刘鸣缺血性卒中临床试验的困境与方向思考

1、刘鸣：缺血性卒中临床试验的困境与方向思考2014-05-27医脉通神经科medlive-neurology关注医脉通神经科，快速获取国内外神经科领域进展，及时查看指南更新，抢先知晓热门会议动态。在2014中国脑卒中大会的缺血性卒中热点论坛上，四川大学华西医院神经内科、脑血管病中心的刘鸣教授就缺血性卒中临床试验的困境与方向进行了讨论。（一）急性缺血性卒中领域A级证据的发展缺血性卒中的循证医学有A级证据的临床试验和A级证据的方法,A级证据是从I960、62年开始，世界上做了最早的抗凝剂治疗缺血性脑卒中的随机对照试验，在英国完成发表，当时没有证明其疗效。后来人们分析，可能是因为那个时候没有CT,不能

2、严格的排除脑出血的患者，所以出血比较多，因此就失败了。后来人们一直不断努力，做了很多研究，但都不是很令人满意。首先第一个被证明的是1993年卒中单元（RCT的Meta-分析）的疗效，这是一个组织管理的系统，组织化卒中的治疗。这个治疗系统的证明是随机对照试验的Meta-分析证明的。当时英国有个教授将全世界发表的十个阴性结果试验搜集起来，放在一起进行Meta-分析的时候才发现它是阳性结果，是有效的、能够降低死亡率。所以当时就发表一篇文章卒中单元，拯救生命”，因此这是我们卒中领域第一个有效的、有循证医学A级证据的方法。世界公认并推荐的其他A级临床研究证据：丄1995年：3小时内静脉rTPA溶栓（RC

3、T），这是美国进行的一个随机对照试验，这已经在全世界广泛的推广。丄1997年：1ST（英国）和CAST（中国）证明了阿司匹林有效（RCT），在急性期使用利大于弊，这是超大规模的随机对照试验。丄2007年：恶性大脑中动脉梗死外科减压术（RCT的Meta-分析），这是由3个随机对照试验放在一起做了一个Meta-分析证明的。丄2008年：4.5小时内静脉rTPA溶栓（RCT），这是德国的一个教授证明的。从60年代开始到现在，我们急性缺血性卒中领域有A级证据研究成果的只有这5项。去年，王拥军教授在新英格兰杂志上发表了CHANCE试验，证明了轻型卒中/TIA患者在早期使用双抗是利大于弊。在急性期开始使用

4、，在二级预防中的效果非常明显。这个就是我们非常缓慢的证明这些有效的治疗措施的一个过程，因此，缺血性卒中临床研究虽然有五六项的成果，但是是漫长的，半个世纪才取得这些成果，这些少量的成果之后还有大量的失败。比如说，刚才所说的研究里边没有一项神经保护剂的研究成果，所以对于神经保护剂做了大量的研究但是没有得到效果和有效证据。缺血性卒中临床研究的困境：丄动物实验效果不能在临床试验中被证实；丄“应该有效”的基础理论不能得到“实际有效”的证据；丄真实世界的临床研究难以达到A级证据的高标准；丄国内临床试验虽数量很大，但高质量的仍很少；丄判断疗效的合理指标仍需探讨。从上世纪90年代开始，卒中领域有两大理论性突破

5、。第一个是改善脑血流，溶一从基础到临床的转化是成功的，但使用率低；抗血小板一虽然使用率很高，但效果有限。（二）防治措施研究过程：转化医学过程首先是动物实验，提出假说，它是探索性的研究，为进行人体研究提供依据，然后做人体研究。观察性研究：提出假说，探索性，为进行试验性研究提供依据；小样本试验（RCT）:提出假说，探索性，为进行大样本研究提供证据；大样本试验（RCT）:结论性临床试验，版主临床决策；多个RCT的系统评价（SR）这些就是我们需要做的一些证明基础研究结果的证明性的研究，也就是循证的过程。那么临床的推广应用，需要充分的可靠证据，目前来说就是大样本的随机对照试验证据和多个随机试验系统性评价

6、的证据，这些被作为循证医学的最佳证据。神经保护我们看一下神经保护，看它的证据怎么样。神经保护的定义是指直接作用于脑组织来拯救或延缓可挽救的缺血半暗带的方法，而不是对这些组织进行再灌注。很多潜在的神经保护治疗可能是安全和有效的，理论上应该尽早使用（包括在入院前），或者在溶栓或血管重建后继续使用。这个理论是非常好的，但我们看一下，神经保护的种类有很多，兴奋性氨基酸、钙内流、自由基、炎性反应及膜损伤等。对于神经保护剂，从90年代初期就开始进行很多研究，以后呈直线上升。神经保护与卒中或缺血相关论文的发表情况14001200UQ一-亘qndo.aqumN1000PubMaCitabonsNauroprc

