Victoza（利拉鲁肽liraglutide）注射液使用说明书2012年4月

1、Victoza(利拉鲁肽liraglutide)注射液使用说明书2012年4月6日第五版修改使用说明书: 2012年4月6日。汤教授注：红色部分为修改的部分。新闻来源： HYPERLINK /newdrugs/victoza-label-updated-include-data-showing-superior-efficacy-compared-januvia-3168.html /newdrugs/victoza-label-updated-include-data-showing-superior-efficacy-compared-januvia-3168.html利拉鲁肽说明书更新包

2、括数据显示当与西他列汀比较时疗效较优2012年4月6日Novo Nordisk 公司接到美国食品药品监督管理局(FDA)批准Victoza(利拉鲁肽重组DNA来源注射剂)使用说明书。其中包括数据显示当与Januvia(西他列汀sitagliptin)比较，显示血糖控制更佳。利拉鲁肽还提供体重减轻更多。两产品均在2型糖尿病成年中与二甲双胍联合服用。更新还包括显示添加基础胰岛素至利拉鲁肽和二甲双胍为治疗2型糖尿病成年的安全性和疗效的数据。Novo Nordisk公司糖尿病市场部协作副总裁Camille Lee说：“我们对利拉鲁肽产品说明书扩展包括数据显示疗效较优于西他列汀感到高兴”“增添数据支持与

3、基础胰岛素联合治疗进一步显示利拉鲁肽对宽广范围各种2型糖尿病成年是适宜选择。”更新说明书是根据FDA 对在2型糖尿病成年中两项大型，随机化，开放研究的审评。关键发现来自研究包括：利拉鲁肽相比西他列汀用1.2 mg和1.8 mg利拉鲁肽治疗患者与用西他列汀100 mg片治疗患者比较，经历A1C更大的减低，所有均与二甲双胍联用(-1.2%和-1.5%相比-0.9%)。相比用西他列汀治疗患者，利拉鲁肽提供更大体重减轻(对1.2 mg和1.8 mg分别减轻2.7 kg 5.94 lbs和3.3 kg 7.26 lbs，对西他列汀减轻0.8 kg 1.76 lbs)。在临床试验中，利拉鲁肽不适用为肥胖,

4、和体重变化次要终点的处理。在26-周，开发研究(n=665)，用利拉鲁肽治疗患者报道的不良反应5%和用西他列汀治疗患者5%为恶心(23.9%相比4.6%)，头痛(10.3%相比10.0%)，腹泻(9.3%相比4.6%)和呕吐(8.7%相比4.1%)。2型糖尿病成年中添加Levemir(地特胰岛素insulin detemirrDNA来源注射剂)至利拉鲁肽和二甲双胍。完成用利拉鲁肽和二甲双胍12周治疗后，50%患者达到为血糖控制(A1C 7%) ADA目标。另外26周后，患者随机化至添加地特胰岛素的1天1次其利拉鲁肽和二甲双胍方案A1C进一步减低-0.5%。此外，利拉鲁肽，二甲双胍和地特胰岛素组

5、在26 周43%患者达到血糖控制(A1C 1000 ng/L提示预先存在疾病。在常规，方案指定血清降钙素测定结果异常提示下所有这些病例在甲状腺切除术后被诊断。利拉鲁肽-治疗患者的5/6例在基线和试验自始至终时有升高的降钙素浓度。1例利拉鲁肽和1例非-利拉鲁肽-治疗患者在治疗时发生降钙素浓度升高。临床发展程序自始至终测定降钙素，MTC的一种生物标志物。在利拉鲁肽临床试验中所用血清降钙素分析有定量低限(LLOQ) 0.7 ng/L和对妇女参比范围的上限为5.0 ng/L和对男性为8.4 ng/L。在临床试验中26和52周时，与安慰剂-治疗患者比较，利拉鲁肽-治疗患者血清降钙素浓度校正均数较高，但是

6、与接受阳性对比药患者比较不高。在这些时间点，血清降钙素校正均数值( 1.0 ng/L) 是正好在LLOQ以上与校正均数血清降钙素值组-间差别约0.1 ng/L或更低。用利拉鲁肽1.8 mg/day治疗患者中，患者治疗前血清降钙素低于参比范围上限，移动至参比范围的上限以上，在随后测定持续存在的发生频数最高。在试验用-治疗血清降钙素测量至5-6个月，用利拉鲁肽治疗1.8 mg/day患者1.9%发生新和持久降钙素升高超过参比范围的上限与用对照药物治疗患者0.8-1.1%或利拉鲁肽0.6和1.2 mg剂量比较。在试验有-治疗血清降钙素测量至12个月，用利拉鲁肽1.8 mg/day治疗患者1.3%有新

