脓毒症的免疫评估与调理解放军医院宋景春

1、脓毒症的免疫评估与调理解放军医院宋景春脓毒症研究背景 脓毒症(Sepsis)是严重创(烧、战)伤、休克、感染、内/外科重症患者常见的并发症，进一步发展可导致脓毒性休克、多器官功能障碍综合征 (MODS)，是临床危重患者的最主要死亡原因之一。脓毒症和MODS来势凶猛、病情进展迅速、预后险恶，给临床救治工作带来极大困难，已成为现代危重病医学面临的突出难题。Sands KE et al. JAMA. 1997; 278: 234-40; Based on data for septicemia. Murphy SL. National Vital Statistics Reports. Angus

2、DC et al. Crit Care Med. 2001 Reflects hospital-wide cases of severe sepsis as defined by infection in the presence of organ failure. 脓毒症 21世纪对人类健康和经济发展的重大挑战全球性的威胁和挑战，患病率约为人口的 3/1000，全球总病例数约1800万/年，相当于丹麦、芬兰、爱尔兰和挪威人口的总和；美国患病人数为75万/年；欧洲为万/年。 全世界死亡人数超过万/天；美国万/年，并成为美国非心脏 ICU 死亡的主因。尚有相当的死亡病例没有计算在内，而归咎于原发

3、病。在美国平均治疗费用约万/例，年耗资近$200亿；欧洲年耗资近$100亿；截至1995年，总研发费用已经超过$10亿。发病人数正以年1.5%8的比例增长；过去10年间，增加病例139%，且有继续增加的趋势。脓毒症与其他严重病症的比较National Center for Health Statistics, 2001. American Cancer Society, 2001. *American Heart Association. 2000. Angus DC et al. Crit Care Med. 2001. AIDS*ColonBreastCancerCHFSevere Sep

4、sisCases/100,000 脓毒症的发生率脓毒症的病死率AIDS*SevereSepsisAMIBreast Cancer1750110130300211000215000脓毒症与急性心梗病死率变化的比较1960年 1995年10%20%30%40%50%脓毒症急性心梗 2002年巴塞罗那宣言 全社会要像当年重视“中风”和“急性心梗”一样，重视对脓毒症的研究和治疗，争取把脓毒症的发生率和死亡率降低到可接受的水平（五年时间病死率降低25%）。CARS的由来美国学者Bone 提出了著名的代偿性抗炎症反应综合征(compensatory anti-inflammatory respon- se

5、 syndrome, CARS) 假说, 指出脓毒症的发生和发展是机体促炎与抗炎机制失衡所致, 在两者交替制衡后, 抗炎机制往往占优势, 并导致免疫抑制。按照该假说, 免疫调理治疗的任务是恢复促炎与抗炎机制的平衡, 逻辑上通过上调促炎机制, 或下调抗炎机制则有望逆转脓毒症的免疫抑制状态。 HLA- DRCARS 假说似乎能够解释抗炎治疗“失败”的原因, 并且在一定程度上得到了临床研究的支持。1996 年Volk 等2报告, CD+14单核细胞人类白细胞抗原DR (HLA- DR) 水平能够可靠地鉴别脓毒症免疫抑制状态。以30% 的HLA- DR/CD+14 作为阈值, 患者预后明显不同。HLA

6、-DRin antigen presenting processThBacteria AntigenprocessingAntigenHLA-DRTCRAntigenpolypeptideB cellT cellMonocyte/ macrophage activation Presenting HLA-DR表达明显减少 (30%)； 抗原提呈能力下降； 产生促炎细胞因子的能力明显下降 (全血受500 pg/ml内毒素刺激后TNF-产生 300 pg/ml)。 常规工作中主要障碍是流式细胞仪应用及细胞因子检测的标准化程度较差。不同实验室有自己不同的标准，因此不同实验室得出的结果就难以进行比较。

7、免疫麻痹(immunoparalysis)诊断标准研究证实，免疫功能紊乱在脓毒症发生、发展过程中确实具有重要作用。机体往往有短暂的SIRS，随后是长期的CARS和MARS。SIRS表现为非特异性炎症反应亢进；CARS表现为特异性免疫系统的抑制。 脓毒症与炎症及免疫功能紊乱吞噬、消化病原体分泌细胞因子激活免疫反应免疫功能评估及其调理研究中性粒细胞杀菌活性与补体系统单核 / 树突状细胞功能与HLA-DR表达T淋巴细胞免疫反应及其临床意义新的免疫干预策略及其临床效果严重打击 (创伤、感染)补体裂解（旁路途径）释放大量C5a中性白细胞功能感染易感性 TCRCD28CD152MHC-B7B7NFATAP

8、-1IL-2R IL-2 DCT cellT淋巴细胞的克隆无反应状态抑制性细胞因子作用细胞凋亡和凋亡细胞作用DC/巨噬细胞IL-12IFN-IL-10PGE2Th0Th2/TregTh1CD4+T淋巴细胞的功能性分化细胞凋亡本是细胞死亡的被动和正常生理过程。但脓毒症中，细胞凋亡加速，成为主动的病理过程。已证实，诱导脓毒症细胞凋亡加速的主要物质是促炎细胞因子，如TNF、FasL、颗粒酶和糖皮质激素等。T 细 胞TNFFasL颗粒酶糖皮质激素TNFFasL颗粒酶糖皮质激素抗原刺激无刺激主 动 凋 亡被 动 凋 亡细胞的正常凋亡与加速凋亡 脓毒症时间愈长,T细胞和B细胞的缺失愈加明显,大部分患者死于

