慢性丙型肝炎诊断和治疗

1、关于慢性丙型肝炎的诊断和治疗第一张，PPT共六十页，创作于2022年6月HCV 感染：“现状”全球性流行 3% (1.7亿人口)1慢性化的危险性 75%85%2疾病早期肝纤维化的发生率 低肝硬化的危险性 在感染后20年内达 10% 在感染后30年内达20% 2肝硬化相关性病死率 1%5%/年3肝硬化患者中肝细胞癌 1%4%/年2的发生率1. WHO. Hepatitis C. Fact sheet no. 164. 2. CDC. MMWR. 1998;47(RR-19):1-39. 3. CDC. Hepatitis C slide kit. September 25, 2000.第二张，P

2、PT共六十页，创作于2022年6月WHO. Wkly Epidemiol Rec. 2000;75:18-19.丙肝病毒感染全球流行概况第三张，PPT共六十页，创作于2022年6月3%（ 14 省） 23%（ 11 省）2%（ 6 省）新疆西藏四川贵州海南广东广西云南河南江苏安徽湖北台湾福建江西湖南 宁夏山西陕西 辽宁上海天津黑龙江山东青海甘肃北京河北浙江吉林内蒙古重庆（ 全国病毒性肝炎血清流行病学调查 19921995 ）我国不同省市自治区抗-HCV 流行率第四张，PPT共六十页，创作于2022年6月我国HCV的基因型调查HCV 1b型是主要的基因型，其检出率达83.17HCV 2型检出率低

3、，占6.86；其余为1b、2、4b型的混合型HCV 1b检出率在50岁组分别为77.77、83.92、90.90HCV 1b在女性感染的比率较高（93.61），男性为75，差异有极显著的统计意义(p10年和10年病人中的检出率分别为100和80.43（p0.01） 第五张，PPT共六十页，创作于2022年6月已知危险因素1992 年前输血或血制品1胃肠外暴露：静脉药瘾1 医院内传播1未重视HCV感染的防护低收入阶层1未证实的或低危险因素围产期的传播1皮肤穿孔 / 破损1长期的血液透析1职业暴露因素1 （例：医疗护理人员）吸毒1多位性伴侣2HCV 感染：危险因素*1. CDC. MMWR. 19

4、98;47(RR-19):1-39. 2. Alter MJ. Hepatology. 1997;26(3 suppl 1):62S-65S.*I在许多情况下危险因素并不能被辨别第六张，PPT共六十页，创作于2022年6月急性丙肝的临床表现和自然史感染后1-3周可以在血中检测到HCV RNA从感染至血清学转变平均时间为8-9周从感染至出现临床症状平均时间为6-7周4-12周出现肝脏损伤（ALT水平升高，很少超过600u/L，罕见暴发性肝炎）仅20%的病人出现临床症状非特异性 10%-20%黄疸仅 20%-30%临床经过甚轻微，典型症状：恶心、呕吐、右上腹不适，尿黄慢性化率75-85%CDC.

5、MMWR. 1998; 47（No. RR-19）:1-39. Hoofnagle JH Hepatology. 1997;26 （suppl 1）: 15S-20SNIH Consensus Development Conference Panel Statement Management of Hepatitis C, 2002第七张，PPT共六十页，创作于2022年6月慢性丙型肝炎的临床表现是急性感染的后果很少有症状，常为非特异性，黄疸较少见ALT在40-500u/L之间ALT可出现间断、有时很长时间正常，见于1/3病例KlausPeter Maier 肝炎及其后果2001第八张，PPT