7、和持久降钙素的升高从低于或参比范围内参比范围的上限以上，与之比较用利拉鲁肽治疗患者1.2 mg，安慰剂和阳性对照分别至0.6%，0%和1.0%。否则，利拉鲁肽不产生一贯的剂量-依赖或时间-依赖血清降钙素增加。MTC患者通常有降钙素值50 ng/L。在利拉鲁肽临床试验中，治疗前血清降钙素50 ng/L。 利拉鲁肽-治疗患者发生血清降钙素50 ng/L有升高的治疗前血清降钙素10.7 ng/L在第12周增加至30.7 ng/L和6-个月试验结束时为53.5 ng/L。末次剂量利拉鲁肽后2.5年以上随访血清降钙素为22.3 ng/L。见到in a 对比药-治疗患者用格列美脲Glimepiride最大

8、增加血清降钙素见到1例患者其血清降钙素增加从在基线时19.3 ng/L在第65周时增加至44.8 ng/L和在第104周时为38.1 ng/L。开始有血清降钙素20 ng/L，安慰剂-治疗患者为0.3%，而阳性-对比药-治疗患者为0.5%，用1.8 mg/day利拉鲁肽治疗患者中发生率1.1%。不知道这些发现的临床意义。忠告患者关于MTC和甲状腺肿瘤症状风险(如颈部肿块，吞咽困难, 呼吸困难或持久嘶哑)。不知道监视用血清降钙素或甲状腺超声是否将减轻潜在MTC的风险，和如此监视可能增加不必要操作的风险，由于对血清降钙素的低测试特异性和甲状腺病的高本底发生率。患者体格检查注意到有甲状腺结节或因其它

9、原因得到的颈部影像应提交内分泌学家进一步评价。尽管在用利拉鲁肽治疗患者常规血清降钙素监视价值不确定，如测量了血清降钙素和发现升高，患者应被提交内分泌学家进一步评价。5.2 胰腺炎在利拉鲁肽临床试验中，利拉鲁肽-治疗患者中已有13 例胰腺炎和对比药(格列美脲)治疗患者有1例(2.7相比0.5例每1000患者-年)。用利拉鲁肽9/13例报道为急性胰腺炎和四例报道为慢性胰腺炎。在1例利拉鲁肽-治疗患者中，观察到胰腺炎，有坏死和导致死亡；但是不能确定临床因果关系。某些患者有对胰腺炎的其它风险因子，例如胆石病或酗酒史。确定用利拉鲁肽治疗胰腺炎的风险尚无结论性数据。利拉鲁肽起始后，和剂量增加后，仔细地观察

10、患者胰腺炎f体征和症状(包括持久严重腹痛，有时辐射至背部和可能或可能不伴随呕吐)。如怀疑胰腺炎，应立即终止利拉鲁肽和其它潜在怀疑药物，应进行确证性试验和应开始适当处理。如确证胰腺炎，不应再次开始利拉鲁肽。有胰腺炎史患者应谨慎使用。5.3 已知引起低血糖药使用接受利拉鲁肽与一种胰岛素促分泌素(如，磺脲类)或胰岛素联用患者低血糖的风险可能增加。通过减低磺脲类剂量 (或其它同时给予胰岛素促分泌素)或胰岛素可能降低低血糖的风险见不良反应(6.1)。5.4 肾受损在动物研究或临床试验未曾发现利拉鲁肽是直接肾毒性。曾有上市后的报道急性肾衰和慢性肾衰恶化，利拉鲁肽-治疗患者有时可能需要血液透析见不良反应(6

11、.2)。无已知患肾病患者中报道这些事件的某些。报道事件的大多数发生在曾经受恶心，呕吐，腹泻，或脱水患者见不良反应(6.1)。某些被报道事件发生在接受一种或更多已知影响肾功能或水化状态药物的患者。在许多被报道用支持治疗肾功能改变曾被逆转和终止潜在致病药物，包括利拉鲁肽。在有肾受损患者中当开始或扩增利拉鲁肽剂量时谨慎使用见特殊人群中使用(8.6)。5.5 超敏性反应上市后的报道在用利拉鲁肽治疗患者中曾有严重超敏性反应(如，过敏反应和血管水肿)。如发生一种超敏性反应，应终止患者利拉鲁肽和其它怀疑药物和立即寻求医疗建议。血管水肿也曾被报道用其它GLP-1受体激动剂。在有血管水肿史用另一种GLP-1受体

