第13章-杂环类药物ppt课件

1、第十三章杂环类药物的分析.莨菪烷类吩噻嗪类苯并二氮杂类喹啉类吡啶类.第一节 莨菪烷类药物 由莨菪烷衍生的氨基醇与不同有机酸缩合而成的酯。.一构造与性质 典型药物构造硫酸阿托品 atropine sulfate 外消旋体，无旋光性.氢溴酸东莨菪碱 scopolamine hydrobromide左旋体. 水解性 具有酯构造，易水解 碱性 脂环上的叔胺氮原子：碱性较强，易与酸成盐 旋光性 氢溴酸东莨菪碱：含手性碳原子，左旋体 硫酸阿托品：含手性碳原子，但容易外消旋化 消旋体，无旋光性主要理化性质.二鉴别实验托烷生物碱的普通鉴别实验 Vitaili反响：水解产物莨菪酸的反响 .- H2O(H2SO4

2、)2O2+2CO2 + H2O 氧化复原反响类似苦杏仁的臭味.沉淀反响 与生物碱沉淀剂反响 UV, IR, 色谱法.三.特殊杂质检查氢溴酸东莨菪碱中有关物质检查度 其他生物碱： TLC: 供试品溶液本身稀释对照法 HPLC: 不加校正因子的主成分本身稀释对照法硫酸阿托品中有关物质检查度 HPLC: 不加校正因子的主成分本身稀释对照法.第二节 吩噻嗪类药物 苯并噻嗪的衍生物.一构造和性质构造特点： 共性构造：硫氮杂蒽母核 特性构造：取代基.典型药物：.1. UV 205nm 普通有 3 个吸收峰 254nm (最强) 300nm主要理化性质： 氧化产物 砜和亚砜 有 4 个吸收峰：240nm、2

3、75nm、300nm、340nm 附近.2.易氧化母核中的二价S易被氧化 砜、亚砜等产物 取代基不同，呈不同颜色氧化剂： 硫酸 硝酸 三氯化铁 过氧化氢 .3.与金属离子配合呈色未被氧化的药物分子中的S： 与Pd2+离子构成配位化合物，呈色 氧化产物砜和亚砜：没有此反响.二鉴别实验一UV 和 IR 二显色反响 氧化剂显色反响 钯离子配合显色反响 .三特殊杂质检查 杂质： 消费过程中引入： 异丙嗪异构体反响副产物 吩噻嗪母体原料 贮藏过程中引入：分解产物 检查： 不加校正因子的主成分本身稀释对照HPLC法盐酸异丙嗪中有关物质检查.第三节苯并二氮杂卓类药物.一构造特征与理化性质.主要理化性质 弱碱

4、性 苯并二氮杂卓上的N： 弱碱性，在非水溶液中可用酸液滴定 水解性 二苯甲酮衍生物 UV吸收特性水解强酸性溶液.二鉴别实验 水解后显芳伯胺反响 适于N1位上未取代的该类药物一化学鉴别.沉淀反响 与生物碱沉淀剂反响 有色沉淀硫酸-荧光反响 药物溶于浓或稀硫酸，UV照射下，显荧光分解产物的反响 氧瓶熄灭法将有机氯变成无机氯，显氯化物反响.二UV ， IR 三TLC HPLC .三特殊杂质检查氯氮桌中有关物质的检查 TLC：杂质对照品法 供试品溶液本身稀释对照法 限量计算！ RP-HPLC: 不加校正因子的主成分本身对照法 外标法三唑仑中有关物质的检查 GC：峰面积归一化法.第四节 喹啉类药物 喹啉