6、共六十页，创作于2022年6月Hadziyannis SJ. J Eur Acad Dermatol Venereol. 1998;10:12-21.HCV 感染：肝外表现血液系统混合型冷球蛋白血症再生障碍性贫血血小板减少症非霍杰金氏 b 细胞淋巴瘤皮肤病迟发性皮肤卟啉病扁平苔癣皮肤坏死性血管炎肾脏肾小球肾炎肾病综合症内分泌抗甲状腺微粒体抗体糖尿病唾液唾液腺炎眼角膜溃疡葡萄膜炎血管坏死性血管炎结节性多动脉炎神经肌肉肌无力 / 肌痛周围神经病关节炎 / 关节痛自身免疫性疾病肢端硬皮综合症中枢神经系统第九张，PPT共六十页，创作于2022年6月感染时不同年龄的患者感染20年后肝硬化的发生率感染时年

7、龄 50岁感染20年后肝硬化发生率26103763 魏来，北京大学学报.医学版, 2002,34(5)574-578第十张，PPT共六十页，创作于2022年6月日本无症状丙型肝炎病毒感染者发生肝癌的危险性10000 人年发生率随年龄增加而增加13064574 岁68AGE40到74岁间的累计发生率 8.7%21.6%女性 男性GENDERHCVHBVHCV+HBV12.0%3.0%2.0%9年累计发生率Tanaka H,et al. Int J Cancer. 2004, Aug 18 VIRUS第十一张，PPT共六十页，创作于2022年6月持续应答一过性应答无应答肝硬化05 (7%) 33

8、(38%)肝癌0 without HCV1 (3.8%) with HCV 1 (1.4%)14 (16%)Ikeda K, et al. Hepatology. 1999,29:1124-30Shindo M, et al. Cancer. 1999,85:1943-50255例慢性丙型肝炎干扰素治疗后随访4年IFN治疗影响HCV感染的自然史 治疗组未治疗组5年2.1%4.8%10年7.6%12.4%1,643 病人 (1,191接受干扰素治疗，452未治疗)第十二张，PPT共六十页，创作于2022年6月IFN的成功的治疗影响慢性丙肝的长期预后Tsuda N, et al. J Med Vi

9、rol, 2004,74:406Kashiwagi K, et al. J Infect Chemother. 2003,9:333-40 38 例持续病毒学应答和15例生物化学应答随访4.4-12年 351例干扰素治疗后随访5.7年HCV RNA 清除肝癌轻度组织炎症1001187% SVRs% HCC11.40.8无应答生化应答第十三张，PPT共六十页，创作于2022年6月移植物存活率影响丙型肝炎肝移植后HCV再感染的因素病毒因素 105拷贝/ml基因型1，4移植前干扰素治疗失败宿主因素移植时年龄HLA不合移植前已经发生肝癌供者因素年龄， 50岁, 2.2年就会发生肝硬化肥胖热缺血时间长活

10、体供肝HCV对肝移植的影响Charlton M, Semin Liver Dis, 2004,24,S2:79-88第十四张，PPT共六十页，创作于2022年6月HCV感染影响肾移植的预后Yu LX, et al. Di Yi Jun Yi Da Xue Xue Bao. 2004,24:682-4Lin HH, et al. Clin Transplant. 2004,18:261-6. HCV 感染受体31.3%12.5% 90.7% 79.1% 73.3%55.9% 26.2% 94.2%88.4% 74.4% 同种异体移植物功能衰竭 无HCV感染受体21.2%6.5%96.0%87.2

11、%81.4%58.3%58.3%96.8%90.7% 87.2% 死亡 急性排斥发生率慢性排斥发生率1年移植物存活率3年移植物存活率5年移植物存活率10 年移植物存活率15年移植物存活率1年受体存活率 3年受体存活率5年受体存活率移植失败原因 HCV感染影响移植物长期存活率第十五张，PPT共六十页，创作于2022年6月主要内容丙型肝炎的疾病谱和自然史丙型肝炎病毒感染的诊断聚乙二醇干扰素-2a以及慢性丙型肝炎的其他治疗方法第十六张，PPT共六十页，创作于2022年6月 持久性应答 方法 筛选 确诊 疗程 疗效的评估 的预测 ALT/AST X酶免疫测定(EIA) X重组免疫印迹测定 X(RIBA