12、激动剂患者谨慎使用因为不知道这类患者是否将易患用利拉鲁肽血管水肿。5.6 大血管结局尚无临床研究确定的结论性证据用利拉鲁肽或任何其它抗糖尿病药物减低大血管风险.6 不良反应6.1 临床试验经验因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，某药临床试验观察到不良反应率不能与另药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。曾在8项临床试验中评价利拉鲁肽的安全性见临床研究(14)：（1）一项双盲52-周单药治疗试验比较利拉鲁肽1.2 mg每天，利拉鲁肽1.8 mg每天，和格列美脲8 mg每天。（2）一项双盲26周添加至二甲双胍试验，比较利拉鲁肽0.6 mg每天1次，利拉鲁肽1.2 mg每天1次

13、，利拉鲁肽 1.8 mg每天1次，安慰剂，和格列美脲4 mg每天1次。（3）一项双盲26周添加至格列美脲试验，比较利拉鲁肽0.6 mg每天，利拉鲁肽1.2 mg每天1次，利拉鲁肽1.8 mg每天1次，安慰剂，和罗格列酮rosiglitazone4 mg每天1次。（4）一项26周添加至二甲双胍 + 格列美脲试验，双盲比较利拉鲁肽1.8 mg每天1次，双盲安慰剂，和开放甘精胰岛素insulin glargine每天1次。（5）一项双盲26-周添加至二甲双胍 + 罗格列酮试验，比较利拉鲁肽1.2 mg每天1次，利拉鲁肽1.8 mg每天1次和安慰剂。（6）一项开放26-周添加至二甲双胍和/或磺脲类试验

14、比较，利拉鲁肽1.8 mg每天1次和艾塞那肽exenatide10 g每天2次。（7）一项开放26-周添加至二甲双胍试验，比较利拉鲁肽1.2 mg每天1次，利拉鲁肽1.8 mg每天1次，和西他列汀100 mg每天1次。（8）一项开放26-周试验，比较地特胰岛素作为添加至利拉鲁肽1.8 mg + 二甲双胍至继续单独使用利拉鲁肽治疗 + 二甲双胍。撤出5项双盲对照26周时间或更长试验中利拉鲁肽-治疗患者由于不良事件撤出的发生率为7.8%r和对比药-治疗患者3.4%。因胃肠道不良反应撤出差别利拉鲁肽-治疗患者发生5.0%和对比药-治疗患者0.5%。在这5项试验，最常见不良反应导致撤出对利拉鲁肽-治疗

15、患者为恶心(2.8%相比对比药0%)和呕吐(1.5%相比对比药0.1%)。由于胃肠道不良事件撤出主要发生在试验头2-3个月期间。常见不良反应表1，2，3和4总结常见不良反应(低血糖被分开讨论)报道的7/8项26周或更长时间对照试验。这些不良反应大多数性质胃肠道。在5项26周或更长时间双盲临床试验，利拉鲁肽-治疗患者报道胃肠道不良反应41%和是剂量-相关。对比药-治疗患者胃肠道不良反应17%。利拉鲁肽-治疗患者中较高发生率常见不良反应包括恶心，呕吐，腹泻，消化不良和便秘。5项双盲和三项开放26周时间或更长临床试验，报道恶心患者百分率随时间减低。5项双盲试验利拉鲁肽-治疗患者约13%在治疗的头2周

16、时报道恶心和对比药-治疗患者2%。在26-周开放试验比较利拉鲁肽与艾塞那肽，两者均与二甲双胍和/或磺脲类联用，利拉鲁肽和艾塞那肽治疗组中报道胃肠道不良反应发生率相似(表3)。在26-周开放试验比较利拉鲁肽1.2 mg，利拉鲁肽1.8 mg和西他列汀100 mg，所有均与二甲双胍联用，用利拉鲁肽比西他列汀报道胃肠道不良反应发生率较高(表4)。在其余26-周试验，在12-周运行期时所有患者接受利拉鲁肽1.8 mg + 二甲双胍，在运行期时。167例患者(总纳入的17%)从试验撤出：这些患者76例(撤出的46%)因为胃肠道不良反应和15例(撤出的9%)由于其它不良事件。只有完成运行期有血糖控制不佳的

17、患者被随机化至26周用地特胰岛素添加治疗或继续不变用利拉鲁肽治疗1.8 mg + 二甲双胍。这个随机化26-周期时，腹泻是唯一的报道5%不良反应，用利拉鲁肽治疗患者1.8 mg + 二甲双胍 +地特胰岛素(11.7%)和大于单独用利拉鲁肽治疗患者1.8 mg和二甲双胍(6.9%)。 HYPERLINK /showpic.html l blogid=5948305d01013rmx&url=/orignal/5948305dtbe103dfabcc8 t /s/_blank HYPERLINK /showpic.html l blogid=5948305d01013rmx&url=/origna