7、tectIoninStrokeorischemia其中有代表性的有几个大型研究，具体研究如下:自由基清除剂NXY-059研究(SAINTI)自由基清除剂NXY-059NXY-059foracuteischemicstroke(SAfNTI)研比设计：耳申心、地EL、订fh疋出制对照就险样本3L1722納入世競：眈摒启小时内的含性脑桂死理廿主宴结屈拘抹：0G灭賤疾宰皓黑*结果址示逬亓奴隠低疑疾率以用尺沖讦井掠准fOR12Dr95%CIP=0.Q3a）fUtlNIHSS和吕伪臥牛标iffi时荊塑维同无呈春性耋异：鬲维.携死華协剧作期无见碧性绘舁结逡匕疗效不硝泄.需蛙续氐亢SAINT1TnaliME

8、ngiJMed.2006:354.5B8-6flO自由基清除剂NXY-059研究（SAINTII）自由基清除剂一NXYO田NXY4J59fortherreatmeiKofacuteischemicstrokeLSAINTnfitrtiftit：吝申心、处tu卫口.$昶韶收试暂禅事就：HQfi巒梢入宅辑尙忖KF程的譚性砥*濟于怡蜡蘊；診疗整冲中时骨昨社MXY如.时粗俎肖妊靈弟主整彗耳插柝=#mRSfXtSB5E亡事、平良辜件发主榊tLeRS井靠粗育建11塔逸tHRfg在左樓点中聘内Wa性峙橙无姓SAINTnEnJKIea20C7;357：562-571a自由基清除剂依达拉奉研究(MCI-186)

9、自由基清除剂依达拉奉Effectofanovelfreeradicalscavenger,edaravone(MCI-186),onacutebraininfarction研充设莎中补、翅机、xstr，妄畫刖时胞址縈样本嶽丄552纳入盘者：发擒吃协时内的总性脳棲坏患者干玫樁廉：常疗進搖达拉来辭肚愉注UDEghlb.对照组沖安S!舸主要站扁揩摒：评企的功徒性结屈培猱土治丼畑肚瘠改巻3月时结罰(mRSb)(p=0.0382)结诛t恆达拉奉可醴对制性罄槌死种效帶谕=样本遂太小西进续研怎CeretrovascDis.2003:15(3).222-膜稳定剂一胞二磷胆碱研究(SaverJL的系统评价)Sa

10、verJL的系统评价纳入B个研究胴二fl：胆戦的RCT”包松2軀酬!笈祸M夭内的快血和出血tf脑卒申隸养朗eta母析昙示駁二磅胆就组远期死亡或残疾的堆时说捡酸降低104%*毎淮疗ioooirHinwM死亡或砂疾.认为K_辑胆就垦一忡有前途和安笔飾洽疔脑卒中的药物-因冷鼻韓入试沦存在栄质性駁样本蠟不丈，对此结黑的解样需样谦慎左痩建说开廉大禅本(1500-4000).使用粪点扭槌的临味试验以援供更为可塑的研就证鋸.RewNeurolDis,20085(4):167-77.aICTUS研究ICTUS:Ciucolineinthetreatmentofacuteischaemicstroke吕的：*设

11、汁样車:证实-aHW7j中童度性Mmtt卒中的拆效多中蔺机，4SI9ifi班5T荀琦牙*3T个中/2296W#(试占88珂佃也耐四坦11MO发瘠：tPHfT内蓉性腐極乘聖蛊K二畝袒稼V3安剂主晏址K5摘辰泄妮时恢电情肚MIES】.改曲Mikin曲和HnrHM遣土阳Mh底第三武中期井折时13独竝星无明旻雄异面燮片雲jfc坷坦5t者的总体轉力悄况柿抵(GRi.肚皈CI0_86H.2B).在安全ttSfi和不限事悴笈主睾卉面两粗无显苦阪结伦，当前结果索证明胞二鋼胆藏对中匱度处性缺血性卒屮的匏老Lancet2012;3BQ：4957脑活素研究他汀类研究神经保护治疗卒中研究现状(近年)动物研究：1000

12、篇;人体研究：400篇;缺血性卒中神经保护临床试验：160个;他汀类SlatinLreaLmcntwithdrawn!inischemicstrokc晴允邀th盟机对膻试程sAxa#：M内人縊的直性越换咒班着t昧前正在明铠？r熬疔于礦描驚丄托足壷祁2打111甲2j欢聲蜡简折标丄JW冲鹫功絳勇蛤彳圖T天对前t#?E悴駅结脈辱用恤汀细雜请朋狀疑廉川爲阿.0%vsW.o%：P=QO4J1.V-胡耳登功Wi址V生境半空652%vs2O.a%jp00001)1.4長了天吋的祀世除祝恥士(7445,12fi)VB2fi12,701rtiL；psQ(M2h挖正年斛刖琢情严蛊度，停卑険7T0(死亡釀理疾凤瞪埔

13、加4.66冊口励2啊丹仏十*關片瞪功能岸蹴風K惜旳RJ6了倍口3悔24方3植4死怖祝平均睹加t(MH：p;0.001.战陷桢打砂幢死型桂期可逼幷冲轴保护作闸NfiunStagy2007Aug28169(9):904-10脑活素(cerebrolysin)NeiiKjproicctivcircatmcntwithcercbmiysininpaltentswiihacutestrokeWMit：?中右、彌肌、卫应.宣辱拥瑪啊试罢样*iW左病24小时内玄駢少甜肚卑fldt爭中也若亍推愴廉：盘捋担解Jk煞于酬陷盍5CE网连煤右至).左世剂估期捋标：CanadianNe-urologiclScala-.

