抗焦虑药镇静催眠药

1、抗焦虑药镇静催眠药镇静催眠药的发展历程 19世纪20年代，乙醚和氯仿被用于催眠。1869年，第一个卤代镇静催眠药水合氯醛（chloral hydrate）被用于临床。20世纪初，拜耳公司上市了第一个巴比妥类镇静催眠药5,5-二乙基巴比妥酸。1954年，诺华公司上市了第一个杂环类镇静催眠药格鲁米特（glutethimide）。7/19/20222镇静催眠药的发展历程罗氏公司分别于1960年和1963年上市了氯氮卓(chlordiazepoxide,利眠宁)和地西泮(diazepam,安定)两个具有里程碑意义的苯二氮卓类药。此后30多年间，总共成功开发了30多个苯二氮卓类抗焦虑药、镇静催眠药或抗癫

2、痫药。1987年，非苯二氮卓类催眠药佐匹克隆上市，此后新一代杂环类镇静催眠药逐渐发展成为主流品种，得到日益广泛使用。 7/19/20223镇静催眠药的作用机制 -氨基丁酸（GABA）是中枢神经系统中的主要抑制性神经递质。迄今发现了3个GABA受体亚型：GABAA、GABAB和GABAC。GABAA受体属于配体门控离子通道（ligand-gated ion channel），由5个亚单位围绕受体中心的氯离子通道而组成。GABA通过与GABAA受体结合而开启氯离子通道，引起氯离子内流，导致超极化而钝化神经元，产生中枢抑制作用。 7/19/20224镇静催眠药的作用机制GABAA受体除包含内源性神经

3、递质GABA结合部位之外，尚有苯二氮卓结合部位，即所谓的苯二氮卓受体或称受体，因此又被称为GABAA/苯二氮卓受体复合物（GABAA/Benzodiazepine Receptor Complex）。苯二氮卓受体配体是GABA功能的异位(allosteric)调节剂，如无GABA存在它们无法发挥作用。 7/19/20225镇静催眠药的作用机制分子克隆研究发现了5类组成GABAA受体的亚单位，分别为1-6、1-3、1-3、1和1-2。亚单位决定着GABAA受体的药理特征。含有1、2、3和5亚单位的GABAA受体亚型对苯二氮卓敏感，并且在大脑中占据主导地位。其中包含1亚单位的被称为I型苯二氮卓受体

4、（BZ1或1受体），包含2、3或5亚单位的被称为II型苯二氮卓受体（BZ2或2受体）。7/19/20226镇静催眠药的作用机制1受体介导镇静作用，2受体则介导记忆和认知功能。有些文献中，为区分所含亚单位的不同，将包含1、2、3或5亚单位的GABAA受体分别称为1、2、3和5受体。包含4或6亚单位的GABAA受体亚型对苯二氮卓不敏感。7/19/20227镇静催眠药的代表品种 巴比妥类目前已经极少用作镇静催眠药，少数注射给药品种（如硫喷妥钠等）被用于麻醉。卤代镇静催眠药（如水合氯醛等）、第一代杂环类镇静催眠药（如格鲁米特等）和抗组胺药（全部为H1受体拮抗剂，如苯海拉明等）也已经不再作为重要的镇静催

5、眠药使用。以下介绍临床上重要的苯二氮卓类和新一代杂环类镇静催眠药。 7/19/20228苯二氮卓类（Benzodiazepines）西泮类 长效：地西泮(安定) ,氟西泮,硝西泮,氯硝西泮； 中短效：奥沙西泮,劳拉西泮,替马西泮。唑仑类 艾司唑仑、三唑仑和咪达唑仑等。7/19/20229 治疗失眠症时，对于入睡困难者宜用血药浓度峰值出现较早的药物，如艾司唑仑、替马西泮和三唑仑；对于睡眠浅而频繁醒转者则以血药浓度峰值出现较迟的药物，如氟西泮和硝西泮为宜。 阿普唑仑、地西泮、奥沙西泮和劳拉西泮主要用于治疗癫痫小发作。7/19/202210唑仑类苯二氮卓药物艾司唑仑（estazolam）国内使用非常

6、广泛的镇静催眠药，商品名：舒乐安定。血峰时间为1-2h，半衰期为2h。剂型：1mg和2mg片剂。结构和作用类似的同类药物尚有阿普唑仑和三唑仑。7/19/202211米达唑仑（midazolam）1，2位并合咪唑环。本品作用强度与安定相似，但起效快，作用短，可用作超短效安眠药。由于碱性较强， 其盐可形成稳定水溶液，制成注射剂可用于抗惊厥，诱导麻醉和麻醉前给药。7/19/202212苯二氮卓类的评价作为镇静催眠药，苯二氮卓类短期治疗失眠非常有效，且起效迅速，总体上安全性和耐受性良好。苯二氮卓类最主要的不足之处在于：长期使用后可能产生依赖性（dependency），导致药物滥用（abuse），停药易