18、l/5948305dtbe10464489dd t /s/_blank 免疫原性与蛋白和多肽药物潜在免疫原性质一致，用利拉鲁肽治疗患者可能发生抗利拉鲁肽抗体。5项26周时间或更长临床治疗中约50-70%利拉鲁肽-治疗患者在治疗结束是检验是否有抗利拉鲁肽抗体。8.6%利拉鲁肽-治疗患者被检出低滴度(无需稀释血清浓度)抗利拉鲁肽抗体。跨越所有临床治疗患者为进行采样方法统一，而这可能导致发生低估真实的抗体患者百分率。在52-周单药治疗试验中利拉鲁肽-治疗患者有6.9%发生抗利拉鲁肽抗体与天然胰高血糖素肽-1(GLP-1)交叉反应而26-周添加联合治疗治疗的利拉鲁肽-治疗患者有4.8%。这些交叉反应抗

19、体未检验对天然GLP-1的中和作用，因而未评估临床上明显中和天然GLP-1潜能。体外分析，52-周单药治疗试验Victoza-治疗患者有2.3%而26-周添加联合治疗Victoza-治疗患者有1.0%的抗体对利拉鲁肽有中和作用。发生抗利拉鲁肽抗体利拉鲁肽-治疗患者，最常见类别不良事件是感染，发生率40%患者，相比抗体阴性利拉鲁肽-治疗，安慰剂-治疗和阳性对照-治疗患者分别为36%，34%和35%。利拉鲁肽-治疗抗体阳性患者中发生频率较大的特异性感染主要是非严重上呼吸道感染，利拉鲁肽-治疗抗体阳性患者发生11%；而抗体阴性利拉鲁肽-治疗，安慰剂-治疗和阳性对照-治疗患者分别为7%，7%和5%。利

20、拉鲁肽-治疗抗体阴性患者中最常见类别不良事件是胃肠道事件，抗体阴性利拉鲁肽-治疗，安慰剂-治疗和阳性对照-治疗患者分别发生43%，18%和19%。当比较所有抗体阳性和所有抗体阴性患者时，抗体形成不伴有利拉鲁肽对平均HbA1c疗效减低。然而，3例抗利拉鲁肽抗体滴度最高的患者用利拉鲁肽治疗HbA1c没有减低。在5项利拉鲁肽双盲临床试验中，可能与免疫原性有关不良事件的并发(如荨麻疹，血管水肿)，Victoza-治疗患者中发生0.8%和对比药治疗患者为0.4%。利拉鲁肽-治疗患者荨麻疹约占事件组合的一半。发生抗利拉鲁肽抗体患者不像是发生高于未发生抗利拉鲁肽抗体患者并发来自免疫原性事件。注射部位反应在5

21、项至少26周时间临床治疗中约2%利拉鲁肽治疗患者报道注射部位反应(如注射部位皮疹，红斑)。由于注射部位反应终止Victoza-治疗患者少于0.2%。甲状腺乳头状癌在利拉鲁肽临床治疗中，用利拉鲁肽治疗患者报道7例乳头状甲状腺癌和对比药-治疗患者报道1例(1.5相比0.5例每1000患者-年)。这些乳头状甲状腺癌的最大直径大多数是 1 cm和在甲状腺切除术后手术病理学标本中被诊断，方案指定用血清降钙素或甲状腺超声检查使及时发现。低血糖至少26周的8项临床治疗中，需要他人帮助治疗的低血糖症，利拉鲁肽-治疗患者11例(2.3例每1000患者-年)和2例艾塞那肽-治疗患者。这些11例利拉鲁肽-治疗患者中

22、，6例患者是同时使用二甲双胍和一种磺脲类，1例同时使用1种磺脲类，2例同时使用二甲双胍(血糖值为65和94 mg/dL)和2例使用利拉鲁肽作为单药治疗(1例这些患者正在进行静脉耐受试验和其它住院期间接受胰岛素治疗)。对这些2例用利拉鲁肽单药治疗患者，胰岛素治疗可解释低血糖。在26-周开放试验比较利拉鲁肽与西他列汀，低血糖事件发生率被定义为症状伴随指尖血糖56 mg/dL各治疗组间有可比性(约5%)。在一项临床试验的合并分析，对恶性肿瘤的发生率(每1,000患者-年) (根据研究者来自盲态和开放研究期两方面报道事件, 医学史， 病理学报告，和手术报告)对利拉鲁肽为10.9，对安慰剂6.3，和对阳