5、杂环吡啶与苯稠合而成：.硫酸奎宁quinine sulfate左旋体典型药物构造: 一、构造与性质.硫酸奎尼丁quinidine sulfate右旋体. 碱性 脂环氮： 喹啉环中的氮： 旋光性 荧光：稀硫酸中显蓝色荧光 UV特性 主要理化性质碱性强，可与硫酸成盐碱性较弱，不能与硫酸成盐，但能与盐酸成盐.二、鉴别实验6位含氧的喹啉衍生物：显此反响硫酸奎宁、硫酸奎尼丁 生成绿色产物 碱性条件下，呈绿色 中性条件下，呈蓝色 酸性条件下，呈紫红色 一绿奎宁反响 与氯水或溴水反响 氨水处置.二光谱特征 UV 荧光 IR三无机酸盐 盐酸根和硫酸根的反响.三、特殊杂质检查 酸度 氯仿-乙醇中不溶物 其他金鸡

6、纳碱 控制硫酸奎宁中其他生物碱的限量 TLC：供试品溶液本身稀释对照法 HPLC: 峰面积归一化 硫酸奎宁中特殊杂质检查.第五节 吡啶类药物含吡啶环、二氢吡啶环的药物：.一、构造与性质典型药物构造：异烟肼 isoniazid.硝苯地平 nifedipine尼莫地平 nimodipine.主要理化性质:二氢吡啶环的复原性硝基的氧化性 被复原为芳伯氨基遇光不稳定性二氢吡啶环氨基质子的解离性 与碱作用 解离 p-共轭，显色UV特性、旋光性.二、鉴别实验与亚铁盐反响： Fe(OH)2 Fe(OH)3 (红棕色)重氮化-巧合反响 利用硝基的氧化性鉴别ZnH+R-NO2R-NH2重氮化-巧合反响化学鉴别法

7、利用氨基质子的解离性鉴别 与NaOH试液反响，显橙红色.光谱鉴别法色谱谱鉴别法UV, IRHPLC, TLC.三、有关物质检查HPLC： p259 外标法 不加校正因子的主成分本身对照法 硝苯地平中有关物质检查.第六节 含量测定 非水溶液滴定法 氧化复原滴定法 比色法 紫外分光光度法 HPLC.一非水溶液滴定法适用对象： 弱碱酸性药物及其盐类原料 . 有机碱盐的滴定： 置换滴定，即强酸滴定液置换出与有机弱碱相结合的弱酸。 HA酸性越强，反响越不能定量完成， 必需降低反响产生的HA酸性。一根本原理.1适用范围主要用于有机弱碱Kb10-8及其盐有机碱盐： 有机酸盐 磷酸盐 氢卤酸盐 硫酸盐 硝酸盐

8、 有机酸的碱金属盐二普通方法 样品滴定；空白实验三问题讨论.2非水溶剂的选择Kb = 10-8 10-10：冰醋酸Kb = 10-10 10-12：冰醋酸-醋酐混合液Kb HBr H2SO4 HCl HNO3 磷酸 有机酸. 参与定量的醋酸汞冰醋酸溶液，使氢卤酸生成醋酸中难 解离的卤化汞加醋酐的高氯酸电位滴定法以醇类为溶剂的氢氧化钠电位滴定法氢卤酸影响的消除：.4滴定剂的稳定性 冰醋酸： 易挥发，易膨胀 贮藏条件特别是温度，会影响滴定剂的浓度 处置方式：假设滴定样品时的温度与标定高氯酸溶液时的温度不一致，但温差未超越10，应将高氯酸滴定液的浓度进展校正。温差超越10，那么应重新标定.5终点指示

9、方法 电位法 指示剂法 高氯酸为滴定剂：结晶紫.1游离碱性药物的测定 非水法直接测定2氢卤酸盐类碱性药物的测定先参与过量的醋酸汞冰醋酸溶液，再滴定加乙酸酐的高氯酸电位滴定法以醇类为溶剂的氢氧化钠电位滴定法四运用实例 .3硫酸盐类碱性药物的测定非水介质中，硫酸只供应一个H+，解离为HSO4- 直接用高氯酸滴定液滴定，但只能滴定至硫氢酸盐硫酸阿托品测定： 1mol 硫酸阿托品 1mol 高氯酸 .硫酸奎宁测定： 1mol 硫酸奎宁 3mol高氯酸 (C20H24N2O2.H+)2SO4 + 3HClO4 (C20H24N2O2.2H+) .2ClO4- + (C20H24N2O2.2H+) .HS