7、导致撤药反应(withdrawl reactions)和反弹性失眠(rebound insomnia)。7/19/202213苯二氮卓类的评价其他缺陷：产生影响翌日表现的残留效应（residual effect）或宿醉效应（hangover effect），对精神运动（psychomotor）和记忆功能的损害，以及非自然睡眠和呼吸抑制作用。此外，苯二氮卓类的催眠作用在用药数周后就可能减弱甚至消失，产生耐药性，迫使患者增加剂量，增加产生依赖性和撤药反应的危险性。7/19/202214杂环类（Heterocyclic Sedative-Hypnotics） 鉴于苯二氮卓类的不足，研制了药效更有特异

8、性并且安全性更高的新一代非苯二氮卓结构的杂环类镇静催眠药。其中佐匹克隆、唑吡坦、扎来普隆和艾佐匹克隆已上市，印第普隆即将上市。 7/19/202215佐匹克隆、唑吡坦和扎来普隆具有与苯二氮卓类相当的镇静催眠作用，但它们选择性作用于1受体，避免了苯二氮卓类对于认知、运动和记忆等功能的损害。它们共同的药动学特点是消除半衰期短，催眠作用持续时间有限。因此，残留效应弱，对翌日状态的负面影响小。 新一代镇静催眠药的特点7/19/202216佐匹克隆（zopiclone） Zimovane佐匹克隆于1987年在丹麦、芬兰和法国率先上市。其剂型为片剂和胶囊剂，有mgmg两种剂量规格。 7/19/202217

9、药效学&药动学环吡咯酮(cyclopyrrolone)是最早发现的对苯二氮卓受体具有高亲合力的非苯二氮卓化学结构类型之一。本品是该类化合物中的首个上市品种。本品是GABAA/苯二氮卓受体复合物的激动剂，与苯二氮卓类具有同样的受体结合部位，但所引发的受体功能存在某些差异。本品的主要代谢产物为N-氧化物和N-去甲基物，前者活性低于本品，后者无活性。本品的消除半衰期约为5h，与短效苯二氮卓相近。 7/19/202218临床研究佐匹克隆具有与苯二氮卓类以及非苯二氮卓类催眠药唑吡坦相当或更好的催眠疗效。本品耐受性良好，对翌日精神运动和记忆功能无显著影响，在无药物滥用史患者中产生依赖性的危险性也较低。苦回

10、味（bitter aftertaste）是最常见的不良反应，发生率为3.6%。多项临床试验(最长17周)，未见耐药性产生。7/19/202219酒石酸唑吡坦（zolpidem tartrate）Wyeth-Ambiem，Synthelabo-Stilnox 唑吡坦于1988年在法国率先上市，1993年在美国上市，用于失眠的短期治疗。临床上用其半酒石酸盐。剂型为薄膜衣片，有5mg和10mg两种剂量规格。 7/19/202220唑吡坦属于咪唑并吡啶(imidazopyridine)化学结构类型。本品选择性地结合1受体，反映在动物试验中,本品的肌松和抗癫痫作用弱。在为期35天的对照临床试验中，本品可

11、缩短睡眠潜伏期和延长睡眠持续时间，并可维持深度（3和4级）睡眠。 7/19/202221药动学唑吡坦半酒石酸盐5mg和10mg片剂单剂量给药后，可从胃肠道快速吸收，达峰时间（Tmax）均为h；消除半衰期（t1/2）短暂，5mg和10mg组分别为hh。唑吡坦的代谢产物无活性，主要通过肾脏排泄。 7/19/202222扎来普隆（zaleplon） Wyeth公司-Sonata 本品于1999年7月在丹麦和瑞典率先上市，同年在美国上市。本品的适应症为失眠的短期治疗，剂型为胶囊剂，有5mg和10mg两种剂量规格。 7/19/202223药效学本品是吡唑并嘧啶（pyrazolopyrimidine）类化

12、合物，是大脑1受体的选择性激动剂。动物试验脑电图显示，本品可以大幅增加频率波的能量，而不影响和频率波，提示本品可诱导类似于生理性的慢波睡眠 。 7/19/202224药动学扎来普隆不但吸收迅速（Tmax约为1h），而且消除迅速（t1/2约为1h），一日一次给药无蓄积，在治疗剂量范围内具有线性药动学。口服后，本品在肝脏经历广泛的首过代谢（first-pass metabolism），绝对生物利用度仅30.6%。它主要被醛氧化酶，其次是细胞色素P450酶系3A4所代谢。所有代谢产物均无活性。 7/19/202225临床试验即使服用扎来普隆推荐剂量10mg后1h起床，也不会产生显著的损害精神运动和认