23、性对比药7.2。除外甲状腺乳头状癌事件后见不良反应(6.1)。没有特定的癌症细胞类型为主。暴露至研究药物1年以上被报道7种恶性肿瘤事件，利拉鲁肽-治疗患者中6事件(4例结肠，1例前列腺和1例鼻咽部)，用安慰剂无事件和阳性对比药有1例事件(结肠)。尚未确定因果关系。实验室检验在5项至少26周时间临床试验，血清胆红素浓度轻度升高(升高不超过参比范围上限2倍)利拉鲁肽治疗患者发生4.0%，安慰剂-治疗患者2.1%和阳性-对比药-治疗患者3.5%。这个发现不伴有其它肝脏检验异常。不知道这个孤立发现的意义。生命体征利拉鲁肽对血压没有不良效应。利拉鲁肽与安慰剂比较观察到心率从基线增加平均2至3跳每分。尚未

24、确定脉搏率增加的长期临床效应见警告和注意事项(5.6)。6.2 上市后经验在利拉鲁肽批准后使用曾报道以下另外不良反应。因为这些事件来自人群大小不确定志愿报道，一般不可能可靠地估算其频数或确定与药物暴露因果相互关系。 （1）来自恶心，呕吐和腹泻造成脱水。见警告和注意事项(5.4)和患者忠告信息(17.3) （2）增加血清肌酐，急性肾衰或慢性肾衰恶化，有时需要血液透析。见警告和注意事项(5.4)和忠告患者信息(17.3) （3）血管水肿和过敏反应。见禁忌证(4)，警告和注意事项(5.5), 忠告患者信息(17.5)7 药物相互作用7.1 口服药利拉鲁肽引起胃排空的延迟，和因此有影响同时给予口服药物

25、的吸收潜能。在临床药理学试验，利拉鲁肽 不影响受试口服给予药物的吸收至任何临床上关联程度。尽管如此，当口服药同时给予利拉鲁肽应谨慎对待。8 特殊人群中使用8.1 妊娠妊娠类别C。在妊娠妇女中没有适当和对照良好的利拉鲁肽研究。妊娠期间只有潜在获益合理胜过对胎儿的潜在风险时才应使用利拉鲁肽。根据血浆时间浓度曲线下面积(AUC)高于推荐的人最大剂量(MRHD)1.8 mg/day得到的人全身暴露在大鼠中利拉鲁肽剂量的AUC在或超过或0.8倍时曾显示致畸胎作用。在兔中在全身暴露低于根据血浆AUC在MRHD时人暴露时，利拉鲁肽曾显示引起生长减慢和增加总体主要异常。雌性大鼠在开始交配前2周至怀孕第17天皮

26、下给予剂量0.1，0.25和1.0 mg/kg/day利拉鲁肽估算的全身暴露，根据血浆AUC比较，是临床MRHD剂量人暴露的0.8-，3-，和11-倍。在1 mg/kg/day组早期胚胎死亡数略微增加。在所有剂量胎鼠异常和肾和血管中变异，头颅的不规则骨化，和发生更完整骨化状态。在最高剂量发生杂斑色Mottled肝和最小扭曲肋骨。在0.1 mg/kg/day利拉鲁肽-治疗组中胎鼠异常的发生率超过当时和历史对照是畸形口咽和/或至喉开口狭窄和在0.1和0.25 mg/kg/day时脐疝。妊娠兔皮下给予剂量0.01，0.025和0.05 mg/kg/day利拉鲁肽从怀孕第6天至包括第18天，根据血浆A

27、UC在所有剂量估算的全身暴露小于在临床MRHD 1.8 mg/day人暴露。利拉鲁肽在所有剂量时减低胎鼠体重和剂量-依赖地增加主要胎鼠异常总发生率。在0.01 mg/kg/day时畸形发生率超过同时和历史对照(肾，肩胛骨)， 0.01 mg/kg/day(眼，前肢)，0.025 mg/kg/day(脑，尾，和骶椎，主要血管和心，脐带)， 0.025 mg/kg/day (胸骨)和在0.05 mg/kg/day时(顶骨，主要血管)。观察到不规则骨化和/或骨骼异常发生在头颅和颚，椎骨和肋骨，胸骨，骨盆，尾，和肩胛骨，和剂量-依赖次要骨骼变异。在所有治疗组见到内脏异常发生在血管，肺，肝，和食道。双叶

28、或分叉胆囊，但对照组没有。在妊娠雌性大鼠皮下给予剂量0.1，0.25和1.0 mg/kg/day利拉鲁肽从怀孕低6天至断奶或在哺乳第24天哺乳结束，估算的全身暴露是根据血浆AUC在MRHD的1.8 mg/day人暴露的0.8-，3-，和11-倍。大多数被处理大鼠中观察到分娩略微延迟。从利拉鲁肽-治疗母兽新生大鼠组平均体重低于来自对照组母兽的新生大鼠。用1 mg/kg/day利拉鲁肽处理母兽后裔雄性大鼠发生血性伤疤和激动行为。来自利拉鲁肽-治疗大鼠F2代大鼠后裔与来自对照后裔F2代大鼠比较，从出生至产后第14天组平均体重趋向较低，但对任何组差别未达到统计意义。8.3 哺乳母亲不知道利拉鲁肽是否排