12、)HCV RNA 定性检测 X XHCV RNA 定量检测 XXHCV 基因分型 XHCV感染诊断实验的选择CDC MMWR 2003; 52(RR-1):1-44.第十七张，PPT共六十页，创作于2022年6月抗-HCV检测中HCV的抗原5UTR C E1 E2 NS2 NS3 NS4 NS5 3UTR 结构区 非结构区第一代 c100 第二代 C22 C33c c100第三代 C22 C33c c100 NS5第十八张，PPT共六十页，创作于2022年6月24,704份来源于不同感染风险人群样品以Ortho 3.0 和 Abbott 2.0进行评价 所有人群，EIA检测S/C值3.8（EC

13、L 8）的样品中 3.8 （ECL 8）的样品中超过95%RIBA为阳性，与感染风险无关Alter MMWR 2003 (February 7).抗-HCV滴度第十九张，PPT共六十页，创作于2022年6月抗-HCV EIA 重复阳性(RR)的不同人群用RIBA 3.0检测结果 020406080100RIBA 3.0 %学生医务一般性传透析高危阳性可疑阴性LY Hwang, Houston; R. Gunn, San Diego; S. Harris, Austin; I. Weisfuse, NYC; CDC, Atlanta第二十张，PPT共六十页，创作于2022年6月应用EIA S/C

14、O比值报告抗-HCV结果试剂Ortho 3.0华大吉比爱金伟凯华美科化英科新创万泰S/CO比值 3.8 7.0 10.0 6.0 10.0 8.6 14.0阳性预测值 96.1% 96.1% 96.1% 97.3% 96.0% 96.1% 96.0%任芙蓉,等. 中华肝脏病杂志, 2005,13:255-258第二十一张，PPT共六十页，创作于2022年6月实验室检测抗-HCV程序抗-HCV EIA阴性报告RR阳性S/CO比值3.8ECi S/CO 3.8ECi S/CO 8或报告报告报告报告报告第二十二张，PPT共六十页，创作于2022年6月方法： RT-PCR（市售或室内） TMA(tra

15、nscription mediated amplification)应用： 现症感染，病毒活动性复制（急性或慢性） 抗病毒治疗的监测评价： 暴露后12周检测阳性 灵敏度为 1050 IU/ml 感染中可能间隙性阳性 可能有假阳性和假阴性筛选与诊断实验的方法核酸定性检测（HCV RNA）第二十三张，PPT共六十页，创作于2022年6月方法： RT-PCR（市售或室内） Branched-DNA应用： 确定病毒滴度 抗病毒疗效监测和预测 12w早期病毒学反应 病毒负荷高，疗效差评价： 灵敏度低于定性检测（600 IU/ml） 不用于HCV感染的最初检测 不能用于排除诊断和确定治疗终点筛选与诊断实验

16、的方法核酸定量检测（HCV RNA）第二十四张，PPT共六十页，创作于2022年6月HCV国际单位与拷贝数换算NGI SuperQuant: 1 IU/mL = 3.4 copies/ml (NGI Product License Application to FDA )Roche Amplicor Monitor v2.0 1 IU/mL = 0.9 copies/ml (Roche Molecular Systems)Cobas Amplicor Monitor HCV v2.0 1 IU/mL = 2.7 copies/ml (Roche Molecular Systems)LCx HC

17、V RNA Quantitative Assay 1 IU/mL = 3.8 copies/ml (Abbott Diagnostics)Bayer bDNA 3.0: 1 IU/mL = 5.2 copies/ml (Bayer Development Group) STRADER DB, WRIGHT T, THOMAS DL, SEEFF LB. Diagnosis Management and Treatment of Hepatitis C. AASLD PRACTICE GUIDELINES第二十五张，PPT共六十页，创作于2022年6月HCV RNA检测范围2202002,000