13、知功能的残留效应，这归功于本品独特的药动学（超短的消除半衰期）和药效学（对GABAA受体亚型的选择性和低亲合力）性质组合。 7/19/202226艾佐匹克隆（eszopiclone） 艾佐匹克隆是消旋的佐匹克隆中的S构型光学异构体。于2005年4月在美国率先上市，适应症为失眠，剂型为片剂，有1mg、2mg和3mg三种规格。 7/19/202227手性转化研究表明，佐匹克隆的催眠作用主要来自于艾佐匹克隆。艾佐匹克隆对GABAA受体的亲合力比它的对映异构体(R)-佐匹克隆高50倍（Ki值分别为21和1130nM）。血浆中佐匹克隆两个光学异构体的药动学具有明显差异。健康志愿者口服佐匹克隆后，艾佐匹克

14、隆的峰血药浓度（Cmax）和消除半衰期（t1/2）均是(R)-佐匹克隆的2倍。 7/19/202228口服后被迅速吸收，消除半衰期约为5h，这些药动学特性有利于快速诱导睡眠和维持夜间睡眠，并且避免翌日残留效应。口服mg后的各项药动学参数Cmax、达峰时间(Tmax)、药时曲线下面积(AUC)和t1/2均与口服佐匹克隆5mg相当。一项为期12个月的临床研究中，缓解一系列失眠症状，未见疗效下降和耐药性出现。耐受性良好，主要不良反应为味觉异常。 7/19/202229印第普隆（indiplon） 印第普隆是一种新型镇静催眠药，与扎来普隆同属吡唑并嘧啶类化合物，目前处于治疗失眠症的注册前阶段。7/19

15、/202230药效学和药动学本品是苯二氮卓受体1亚型的选择性强效激动剂，可异位增强1受体介导的抑制作用。口服给药后，本品（ED50 = 2.7 mg/kg）可在低于唑吡坦（ED50 = 24.6 mg/kg）和扎来普隆（ED50 =6.1 mg/kg）的剂量抑制小鼠的运动活性，该镇静作用可被特异性的苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼（flumazenil）逆转。本品的药动学特点是达峰时间短，半衰期短，以及容易透过血脑屏障。 7/19/202231新型镇静催眠药的研究进展 褪黑激素(Melatonin)是松果体生物合成和分泌的内源性激素，主要生理作用是调节人体的昼夜节律。褪黑激素受体有MT1、MT2和M

16、T3三种亚型。MT1受体主要分布于大脑，被认为是介导褪黑激素调控昼夜节律的主要亚型。按药物的标准，褪黑激素存在以下缺陷：半衰期短(仅10-20min)，口服生物利用度低和选择性差。目前该领域的研究方向是寻找比褪黑激素半衰期长和作用更强的选择性MT1激动剂。 7/19/202232ramelteon (TAK-375)ramelteon是日本武田公司发现的MT1受体激动剂,正在进行治疗失眠和昼夜节律障碍的III期临床试验。 7/19/20223325262827首先合成了褪黑激素的生物电子等排体27。SAR表明，2,3-二氢茚6位甲氧基中氧原子孤对电子的取向对于与受体的结合非常重要，于是合成了一

17、系列6位氧原子构象限制的三环2,3-二氢茚类似物，发现茚并5,4-b呋喃类化合物是其中作用最强的选择性MT1受体激动剂，并具有出色的代谢稳定性，从中优化得到26。 7/19/202234构效关系研究ramelteon是S构型的单一对映异构体，对MT1的亲合力比R构型的对映异构体强500多倍，提示控制丙酰胺侧链空间位置的重要性。ramelteon对MT1具有极高亲合力（KipM），而对田鼠MT3亲合力很低（KiM），选择性达19万倍；褪黑激素的选择性为335倍。 7/19/202235焦虑障碍5种主要类型广泛性焦虑症 (general anxiety disorder，GAD)强迫症 (obse