29、泄至人乳汁。因为许多药物被排泄在人乳汁中和因为利拉鲁肽在动物研究中显示致肿瘤潜能，应做出决策是否终止哺乳或终止利拉鲁肽，考虑药物对母亲的重要性。在哺乳大鼠中，利拉鲁肽以未变化药物排泄在乳汁，浓度约母体血浆浓度的50%。8.4 儿童使用尚未确定在儿童患者中利拉鲁肽的安全性和有效性。建议不在儿童患者中使用利拉鲁肽。8.5 老年人使用在利拉鲁肽临床试验，总共797例(20%)患者是65岁和以上和113例(2.8%)是75岁和以上。这些患者和较年轻患者间未观察到总体安全性或有效性差别，但不能除外某些老年个体更敏感。8.6 肾受损在有轻度，中度或严重肾受损包括终末肾病患者中用利拉鲁肽经验经验有限。但是，

30、有上市后的报道急性肾衰和慢性肾衰恶化，有时可能需要血液透析见警告和注意事项(5.4)和不良反应(6.2)。在这个患者群应谨慎使用利拉鲁肽。有肾受损患者建议无需调整利拉鲁肽剂量见临床药理学(12.3)。8.7 肝受损在有轻度，中度或严重肝受损患者中经验有限，所以，在这个患者群中应谨慎使用利拉鲁肽。对有肝受损患者建议无需调整利拉鲁肽剂量见临床药理学(12.3)。8.8 胃轻瘫利拉鲁肽减慢胃排空。尚未在有预先存在胃轻瘫患者中研究利拉鲁肽。10 药物过量在一项临床试验，1例2型糖尿病患者经受皮下单次过量利拉鲁肽17.4 mg(最大推荐剂量10倍)。过量效应包括严重恶心和呕吐需要住院。无低血糖报道。患者

31、无并发症恢复。药物过量事件中，应按照患者的临床体征和症状适当支持治疗。11 一般描述：Victoza含利拉鲁肽(利拉鲁肽)，人GLP-1的一种类似物而其作用如同一种GLP-1受体激动剂。利拉鲁肽的多肽前体，通过一种工艺过程生产其中包括在酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)重组DNA的表达，已被工程化，与在34位赖氨酸被精氨酸取代的天然人GLP-1是97%同源。通过附着一个C-16脂肪酸(棕榈酸palmitic acid)与一个谷氨酸连接物(spacer)连接在多肽前体26位处遗留的赖氨酸残基上制成利拉鲁肽。利拉鲁肽的分子式为C172H265N43O51而相对分子质量是3

32、751.2。结构式(图1)为： HYPERLINK /showpic.html l blogid=5948305d01013rmx&url=/orignal/5948305dtbe10771d2726 t /s/_blank 利拉鲁肽是一种清亮，无声溶液。每1 mL利拉鲁肽溶液含6 mg利拉鲁肽。每支预装笔含3 mL溶液利拉鲁肽 等同于18 mg利拉鲁肽(游离碱，无水)和下列无活性成分：磷酸氢二钠二水合物，1.42 mg;丙二醇，14 mg; 酚, 5.5 mg；和注射用水。12 临床药理学12.1作用机制利拉鲁肽是一种酰化人胰高血糖素-样肽-1(GLP-1)受体激动剂有97%氨基酸序列同源于

33、内源性人GLP-1(7-37)。GLP-1(7-37)代表98%)。代谢-单次3H-利拉鲁肽给予健康受试者后最初24小时期间，在血浆中主要组分是完整的利拉鲁肽。利拉鲁肽被内源性代谢方式与大蛋白相似没有特异性的器官为主要消除途径。消除- 3H-利拉鲁肽给药后，在尿和粪中不能检测到完整利拉鲁肽。在尿和粪中只有次要部分的给予放射性以利拉鲁肽-相关代谢物被排泄(分别6%和5%)。在头6-8 天期间尿和粪中排泄放射性的大部分。单剂量利拉鲁肽皮下给药后均数表观清除率约为1.2 L/h与消除半衰期约13小时，使利拉鲁肽适宜每天1次给药。特殊人群老年人 根据在健康老年人受试者(65至83随)药代动力学研究和1

