谢动力学2022/8/1267四、二室模型： 时量曲线呈二项指数衰减曲线，初期下降速度较快，反映毒物从中央室向周边室分布

25、，称为分布相；之后，血浆毒物浓度缓慢下降，反映毒物从体内的消除排泄过程，称为消除相。 第三节 污染物代谢动力学2022/8/1268 若全部的转运速度均按一级动力学过程进行，则中央室中浓度变化速率方程为： C1,C2分别是中央室和周边室毒物浓度；K12和K21为两室间转运速率常数；K10是中心室的清除速率常数。第三节 污染物代谢动力学2022/8/1269 上式经运算后可简化为 C=Ae-t+Be-t 和分别为分部相与清除相的速率常数，实际上是由K12和K21和 K10组成的复合常 数，与毒物的分布、消除和室间运转有关。B是消除相线段外延到t=0时，在血浆浓度轴上的截距，A是分布相理论曲线在血

26、浆轴上的截距。 剩余法计算二室模型参数 第三节 污染物代谢动力学2022/8/1270 对于方程C=Ae-t+Be-t，因为，故当t足够大时，e-t0,故有C=Be-t,为了区别起见，写成C*= Be-t 取对数得 由此回归方程，可估算出B和。如果C*=B/2,则t=T1/2, 即第三节 污染物代谢动力学2022/8/1271 对于未被拟合（即相数据）数据，可以计算实测值与相应的相（或称消除相）直线外推的差值即剩余浓度Cr: Cr=C- C*= Ae-t 故又有， 据此可推算出和A的估计值。第三节 污染物代谢动力学2022/8/1272 综上所述，根据和A，B和的估计值，应用下列参数计算公式，可求得V1（中央室表观分布容积）、K12、K21和 K10。 K12=+- K21- K10 第三节 污染物代谢动力学2022/8/1273例题见P51-53例：某大鼠体重300 克，静注某外来化合物6.0mg,即20mg/kg体重。按照表32（1）栏中所示时间取血，测定血液中该化合物浓度如32（2）栏，试选择适当的室模型拟合之，并求计