18、ssive-compulsive disorder，OCD)惊恐症(panic disorder，PD)社会焦虑症(social anxiety disorder，SAD或称social phobia)创伤后压力综合征(posttraumatic stress disorder，PTSD) 抗焦虑药 (Anxiolytics)7/19/202236抗焦虑药的发展历程 20世纪60年代，单胺氧化酶抑制剂异烟肼和苯乙肼被用于治疗抑郁障碍。苯乙肼对SAD有特效，对其他药物无效的OCD、PD和PTSD也有效。三环类抗抑郁药对各种焦虑障碍有效，其中氯米帕明对PD和OCD有显著疗效，丙米嗪对GAD疗效与苯

19、二氮卓类相当，并可缓解PTSD的某些症状。缺陷：起效缓慢，不良反应严重，现在已少用。 7/19/202237抗焦虑药的发展历程随着20世纪60年代氯氮卓和地西泮的先后上市，苯二氮卓类药物成为此后三四十年间抗焦虑药的主流。1986年，5-羟色胺能抗焦虑药丁螺环酮上市。1988年，第一个选择性SSRIs氟西汀上市。确切的抗抑郁抗焦虑疗效和更高的安全性使得SSRIs在焦虑障碍治疗领域取得日益重要的地位。 7/19/202238苯二氮卓类抗焦虑药（Benzodiazepines） 由于非选择性地作用于GABAA受体亚型，苯二氮卓类除抗焦虑作用外，尚具有不同程度的镇静、催眠、肌松和抗癫痫等多种药理活性。

20、其中镇静和肌松作用有助于增强本类药物的抗焦虑疗效。苯二氮卓类的适应症分类主要取决于它们的药动学性质：半衰期短的品种通常被用作镇静催眠药，而半衰期长和/或具有长半衰期活性代谢产物的品种则往往被用作抗焦虑药。 7/19/202239主要的苯二氮卓类抗焦虑药氯氮卓(chlordiazepoxide)、地西泮(diazepam)、氯卓酸钾(potassium clorazepate)、劳拉西泮(lorazepam)、阿普唑仑(alprazolam)、奥沙西泮(oxazepam)、溴西泮(bromazepam)和氯硝西泮(clonazepam)等。7/19/202240苯二氮卓类抗焦虑药在临床上被广泛用

21、于治疗GAD，具有有效率高和起效迅速的特点。相比需要数周方能见效的MAOIs、TCAs和SSRIs，这是一个显著的优势。尚对其他焦虑障碍有效。阿普唑仑和氯硝西泮被批准用于PD的治疗。氯硝西泮治疗SAD有效。苯二氮卓类对OCD和PTSD的疗效有限。苯二氮卓类虽然抗焦虑疗效确切，但其固有的安全性方面的缺陷，尤其是长期使用后产生依赖性和撤药反应的隐患，使得现在倾向于将苯二氮卓类主要用于焦虑障碍的短期治疗。 7/19/2022415-羟色胺能抗焦虑药（Serotonergic Anxiolytics） 迄今共有丁螺环酮（buspirone）和坦度螺酮（tandospirone）两个5-羟色胺能抗焦虑药

22、上市。它们的化学结构类型均为芳基哌嗪类（arylpiperazines）。其分子结构可分为3部分：芳基哌嗪部分，酰亚胺侧链，和连接部分（linker）。很多这类化合物除具有所需的5-HT1A亲合力之外，还对D2和肾上腺素能1受体具有显著活性。因此，研究方向是提高对5-HT1A受体的选择性，从而发现焦虑选择性的（anxioselective）抗焦虑新品种。 7/19/202242丁螺环酮(buspirone) 本品于1986年底在美国和英国率先上市，剂型为片剂，共有4种剂量规格，分别含盐酸丁螺环酮5 mg、10 mg、15 mg和30 mg。其适应症为广泛性焦虑症。 7/19/202243丁螺环

23、酮的发现本品最初是作为非吩噻嗪类抗精神病药开发的，通过对上述先导化合物进行结构优化而发现。研究表明，本品缺乏抗精神病疗效，但具有出色的抗焦虑活性，并且镇静作用和受体阻断作用显著低于氯丙嗪。 7/19/202244药效学丁螺环酮是第一个非苯二氮卓类抗焦虑药。研究表明，本品具有与地西泮相当的临床抗焦虑疗效，但没有苯二氮卓类的不良反应（如镇静、肌松、乙醇增效和滥用危险）。本品对5-HT1A受体具有高亲合力（IC50为31nM），通过部分激动5-HA1A受体而发挥抗焦虑药效。本品对大脑D2受体也有中等活性（IC50为250nM），但对苯二氮卓受体无显著亲合力，也不影响GABA结合 。7/19/2022