34、8至80岁患者的群体药代动力学分析年龄对利拉鲁肽的药代动力学无影响见特殊人群中使用(8.5)。性别- 根据群体药代动力学分析的结果，女性比男性利拉鲁肽的体重校正清除率较低34%。根据暴露反应数据，无需根据性别调整剂量。人种和种族- 根据包括高加索，黑人，亚裔和西班牙/非-西班牙裔受试者群体药代动力学分析的结果人种和种族对利拉鲁肽的药代动力学无影响。体重- 根据群体药代动力学分析的结果体重显著影响利拉鲁肽的药代动力学。基线体重增加利拉鲁肽的暴露减低。但是，在临床试验中跨越体重范围40 160 kg评价1.2 mg和1.8 mg每天剂量利拉鲁肽提供适宜全身暴露。未在体重160 kg患者中研究利拉鲁

35、肽。儿童-利拉鲁肽 尚未研究 in 儿童患者见特殊人群中使用(8.4).肾受损- 在有各种程度肾受损受试者中评价单剂量利拉鲁肽的药代动力学。试验中包括有轻(估算的肌酐清除率50-80 mL/min)至严重(估算的肌酐清除率 9)肝受损受试者。与健康受试者比较,，有轻，中和严重肝受损受试者利拉鲁肽的AUC分别平均较低11%，14%和42%见特殊人群中使用(8.7)。药物相互作用体外评估的药物-药物相互作用利拉鲁肽有与细胞色素P450(CYP)和血浆蛋白结合相关的潜在低药代动力学药物-药物相互作用。体内评估的药物-药物相互作用在稳态时用利拉鲁肽1.8 mg/day进行药物-药物相互作用研究。给药前

36、给予同时治疗，受试者进行一个0.6 mg 每周剂量增加以达到最大剂量1.8 mg/day。定时给予相互作用药物所以利拉鲁肽的Cmax(8-12 h)将与共同给药药物的吸收峰重合(coincide)。地高辛给予利拉鲁肽在稳态后7小时给予单剂量的地高辛1 mg。与利拉鲁肽同时给药导致地高辛AUC减低16%；Cmax减低31%。地高辛达峰中位时间(Tmax)被延迟从1 h至1.5 h。赖诺普利Lisinopril给予利拉鲁肽在稳态后5分钟给予单剂量的赖诺普利20 mg。与利拉鲁肽共同给药导致赖诺普利AUC减低15%；Cmax减低27%。用利拉鲁肽时赖诺普利中位Tmax延迟从6 h至8 h。阿托伐他汀

37、Atorvastatin给予利拉鲁肽稳态后5小时给予单剂量的阿托伐他汀40 mg，利拉鲁肽不给变阿托伐他汀后总暴露(AUC)。阿托伐他汀Cmax减低38%和用利拉鲁肽中位Tmax延迟从1 h至3 h。对乙酰氨基酚Acetaminophen给予利拉鲁肽稳态后8小时给予单剂量的对乙酰氨基酚1000 mg后，利拉鲁肽不改变对乙酰氨基酚后总暴露 (AUC)。对乙酰氨基酚Cmax减低31%和中位Tmax被延迟15分钟。灰黄霉素Griseofulvin利拉鲁肽稳态时同时给予单剂量的灰黄霉素500 mg，利拉鲁肽共同给药不改变灰黄霉素后总暴露(AUC)灰黄霉素Cmax增加37%而中位Tmax无变化。口服避孕

38、药给予利拉鲁肽在稳态后7小时，在进食条件给予单剂量口服避孕药复方品含0.03 mg炔雌醇和0.15 mg左炔诺孕酮。利拉鲁肽降低炔雌醇和左炔诺孕酮Cmax分别为12%和13%。利拉鲁肽对炔雌醇总暴露(AUC)无影响。利拉鲁肽增加左炔诺孕酮AUC0-为18%。利拉鲁肽延迟炔雌醇和左炔诺孕酮二者Tmax为1.5 h。地特胰岛素2型糖尿病患者中当分开皮下注射地特胰岛素0.5 Unit/kg (单剂量)和利拉鲁肽1.8 mg(稳态)给药时，未观察到利拉鲁肽和地特胰岛素间药代动力学相互作用。13 非临床毒理学13.1 癌发生，突变发生，生育能力受损在雄性和雌性CD-1小鼠中进行一项104-周致癌性研究，

39、在皮下推注剂量0.03，0.2，1.0，和3.0 mg/kg/day利拉鲁肽产生全身暴露根据血浆AUC比较分别为在MRHD剂量1.8 mg/day人暴露的0.2-，2-，10-和45-倍。在1.0和3.0 mg/kg/day组见到良性甲状腺C-细胞腺瘤剂量-相关增加，雄性发生率分别13%和19%及雌性分别6%和20%。对照组或0.03和0.2 mg/kg/day组不发生C-细胞腺瘤。雌性3.0 mg/kg/day组治疗-相关恶性C-细胞癌发生3%。在小鼠致癌性测试中甲状腺C-细胞肿瘤是罕见发现。在雄性3 mg/kg/day组，背部皮肤和皮下组织上，用于注射药物的体表面积，见到治疗-相关纤维肉瘤

