医学遗传学课件：第6章-线粒体遗传病

1、Chapter 6线粒体遗传病 Mitochondrial disorders2022/7/301复习相关知识线粒体2022/7/3021894,found in animal cell.发现及命名2022/7/3031897 , Benda-mitochondrion2022/7/304两膜两空外膜内膜基质腔膜间腔结 构2022/7/305功 能2022/7/306线粒体DNA (mitochondria DNA, mtDNA)Nass鸡卵母细胞剑桥序列2022/7/307线粒体蛋白质两个来源线粒体合成：mtDNA转录13种mRNA，翻译成13种蛋白质，都是呼吸链或ATP酶复合物的亚单位。核

2、-质系统合成：线粒体内1000多种蛋白质绝大多数是核基因编码，在细胞质中的游离核糖体合成，输入到线粒体内。怎么输入的呢？2022/7/308解折叠跨 膜再折叠切导肽2022/7/309线粒体遗传病由于mtDNA 结构或功能异常所导致的疾病称为线粒体遗传病。线粒体病？线粒体的结构、功能发生变化导致的疾病。包括mtDNA、核DNA及线粒体本身的病变。2022/7/3010Outline mtDNA的结构特点与遗传特征mtDNA突变与人类疾病2022/7/3011第 一 节mtDNA的结构特点与遗传特征mtDNA的结构特点mtDNA的遗传特征2022/7/3012形态特点复制特点序列特点结构特点20

3、22/7/3013形态特点双链环状闭合裸露2022/7/3014序列特点1656937紧密D环mtDNA唯一的非编码序列2022/7/3015复制特点back自我复制不同步复制D环复制2022/7/3016半自主性突变率高母系遗传阈值效应复制分离遗传密码不相同遗传特征2022/7/3017自主性不自主性mtDNA又称为第25号染色体，也称为M染色体，能自我复制、转录和翻译。需依赖于核DNA编码的蛋白质，如相关细胞器的结构蛋白，整个过程中所需要的酶等。半 自 主 性2022/7/3018密码子 核DNA mtDNA UGA 终止 色氨酸 AGA, AGG 精氨酸 终止 AUA 异亮氨酸 甲硫氨酸

4、 AAA 赖氨酸 天冬酰胺 CUU,CUC 亮氨酸 苏氨酸遗传密码不相同2022/7/3019maternal inheritance ：受精时精子只提供核DNA，受精卵中的线粒体全部来自卵子，即个体mtDNA来自母系。线粒体病母系遗传2022/7/3020母系遗传2022/7/3021mtDNA自主复制，不依赖于核染色体而将复制后的DNA随机分配到子细胞中去。随机不均等分离有的细胞含野生型mtDNA的线粒体比例高，有的则含高比例突变型线粒体。复制分离2022/7/3022线粒体随机不均等分离2022/7/3023遗传瓶颈genetic bottleneck：在细胞成熟过程中，线粒体数目锐减的

5、现象。卵母细胞中约有10万个线粒体，成熟过程中，剩余10-100个。例如胚胎早期，线粒体再繁殖达到1万或更多。有何意义？2022/7/3024%界限？阈值？2022/7/3025 纯质性细胞(homoplasmy) ：细胞中所有线粒体带有相同的野生型或突变型mtDNA。杂质性细胞(heteroplasmy) ：细胞内同时含有突变型和野生型mtDNA的线粒体。阈值效应2022/7/3026正常？发病2022/7/3027杂质性个体是否发生线粒体病细胞中突变型和野生型线粒体的比例。决定于能阈值(threshold)：影响细胞对能量需求的最小的突变型线粒体的比例。2022/7/3028阈值效应thr

6、eshold effects:突变型DNA达到一定数量(阈值)才引起细胞的功能障碍。在某些线粒体遗传病的家系中，有些个体起初不发病，到一定年龄才出现临床症状。例 如2022/7/3029mtDNA不与组蛋白结合线粒体内缺乏DNA修复系统处于高自由基环境无内含子，直接攻击基因突变率约为核DNA的10倍以上。个体间mtDNA 序列差异大，平均每1000bp 有4个不同。原 因后果back突变率高2022/7/3030第二节 mtDNA突变与人类疾病线粒体基因突变类型线粒体遗传病LHONMERRFMELASKSS2022/7/3031 线粒体基因突变类型 碱基突变错义突变蛋白质合成基因突变AGU丝氨

7、酸；GGU甘氨酸；均为tRNA突变；与线粒体肌病相关；2022/7/3032缺失、插入突变缺失：多见，指mtDNA的部分丧失，常引起眼肌病。插入：指多余的mtDNA以数以千计的核苷酸插入基因。2022/7/3033mtDNA拷贝数目突变该种突变不常见；mtDNA拷贝数目大大低于正常；见于一些致死性婴儿疾病中。back2022/7/3034Leber遗传性视神经病 (MIM535000)Leber Hereditary Optic Neuropathy, LHON:为一种罕见的眼部线粒体疾病，是被证实的第一种母系遗传疾病。 常见线粒体遗传病 2022/7/3035发病年龄多在20-30岁。发病率