18、20,000200,0002,000,000HCV RNAIU/mL1. Roche Diagnostics. Methods Manual. 2. National Genetics Institute. SuperQuant. 3. Baker MB. HCV RNA 3.0 Quantitation by bDNA. 4. Bartnof HS, Herrera J. AASLD Annual Meeting. 1999. 615 IU/mL7.7 106 IU/mLBayer bDNA 3.0SuperQuant100 拷贝/mL108 拷贝/mLBayer TMA10 IU/mLAM

19、PLICOR HCV MONITOR Test 2.0600 IU/mL500,000 IU/mLAMPLICORHCV Test 2.050 IU/mL线形范围动态范围定性检测定量检测SuperQuant30 IU/mL1.47 106 IU/mL5 106 IU/mL第二十六张，PPT共六十页，创作于2022年6月HCV核心抗原的检测抗-HCV“游离”抗原时间HCV 感染过程早期检测“筛查”“总”抗原(抗体结合)“总”抗原诊断用日年1 pg/ml 总HCV 核心抗原 = 8000 IU/ml HCV RNA第二十七张，PPT共六十页，创作于2022年6月HCV 感染标志 HCV RNA1

20、HCV Ag2 EIA 3.03 EIA 2.03 EIA 1.04 0 13 14 70 80 150 (DAYS) 1) Busch MP et al. Dynamics of HCV Viremia and Seroconversion in Transfusion-acquired HCV Infections, Transfusion 1998; 38: 72S. 2) Based on differential in mean time to first detection of antigen and RNA in commercially available seroconve

21、rsions (n=24). Eighty six percent (86%) of antibody negative/RNA positive pre-seroconversion specimens contained detectable antigen. Data on file. 3) Busch MP et al. Declining value of Alanine Aminotransferase in Screening of Blood Donors to Prevent Post-transfusion Hepatitis B and C Infection. Tran

22、sfusion 1995; 35:903-910 4) Alter HJ et al. Detection of Antibody to Hepatitis C Virus in Prospectively Followed Transfusion Infection第二十八张，PPT共六十页，创作于2022年6月主要内容丙型肝炎的疾病谱和自然史丙型肝炎病毒感染的诊断聚乙二醇干扰素-2a以及慢性丙型肝炎的其他治疗方法第二十九张，PPT共六十页，创作于2022年6月慢性丙型肝炎的一些全球临床试验结果普通干扰素的疗效聚乙二醇干扰素-2a单药治疗聚乙二醇干扰素-2a联合治疗聚乙二醇干扰素-2a治疗预

23、测聚乙二醇干扰素-2a对ALT“正常”丙肝的临床研究聚乙二醇干扰素-2a在难治型丙肝中的应用聚乙二醇干扰素-2a在丙肝其它特殊人群中的应用聚乙二醇干扰素-2b联合RBV第三十张，PPT共六十页，创作于2022年6月聚乙二醇干扰素抗丙型肝炎治疗的预测应答：治疗中治疗结束时随访结束时无应答：治疗的早期终止今后研究中对患者的选择第三十一张，PPT共六十页，创作于2022年6月因素性别人种年龄 （40 岁与 40 岁）体表面积体重基线病毒载量 （2 与 2 x 106 copies/mL）HCV 基因分型（非 1 型与 1 型）基线组织学 （F0/1/2 与 F3/4）P 值 OR0.821.411.

24、390.860.991.474.621.720.1600.0850.0100.4840.9490.0040.0010.001聚乙二醇干扰素-2a联合治疗中与SVR有关的独立宿主因素Hoffmann-La Roche. Data on file. Updated from Hadziyannis SJ. EASL Annual Meeting. 2002.第三十二张，PPT共六十页，创作于2022年6月86%(n = 390) 75%(n = 184)SVR“完全剂量” (n = 245)67%(n = 261)所有患者14%(n = 63) 3%(n = 3) 聚乙二醇干扰素-2a / RBV

