前列腺癌骨转移临床诊疗进展-3课件

1、双膦酸盐在前列腺癌治疗的临床作用 泌尿外科 李长岭前列腺癌的流行病学 男性常见的肿瘤在发达国家，由于PSA的常规检查，使得前列腺癌的诊断率很高多在早期诊断，因此得以早期治疗在其它国家由于诊断较晚，因此预后较差(2019 数据)前列腺癌发生预后新病例, n782,600人口统计学 地区 发达国家 发展中国家占全球的75% 占全球的25%较好较差American Cancer Society. 2019.晚期前列腺癌骨转移的发生率高全球5年内肿瘤患者人数(千人)肿瘤患者骨转移的发生率5年生存率3骨髓瘤14470-9510%肾癌48020-2510%黑色素瘤53314-455%甲状腺癌4756040

2、%肺癌1,39430-4080%的晚期前列腺癌患者发生骨转移1近半数前列腺癌骨转移患者在一年之中发生至少一次骨相关事件(SREs)1发生骨转移的前列腺癌患者平均生存时间12-53个月2Fred Saad.et al.journal of the national cancer institute,2019;94:1458-68Coleman RE.Cancer.2019;80:1588-94前列腺癌骨转移的治疗进展根据前列腺癌对内分泌治疗的敏感程度，分两种类型进行治疗激素敏感型前列腺癌（HSPC）骨转移激素抵抗型前列腺癌（HRPC）骨转移约有30%的晚期前列腺癌对内分泌治疗不敏感激素敏感型前列

3、腺癌患者经1218个月内分泌治疗后往往转变为雄激素非依赖性前列腺癌摘自前列腺癌骨转移临床诊疗专家共识2019年版激素敏感型前列腺癌骨转移的治疗去势治疗（ADT）激素敏感性前列腺癌骨转移的主要治疗手段。然而去势治疗有着许多不良反应，包括潮热、贫血、肌肉萎缩以及累积性的骨质丢失临床研究指出，去势治疗可加速骨质丢失，引起骨质疏松摘自前列腺癌骨转移临床诊疗专家共识2019年版去势治疗加速骨质丢失1. Kanis JA. Osteoporosis. Blackwell Healthcare Communications Ltd. 2019:22-55.2. Maillefert JF, et al. J

4、 Urol. 2019;161:1219-1222.正常1去势治疗后2绝经后女性10.51.04.60123456每年骨质丢失, %去势治疗后患者发生骨质疏松明显升高患者比例ADT持续时间 (年)患者在接受去势治疗后的时间及骨质疏松，骨质减少及正常比例的关系*在BMD检测时尚未进行去势治疗Morote et al., Urology. 2019;69: 500504.在骨质疏松人群中，男性骨盆骨折的发病率和死亡率高于女性：男性发生骨盆骨折后死亡的风险升高一倍Myers AH et al. Am J Epidemiol. 1991;134:1128男性骨盆骨折的1年死亡率约为30-35% For

5、sn L et al Osteoporos Int. 2019;10:73-78Schrch MA et al J Bone Miner Res. 2019;11:1935-1942Cree M et al. J Am Ger Soc. 2000;48:283-28850%发生骨盆骨折的男性需要系统性的护理（institutional care） Poor et al Clin Ortho Related Res 2019;260-265骨盆骨折明显影响生存期Age 60-69:11.5 years decreased life expectancyAge 70-79 : 5 years de

6、creased life expectancyCenter et al. Lancet. 2019;353:878-882男性出现骨质疏松后的严重后果: 骨盆骨折（Hip Fracture）即使无症状的脊柱骨折在临床上也是很重要的:影响大约 20% 的骨质疏松男性 预示之后出现的其它临床骨折Melton LJ et al. Osteoporos Int. 2019;10:214-221Johnell et al. Osteoporos Int. 2019;15:175-179Lau E et al. J Bone Joint Surg Am. 2019;90:1479-1486 预示十年的死亡