14、&E评舟，theCrihitalGlobalImprQQ9403.th由Mini-NflnllalStateExamination,andtheSyndromeSh*Tmt帖果和结曲=鹽猛叢爼时能商带在挣政.肓大样本的阑机对鯉临床試捡的证据方能即册町评注；样本丸小，喬旎续砖託JNeuralTcajism2005：112;4；鼻却.最大的试验：3306例;完成的试验：120个中仅1/3试验200例，其中1/2试验在46小时用药；一半以上的试验是在6小时以上用药，而不是在早期用药，所以认为样本量小，用药时间太迟可能是失败的结果；这些可部分解释大量的失败结果。那么神经保护剂的现状是动物实验令人兴奋；

15、人体研究令人失望；动物人体转化研究尚不成功。因此2013美国AHAASA指南是这样推荐的：丄如果患者在脑梗死发生前就已经开始接受他汀治疗，则在梗死急性期继续使用他汀治疗是合理的（Ila级推荐；B级证据）。（新推荐）丄低温疗法对脑梗死的疗效尚不确定，需继续研究（Ila级推荐；B级证据）。（新版指南有修改）丄经颅近红外激光治疗对脑梗死的疗效也不确定（llb级推荐；B级证据），需继续研究。（新推荐）丄神经保护剂对脑梗死患者改善结局的疗效均未得到证实，故不推荐使用（山级推荐；A级证据）。（新版指南有修改）丄高压氧对脑梗死的疗效各研究结论不一致，且部分研究提示可能有害，故除继发空气栓塞导致的脑梗死外，不

16、推荐使用（Ill级推荐；B级证据）。临床研究失败原因？动物-人种族差别皮质-白质（以前注意保护皮质没有注意保护白质）剂量-安全性（还没有严格的研究）时间窗不合适，太长？（认为好多研究都超过6小时）理论失败？或证明理论的方法局限？（这些都是在探讨的问题）期望值太高、样本太小？我们当前最大的试验只包括3306例，足够吗？（溶栓大疗效数百例、抗血小板小疗效数万例）因此我们可以比较一下，对于神经保护剂，我们期望它有多高的疗效。如果我们的期望值跟阿司匹林一样的话，我们应该用数万例的病例来证明它的小疗效。因此现在的神经保护剂样本量还非常小。所以到目前来说，要否定神经保护剂可能还为时太早，还应该再扩大样本或

17、寻找其他的方法。（三）神经保护转化研究失败原因再思考F面是世界卒中前主席写的一篇文章中提到的几个问题:丄我们选择的药物在动物模型真正有效吗？丄大鼠细胞与人类细胞相同吗？丄有证据显示神经保护剂对人脑组织有效吗？丄有证据显示神经保护剂在人体内到达了靶组织吗？丄脑缺血概念模型的人体证据理想吗？他也提出了神经保护动物研究的方法问题，第一个样本量小，第二个检验效能低，第三个非盲法，第四个极少随机分组，第五个，多未描述温度控制。这些是在动物实验方面找出的问题。所以得出结论，动物研究与临床试验原则的差异应该是很小的。因为现在人体研究非常严格，动物实验并不那么严格，所以现在转化医学不成功我们首先第一个考虑我们

18、临床试验方法可能有局限，另外一个是前期研究本身也存在很多局限。II期与III期临床试验临床前研究如上述严格进行后才能增加临床试验的成功率；II期试验：灰质、白质（在缺血灶占50%）选择药物要全面考虑；III期试验：绝对效益35%，需样本量大，疗效指标需研究，调整剂量等都需考虑。（四）我国缺血性卒中急性期临床试验现状近17年中国急性脑卒中随机对照试验质量分析近M分类瓷说叫SE药rncr32中国大陆急性卒中药物治疗-多中心随机安慰剂对照试验有阿司匹林vs安慰剂试验、降纤酶vs安慰剂试验、尿激酶vs安慰剂试验以及依达拉奉vs安慰剂试验等。近17年来，中国急性脑卒中随机对照治疗试验发表数量增长很快，但方法学质量却提高缓慢。高质量多中心安慰剂对照试验仍然较少。多中心随机双盲安慰剂对照的药物试验有13个；采用随机，分组隐藏并采用盲法判效的多中心非药物研究仅有3个。（五）方向思考因此今后的研究方向我们都应该注意真正的随机分组和盲法判断疗效是一个临床试验质量的关键。安慰剂对照或分组隐藏、盲法判效是实用的质量指标；多中心的较单中心的更可靠；主要判效指标采用长期终点指标是国际潮流；中国大陆全部符合上述标准的急性卒中试验非常少；理想与现实差距巨大，以病人为中心的判效指标待探讨，系统评价、队列研究、队列研究、登记研究、大数据库等都可进行。最好是多中心参与且在试