10、O4- . ClO4- 脂环氮：碱性强，与硫酸成盐喹啉环中的氮和脂环氮： 都可与高氯酸成盐.硫酸奎宁片的测定: p321片剂中常含有的附加剂： 硬脂酸盐、苯甲酸盐、CMC-Na等都耗费HClO4碱化提取的目的：除去附加剂的干扰硫酸奎宁碱化游离奎宁氯仿提取，滴定1mol硫酸奎宁 2mol奎宁 4mol高氯酸.4.硝酸盐的测定直接滴定电位法指示终点硝酸可氧化指示剂而变色，无法指示终点5.磷酸盐和有机酸盐 直接滴定.铈量法： 二氢吡啶类药物硝苯地平的测定 邻二氮菲指示液：含Fe2+Fe(C12H8N2)32+ Fe(C12H8N2)33+ 二氧化复原滴定法Ce 4+.三比色法 特点： 样品用量少，

11、灵敏度高， 适用于小量药物、小剂量制剂。一酸性染料比色法.1根本原理 在适当的pH水溶液中 定量萃取.1水相中反响 2有机溶剂提取: 消除剩余染料的影响 剩余的酸性染料留于水相3 比色法测定定量分别出有机提取液，脱水后，直接测定吸收度，求出有机碱含量 .定量分别出有机提取液，脱水后，碱化，那么水相呈色，测定水相中In-的吸收度，间接求出有机碱的含量 BH+In- + OH- B + H2O + In-定量分别出有机提取液，脱水后，酸化，那么水相呈色，测定水相中HIn的吸收度，间接求出有机碱的含量 BH+In- + H+ BH+ + HIn.2影响定量分析的要素酸性染料的选择 要求：能与有机碱药

12、物定量结合；有机溶剂中不溶或少溶；生成的离子对易溶于有机溶剂，有较高的吸收度常用： 溴甲酚绿、溴麝香草酚蓝、甲基橙等.水相的最适 pH 值 假设水相pH值过小，酸性染料几乎仍以分子形状存在； 假设水相 pH 值过大，那么生物碱几乎全部以游离碱的方式存在。 有机溶剂的选择 常用 CHCl3、CH2Cl2水分的影响 严防水分混入有机层 . (二钯离子比色法选择：测定未被氧化的吩噻嗪类药物 可消除氧化物的干扰.四紫外分光光度法一直接法二提取后分光光度法 盐酸异丙嗪注射液 p307 碱化，有机溶剂提取 - 除去水溶性杂质 酸性溶液提取 - 除去脂溶性杂质.三提取-双波长分光光度法 盐酸氯丙嗪注射液(U

13、SP法： 氧化物干扰测定氧化物：277nm, 254nm处的吸收相等氯丙嗪： 254nm 处吸收最大，277nm处无吸收，两波优点的吸收度差较大.五HPLC静电吸附导致：色谱峰拖尾分别效能下降保管时间过长，甚至长期地保管在硅胶键合固定相上 反相HPLC分析有机含氮碱类药物的特点 .(1)加改性剂扫尾剂 流动相中参与扫尾剂 最常用的扫尾剂： 三乙胺，二乙胺、乙腈 短链季铵盐、醋酸铵 流动相为酸性环境时，胺类构成的正离子和硅羟基负 离子结合，改善样品的吸附。2处理方法.2采用离子对色谱法 酸性流动相下，参与离子对试剂阴离 子离子对试剂 烷基磺酸盐： 戊、己、庚、辛烷磺酸钠3)采用极端pH流动相 极低 pH2-3流动相, 抑制硅羟基的电离 pH偏碱性7-8流动相，抑制