25、: 12周预测 所以患者*(n = 453) 阴性预测值 = 97%* PCR 检测 HCV RNA 阴性或下降大等于2 log早期病毒学应答*Roche data on file. Updated from Fried DDW. 2001.YesNo第三十三张，PPT共六十页，创作于2022年6月ALT“正常”的慢性丙肝患者既往治疗观点不建议治疗，观察随访依据：ALT正常被认为是轻度和非进展性疾病的标志缺乏大规模临床试验疗效和安全性的数据第三十四张，PPT共六十页，创作于2022年6月慢性丙肝感染与“正常” ALTALT“正常”的丙肝患者Shiffman ML, et al. J Infec

26、t Dis 2000; 182:1595-1601.第三十五张，PPT共六十页，创作于2022年6月聚乙二醇干扰素-2a治疗“ALT”正常患者的研究设计A212 例患者筛选B210 例患者C69 例患者治疗随访聚乙二醇干扰素-2a 180 g/周利巴韦林 800 mg/天42 天48 周24 周24 周第三十六张，PPT共六十页，创作于2022年6月疗效：治疗结束时和持续病毒学应答病毒学应答率(% 患者）10080604020030%72%70%52%0%0%A组(N=212)B组(N=210)C组(N=69)组间比较:A vs C: P001;B vs C:P001;B vs A:P2 x

27、106 copies/mL基因型 1 型基因型 2/3 型第四十三张，PPT共六十页，创作于2022年6月对ALT持续正常的病人而言，聚乙二醇干扰素-2a联合利巴韦林治疗24和48周优于未治疗的病人48周的SVR与ALT升高病人的期试验结果类似 HCV基因1型治疗48周的疗效优于治疗24周HCV基因非1型治疗24周的疗效与治疗48周类似慢性丙肝治疗的指征与基线ALT水平无关 聚乙二醇干扰素-2a被批准用于ALT正常的丙肝病人第四十四张，PPT共六十页，创作于2022年6月REPEAT研究（REtreatment with PEGASYS in pATients not responding t

28、o prior peginterferon alfa-2b (12KD)/ribavirin combination therapy）第四十五张，PPT共六十页，创作于2022年6月REPEAT研究随机、对照、国际性多中心的研究接受过12周以上聚乙二醇干扰素-2b联合利巴韦林治疗后，HCV RNA仍阳性的患者参加REPEAT研究目的：该对象人群予以48周和72周聚乙二醇干扰素-2a联合利巴韦林治疗的有效性和安全性第四十六张，PPT共六十页，创作于2022年6月Randomization 2:1:1:2 (n=950) 聚乙二醇干扰素-2a 180 gFollow-upStudy Week048

29、24961236607284Follow-up360 gplus RBV*聚乙二醇干扰素-2a180 gplus RBV*Follow-up360 gplus RBV*聚乙二醇干扰素-2a 180 g聚乙二醇干扰素-2a 180 gFollow-upplus RBV*REPEAT 研究设计*RBV dose: 1000/1200 mg/day第四十七张，PPT共六十页，创作于2022年6月REPEAT 入组对象情况Marcellin, AASLD 2005, oral, late breaker第四十八张，PPT共六十页，创作于2022年6月12周时早期病毒学应答HCV RNA 50 IU/m

30、L (qualitative) or HCV RNA 600 IU/mL (quantitative) or 2-log10 drop RBV 1000/1200 mg/天 (weight-adjusted)标准剂量组诱导剂量组210/469291/473患者 (%)4562*p0.0001n=010203040506070第四十九张，PPT共六十页，创作于2022年6月12周时疗效的组织学判断50/133Patients (%)HCV RNA 50 IU/mL (qualitative) or HCV RNA 600 IU/mL (quantitative)or 2-log10 drop RBV 1000/1200 mg/day (weight-adjusted)标准剂量组159/3333848肝硬化无肝硬化n=60/11950诱导剂量组231/35266010203040506070第五十张，PPT共六十页，创