7、事件风险增加1.4倍(hr=2.4)Hasserius R et al. Osteoporos Int. 2019;14:14:61-68男性出现骨质疏松后的严重后果: 脊柱骨折（ Vertebral Fracture ） 是个严重的问题！前列腺癌患者中骨折风险与生存呈负相关Adapted from Oefelein MG, et al. J Urol. 2019;168:1005-1007.Overall survival (N = 195)Time, monthsCumulative proportion survivingHistory of fractureNo history of

8、fracture (P = .04, log-rank)P = .040.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0020406080100120140160180200如何管理ADT治疗引起的骨丢失？多个研究证实：唑来膦酸可抑制HSPC患者ADT治疗相关的骨丢失患者例数NBMD vs ADT alone唑来膦酸(4 mg静脉注射每3个月)200唑来膦酸（+ADT）组腰椎、股骨颈和髋部骨密度增加 (P .0012 for all)1106唑来膦酸（+ADT）组腰椎、股骨颈、股骨大转子和全髋平均骨密度增加，而安慰剂组平均骨密度降低 (P .001 for all)2120唑来膦酸（

9、+ADT）组股骨颈、全髋和腰椎平均骨密度增加(P .0004 for all)3215唑来膦酸（+ ADT）组腰椎和全髋骨密度增加(P .04 for both)4唑来膦酸(4 mg静脉注射每12个月)40唑来膦酸（+ADT) 组腰椎和全髋骨密度增加 (P .004 for both)51. Casey R, et al. Presented at: European Association of Urology, 2019. Abstract 136; 2. Smith MR, et al. J Urol. 2019;169:2019-2019; 3. Ryan CW, et al. J U

10、rol. 2019;176:972-978; 4. Israeli RS, et al. Clin Genitourin Cancer. 2019;5:271-277; 5. Michaelson MD, et al. J Clin Oncol. 2019;25:1038-1042. P .001P .001P .001Smith MR, et al. J Urol. 2019;169:2019-2019.唑来膦酸显著增加HSPC患者腰椎骨密度Agonist唑来膦酸增加HSPC骨转移患者骨密度存在1处以上骨转移的HSPC患者，接受ADT + 唑来膦酸静脉注射/3周、共1年 (N = 221)H

11、SPC = Hormone-sensitive prostate cancer; IV = Intravenous; ADT = Androgen-deprivation therapy.Polascik TJ, et al. Urology. 2019;66:1054-1059.P 18g per day)原发或继发的性腺功能减退低BMI指数 ( 65岁 且 T值 50 岁 且既往有骨折史，T值 -1.5既往曾接受过3个月以上的肾上腺皮质激素治疗且T值 -1.5临床上出现性腺机能减退并且 T值 -1.5Khan A, et al. CMAJ 2019前列腺癌骨转移的治疗进展根据前列腺癌对内分

12、泌治疗的敏感程度，分两种类型进行治疗激素敏感型前列腺癌（HSPC）骨转移激素抵抗型前列腺癌（HRPC）骨转移约有30%的晚期前列腺癌对内分泌治疗不敏感激素敏感型前列腺癌患者经1218个月内分泌治疗后往往转变为雄激素非依赖性前列腺癌摘自前列腺癌骨转移临床诊疗专家共识2019年版激素抵抗型（HRPC）前列腺癌骨转移的治疗：化疗：推荐以泰素帝为主的一线化疗方案（推荐分级A）对一线化疗方案治疗失败的患者可建议患者参加新药的临床试验治疗研究。双膦酸盐有效预防或延缓HRPC骨转移引起的SREs（证据水平b）双磷酸盐适应征前列腺癌适应症预防骨相关事件高钙血症多发性骨髓瘤乳腺癌前列腺癌其它实体瘤氯屈膦酸 (口

13、服)帕米膦酸 (IV)唑来膦酸 (IV)伊班膦酸(oral and IV) = 欧洲注册 = 全球注册PC, prostate cancer; SREs, skeletal-related events; HCM, hypercalcemia of malignancy; IV, intravenous.a In the United States, prostate cancer must have progressed despite hormone therapy.Prescribing information for pamidronate and zoledronic acid is