24、45药动学丁螺环酮口服吸收完全，但彻底的首过代谢使其绝对生物利用度仅为4。研究表明，本品的主要代谢产物之一6-羟基丁螺环酮对5-HT1A受体的亲合力（IC50为57nM）接近丁螺环酮，而且口服给药后6-羟基丁螺环酮的血药浓度高出丁螺环酮40倍，因此，丁螺环酮的绝大部分临床疗效由该活性代谢产物引起。 7/19/202246坦度螺酮(tandospirone) 本品于1996年12月在日本上市，2004年2月在中国上市。临床药用形式为其枸橼酸盐，剂型为片剂，有5mg和10mg两种剂量规格，适应症为广泛性焦虑症。 7/19/202247设计思想SAR表明，只要保持亲脂性，酰亚胺侧链可做较大改变。因此

25、，用其他酰亚胺片断替换丁螺环酮的8-氮杂螺4,5癸烷-7,9-二酮侧链，以期得到抗焦虑选择性更高的化合物。连接部分以饱和四碳链为最佳，以2-亚丁炔基替换导致活性下降，将反式双键引入四碳链可维持活性，将顺式双键引入则活性降低。 7/19/202248坦度螺酮为5-HT1A受体激动剂动物试验：本品的抗焦虑活性与丁螺环酮相当，但抗多巴胺活性显著低于后者，即本品的抗焦虑选择性更高。临床试验：本品与苯二氮卓类具有相同抗焦虑作用，对抑郁症和焦虑症均显示优异疗效；对与焦虑有关的明显的躯体症状也显示出良好的疗效；基本没有困倦、头昏等不良反应，偶有恶心、呕吐；无药物依赖性；无停药反跳现象；但起效稍慢，曾经用过苯

26、二氮卓类治疗的患者疗效稍差。 7/19/202249选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（ SSRIs） 迄今已上市的选择性5-羟色胺再摄取抑制剂包括： 氟西汀（Fluoxetine）、帕罗西汀（Paroxetine）、舍曲林（Sertraline）、西酞普兰（Citalopram）、艾西酞普兰（Escitalopram）和氟伏沙明（Fluvoxamine）。 7/19/202250选择性5-羟色胺再摄取抑制剂治疗焦虑症 焦虑症 适用的选择性SSRIs广泛性焦虑症 帕罗西汀、艾西酞普兰 强迫症 氟伏沙明、帕罗西汀、氟西汀、舍曲林、西酞普兰 惊恐症 氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、西酞普兰、艾西酞普兰 社会焦

27、虑症 帕罗西汀、舍曲林、艾西酞普兰 创伤后压力综合征 舍曲林、帕罗西汀 7/19/202251SSRIs安全性高于传统的苯二氮卓类，而且考虑到焦虑症常与抑郁症并发，而苯二氮卓类抗焦虑药和丁螺环酮对抑郁症无效，因此，兼治抑郁症和焦虑症的SSRIs已经成为一类重要的抗焦虑药，在临床上获得日益广泛的应用。目前，SSRIs已经是治疗OCD、PD、SAD和PTSD的一线药物。帕罗西汀的适应症涵盖全部5种主要焦虑障碍。SSRIs的主要缺陷在于起效缓慢，可通过短期加用苯二氮卓类加以弥补。此外，抗抑郁药5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂文拉法辛（venlafaxine）也已获准用于治疗GAD。 7/19

28、/202252开发中的抗焦虑药GABAA/苯二氮卓受体配体 (GABAA/Benzodiazepine receptor ligands) 5-HT2受体拮抗剂 (5-HT2 receptor antagonist）谷氨酸受体激动剂 (glutamate receptors agonist） 7/19/202253GABAA/苯二氮卓受体配体GABAA/苯二氮卓受体复合物仍然是抗焦虑药研究的重要靶点。研究趋势是强调对受体亚型的选择性和/或对受体激动作用的适宜程度，以期发现既保持苯二氮卓类出色抗焦虑效果，又具有更高安全性的新型抗焦虑药。 7/19/202254帕戈克隆（pagoclone） 治疗广泛性焦虑症和惊恐症的III期临床7/19/202255帕戈克隆与佐匹克隆同属环吡咯酮结构。 对GABAA/苯二氮卓受体具有高亲合力(IC50nM)，表现为部分激动剂，但对各个受体亚型无选择性。 随机双盲安慰剂对照临床试验中，连续8周每日口服本品mg可显著减少惊恐症发作，明显降低严重焦虑症患者的Hamilton焦虑量表总分；本品不良反应与安慰剂无显著差异，预期无具有临床意义的镇静作用和撤药症状。 7/19/202256SL-651498 吡啶并吲哚（pyridoindole）衍生物处于治疗广泛性焦虑症和肌肉痉挛的II期临床试验 7/19/202257SL-651498