9、长期的低免疫状态期。 -新英格兰医学杂志 The New England Journal of Medicine 2003; 348: 138-150.MARS脓毒症炎症免疫反应示意图打 击化学物质：自由基、蛋白酶物理损伤：机械、热力抗 体补 体细胞膜损伤细胞坏死炎症反应MONKCD8Th1激素TNF颗粒酶FasL非细胞膜损伤细胞凋亡非特异性全身炎症反应 特异性免疫功能目前治疗措施 乌司他丁(Ulinastatin)抑制炎症反应 胸腺肽提升抗原提呈功能乌司他丁联合胸腺肽对脓毒症动物存活率的影响24 h0 h48 h72 h96 h* 与对照组相比P0.05存活率 (%)迈普新（胸腺肽1）和抗炎

10、联合治疗脓毒症全球第一个临床多中心的RCT研究脓毒症免疫调理治疗临床研究协作组.中华医学杂志2007年2月第87卷，第7期：451-4572003-2006年全国21家三甲医院ICU参与；多中心、前瞻、随机、对照临床研究；各种疾病导致的成年脓毒症患者，Marshall评分5-20；研究分两个阶段进行，共有433例患者纳入；第一阶段：91例，治疗组采用SSC指南标准治疗+ 迈普新日+乌司他丁30万单位/日，连续7天；对照组仅采用SSC指南标准治疗方案；第二阶段：342例，将治疗组中迈普新与乌司他丁剂量加倍，其它不变。免疫刺激/抗炎联合治疗策略的临床验证 表1 第一阶段研究两组全分析集主要预后指标

11、比较（Xs）治疗组 对照组 p值 入组时Marshall评分 6.96 2.42 8.34 3.46 0.0288 28天死亡率（%） 53.19% 56.82% 0.728290天死亡率（%） 84.09 % 87.23 % 0.6685 28天Marshall下降（%） 30.98 62.03% 36.48 43.95% 0.9112 28天APACHE下降（%） 38.26 39.58% 30.90 43.97% 0.5303 表2 第二阶段研究病例病种分布情况 诊断对照组治疗组重症感染7772创伤2640重症胰腺炎1124休克76其它1317肝硬化112肿瘤98腹腔内出血31脑出血74

12、肠梗阻31合计167175表 3 第二阶段研究病例入组时一般情况及治疗中的特殊事件比较（Xs） 治疗组 对照组 p值 例数 175 167 年龄 55.37 19.41 56.59 19.63 0.5653性别 男 74.86%, 女 25.14% 男 77.25%, 女 22.75% 0.6051 APACHEll评分 18.02 6.20 18.13 6.99 0.8330 Marshall评分 7.51 3.84 7.74 3.77 0.4548病程中使用过激素 33.14% 36.53% 0.5113 病程中进行过血滤 20.00% 20.36% 0.9340 病程中进行过血透 4.0

13、0% 4.19% 0.9288 表4 第二阶段研究两组各项预后指标比较（Xs）变量 治疗组（175） 对照组（167） p值 28d死亡率（%） 44 ( 25.14%) 64 ( 38.32%) 0.0088 90d死亡率（%） 37.14% 52.10% 0.0054 28dAPACHE下降（%） 29.57 47.31% 23.06 40.84% 0.0303 28dMarshall下降（%） 37.54 65.48% 32.31 46.93% 0.0449 28dHLA-DR上升（%） 39.00 54.82% -8.1 32.30% 0.0092 ICU内治疗天数 13.51 8.8

14、5 12.78 8.05 0.4260 28d机械通气天数 8.06 8.26% 7.25 7.69% 0.3484 抗生素使用天数 16.90 8.91 15.70 8.22 0.1982 血管活性药使用天数 3.42 5.10 4.14 6.22 0.2412 P=0.0088P=0.0054治疗组与对照组脓毒症患者28天及90天病死率的比较治疗组与对照组主要指标的比较第二阶段两组生存函数曲线免疫刺激/抗炎联合治疗，能够明显改善脓毒症病人的预后，降低28天绝对死亡率13.2%，相对死亡率21.4%；降低90天绝对死亡率15.0%，相对死亡率31.2%；治疗的有效性具有明显的剂量依赖性。本研究的治疗效果在近年同类研究中十分突出。研 究 结 论免疫调理治疗新思路采用针对特异性免疫抑制的免疫刺激治疗逆转免疫麻痹，但慎用本身就是炎性介质的药物作为免疫刺激剂；用有效拮抗氧自由基和各种酶的抗炎药物进行抗炎治疗，但慎用糖皮质激素，除非有其他指征；针对细胞因子的单抗既不能覆盖种类繁多的促炎因子，也不能对遭受炎症损伤的机体提供直接保护（既往抗炎治疗“失败”的真正原因）应该放弃。发病机制复杂且未完全阐明Systemic InflammationCoagulati