14、 available at: pamidronate and zometa. Further information for clodronate and ibandronate is available at bayer.nl/ebbsc/cms/nl/healthcare/bayer_schering_pharma and roche.Test drugN Results Reference依替膦酸57短暂的疼痛减轻Smith 1989, J Urol氯屈膦酸75短暂的症状减轻 Elomaa 1992,Int Urol Nephrol安慰剂对照的临床试验（SREs）氯屈膦酸 311未见明显

15、获益Dearnaley 2019, JNCI帕米膦酸 378未见明显获益Small 2019, JCO氯屈膦酸209 未见明显获益 Ernst 2019, JCO 唑来膦酸643长期的、明显的获益Saad 2019-4, JNCI双磷酸盐在前列腺癌骨转移治疗的研究试验设计（039）随机化分组015 个月核心分析24 个月最终分析唑来膦酸 4 mg ，1次/ 3周n = 214安慰剂，1次/ 3周n = 208 所有患者均每日口服维生素D400IU和钙剂500mgSaad F,et al. J Natl Cancer Inst 2019;96:879-82.643例前列腺癌患者随机、安慰剂对照、

16、多中心研究唑来膦酸 4/8 mg，1次/3周n = 221P=.028所有患者00.10.20.30.40.50.60.70.8发生骨相关事件（SREs）的患者比例唑来膦酸4 mg 安慰剂 Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2019;96:879-823849唑来膦酸显著降低发生骨相关事件（SREs）的患者比例唑来膦酸显著减少骨相关事件（SREs）的发生唑来膦酸可持续降低所有类型SREs的发生 (24个月)Patients, %Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2019;96:879-882. P = .028唑来膦酸组发生

17、骨相关事件的病人数显著减少Saad F, et al. J Natl Cancer Inst 2019;96:879-82唑来膦酸显著延缓至首次骨相关事件（SREs）约6个月开始治疗后的时间（天）3214880100200300400500600安慰剂唑来膦酸P=0.009唑来膦酸显著延缓骨相关事件（SREs）的发生唑来膦酸显著降低发生骨相关事件（SREs）的危险达36%*因骨痛而调整抗肿瘤治疗方案也被作为骨相关事件 (SREs)之一有利于唑来膦酸有利于安慰剂P 值危险比 (唑来膦酸 4 mg vs. 安慰剂)0.002前列腺癌患者N=643 00.20.40.60.811.21.41.61.

18、82危险比.64Saad F.et al. J Natl Cancer Inst 2019;96:879-82(95%可信区间)唑来膦酸显著降低骨相关事件（SREs）的发生危险多事件分析Time on Study, MonthsMean Change From Baselinein BPI Pain Score Meannbaseline BPIZoledronic acid 4 mg 214 2.0Placebo208 2.100.20.40.60.811.203691215182124*唑来膦酸与安慰剂相比，有效控制了前列腺癌骨转移患者的骨痛PC, prostate cancer; BPI

19、, Brief Pain Inventory.*P .05.With Perrmission from Saad F, et al. BJU Int. 2019;96:964-969.不考虑先期SRE的发生情况，唑来膦酸有效降低SRE发生风险00.20.40.60.811.21.41.61.82.028P value0.6030.670.027No prior SRE40%33%Prior SRERisk ratio (zoledronic acid 4 mg versus placebo)In favor of zoledronic acid In favor of placeboRiskr

20、eduction.0020.64036%Overall trialpopulationZOL, zoledronic acid; SRE, skeletal-related event.Data from Saad F, et al. J Natl Cancer Inst. 2019;96(11):879-882.Before study entry总结：唑来膦酸治疗和预防前列腺癌骨转移所致SREs效果显著唑来膦酸4mg 384880.770.640安慰剂493211.47P 值.028.009.005.002发生SREs的患者比例%至SREs的中位时间（天）*骨相关事件年发病率*多事件分析危险比*恶性肿瘤所致的高