8、男:女 = 5:1，原因不详。患者首先中央视力丧失，周围视力仍存在；随后发生两眼同时或相继出现无痛性失明。视乳头盘和全部血管膨胀、颜色苍白、视乳头水肿，中心暗点消失。临床症状2022/7/3036发病机理呼吸链酶复合物基因错义突变致呼吸链功能受阻。MTND4*LHON11778AMTND1*LHON3460AMTND6*LHON14484C2022/7/3037MT ND4*LHON 11778A线粒体DNA突变NADH脱氢酶疾病名称简写11778位碱基发生GA的点突变2022/7/303811778 AMTND4*LHON11778A：占50-70%。编码NADH脱氢酶亚单位4(ND4)中第

9、340位的精氨酸变为组氨酸，降低其关联底物的氧化作用效率，影响产能。2022/7/3039突变多为同质性。杂质性家族中个体细胞中突变mtDNA超过70时发病。遗传特性back2022/7/3040MERRF综合征(MIM545000)肌阵挛癫痫和破碎红纤维病：一种线粒体脑肌病，具有多系统紊乱的症状。 Myoclonnus Epilepsy and Ragged-Red Fibers肌阵挛性癫痫的短暂发作，共济失调，感觉神经性听力丧失，耳聋，轻度痴呆，脊髓神经退化，肌细胞减少引起的扩张性心肌病，肾功能异常等。临床表现2022/7/3041典型为8344bp突变，即MTTK*MERRF8344G，

10、导致tRNALys改变，减少了线粒体蛋白质的整体合成水平，使氧化磷酸化成分含量降低。发病机理2022/7/3042MT T K*MERRF 8344 G线粒体突变赖氨酸疾病名称简写发生AG的突变突变位点tRNA基因2022/7/3043Ragged Red Fibers破碎的肌红纤维：大量的团块状异常线粒体聚集在肌细胞中，电子传导链中复合物的特异性染料能将其染成红色。细胞学表现2022/7/3044是否出现症状与两个因素相关遗传特性mtDNA突变比率年 龄2022/7/3045年龄越大，线粒体功能越差，较低的突变型线粒体比率便达不到组织的需能阈值。back突变型线粒体95%时才出现全部症状，8

11、5%时仍表型正常。20岁突变型线粒体63%时就表现中度症状，在85%时表现严重症状。60岁2022/7/3046MELAS综合征(MIM540000)Mitochondrial Encephala myopathy with Lactic Acidosis and Stroke-like episodes线粒体脑病肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征。2022/7/3047临床症状线粒体脑病肌病伴乳酸中毒及中风样发作综合征复发性休克，共济失调，痴呆；肌肉组织病变，肌阵挛，眼外肌无力或麻痹；乳酸中毒；中风；2022/7/3048该突变使tRNAleu发生结构改变，降低了转录活性，并改变了线粒体rRN

12、A和mRNA转录的比例。 发病机理MTTL1*MELAS3243G两个 tRNAleu 基因之一发生碱基突变2022/7/3049大量形态异常的线粒体聚集：位于脑和肌肉的小动脉和毛细血管壁中。乳酸中毒：异常线粒体丙酮酸代谢障碍致乳酸生成并在血液和体液中累积，pH。大脑皮层和脊髓白质损伤：中风。 细胞学表现back2022/7/3050KSS 综 合 征临床表现进行性外部眼肌麻痹和视网膜色素变性。心肌电传导异常，共济失调，耳聋，痴呆和糖尿病。Kearns-Sayre Syndrome慢性进行性外眼肌麻痹：20岁发病，几年内死亡。2022/7/3051最常见的是4977bp的缺失，缺失造成部分mt

13、DNA包括tRNA基因的丧失，导致能量产生急剧下降。发病机理mtDNA大片段缺失和DNA复制临床症状与缺失片段大小有关吗？2022/7/3052 KSS临床症状不取决于mtDNA缺失的大小和部位，而取决于组织类型和异质性程度。肌细胞：带有mtDNA缺失的线粒体85%时表现KSS所有临床特征，较少线粒体存在缺失时，主要表现为进行性眼外肌麻痹。举例说明造血干细胞：当大量线粒体存在缺失表现一种更为严重的疾病，即早发的致命性疾病Pearson综合征(PS)。2022/7/3053第6章 复习题1. 纯质性、杂质性、阈值、遗传瓶颈(genetic bottle neck)与线粒体遗传病发生的关系。2.掌握mtDNA的结构特点和遗传特征。3. Leber、MERRF、MELAS遗传命名的含义。Next2022/7/3054Mendelian Inheritance in Man 由Victor A McKusick主编的一套有关人类基因的百科全书，于1966年出版，至1998年出版至第十二版。分为四类:Autosomal,X-linked,Y-lin