40、增加。这些纤维肉瘤被归因于接近注射部位的局部药物高浓度。在临床制剂(6 mg/mL)中利拉鲁肽浓度是比给予小鼠致癌性研究的制剂(0.6 mg/mL)的3 mg/kg/day利拉鲁肽浓度较高10-倍。在雄性和雌性Sprague Dawley大鼠中进行一项104-周致癌性研究，皮下推注给药剂量0.075，0.25和0.75 mg/kg/day利拉鲁肽，根据血浆AUC比较，分别为临床MRHD人暴露的0.5-，2-和8-倍。在雄性0.25和0.75 mg/kg/day利拉鲁肽组见到治疗-相关良性甲状腺C-细胞腺瘤增加，在0 (对照)，0.075，0.25，和0.75 mg/kg/day组所有雌性利拉鲁

41、肽-治疗组发生率增加分别为12%，16%，42%，和46%和发生率分别10%，27%，33%，和56%。在在0 (对照)，0.075，0.25，和0.75 mg/kg/day组所有雄性利拉鲁肽-治疗组观察到恶性甲状腺C-细胞癌治疗-相关地增加，发生率分别为2%，8%，6%，和14%而在雌性在0.25和0.75 mg/kg/day组发生率分别为0%，0%，4%，和6%。在大鼠致癌性试验时甲状腺C-细胞癌是罕见发现。不知道在小鼠和大鼠中甲状腺C-细胞肿瘤与人的相关性和通过临床研究或非临床研究不能确定见黑框警告和警告和注意事项(5.1)。对致突变性试验在在有和无代谢激活Ames试验中和在为染色体断裂

42、的一种人周边学淋巴细胞染色体畸变试验，利拉鲁肽是阴性。在大鼠重复给药体内微核试验中利拉鲁肽是阴性。在大鼠生育能力研究，在交配前和交配自始至终雄性用皮下给药0.1，0.25和1.0 mg/kg/day利拉鲁肽处理共4周，而雌性交配前和自始至终处理2周直至怀孕第17天。在剂量直至1.0 mg/kg/day，根据血浆AUC人在MRHD暴露高剂量产生估算的全身暴露11-倍，未观察到对雄性生育能力直接不良作用。在雌性大鼠在1.0 mg/kg/day，发生早期胚胎死亡增加。在雌性1.0 mg/kg/day剂量观察到体重增量和食耗量减低。14 临床研究总共6090例2型糖尿病患者参加8项3期试验。有5项双盲

43、(这些试验之一为一项开放阳性对照甘精胰岛素insulin glargine组)，随机化，对照临床试验，一项52周时间和四项26周时间。还有三项26周开放试验；一项利拉鲁肽与每天2次艾塞那肽比较，一项利拉鲁肽与西他列汀比较和一项利拉鲁肽+二甲双胍+地特胰岛素与单独利拉鲁肽+二甲双胍比较。进行这些多国试验评价利拉鲁肽作为单药治疗和一种或两种口服抗糖尿病药物或地特胰岛素联用时，在2型糖尿病中的血糖疗效和安全性。7项添加联合治疗试验纳入患者既往曾用抗糖尿病治疗，和单药治疗试验中约三分之二患者既往也曾被用抗糖尿病治疗。总之， of the在这些8项试验6090例患者272例(4%)是新用抗糖尿病治疗。在

44、这些8项临床试验中，患者年龄范围18-80岁54%为男性。约82%患者为高加索人，和6% 为黑人。在5项试验中获得种族，10%患者为西班牙/拉丁美洲(n=630)。在各个安慰剂对照试验，用利拉鲁肽治疗与安慰剂比较产生血红蛋白A1c和空腹血糖(FPG)的临床上和统计上显著改善。所有利拉鲁肽-治疗患者开始用0.6 mg/day。为患者随机化至这些教高剂量在每周间隔剂量增加0.6 mg以达到1.2 mg或1.8 mg。对血糖控制利拉鲁肽 0.6 mg无效和只是意向作为开始剂量以减轻胃肠道不耐受性见剂量和给药方法(2)。14.1 单药治疗在52-周试验中，746例患者被随机化至利拉鲁肽 1.2 mg、

45、利拉鲁肽 1.8 mg、或格列美脲8 mg。被随机化至格列美脲患者最初用2 mg每天治疗共2周，另外2周增加至每天4 mg，而最终增加至8 mg每天。与格列美脲比较，用利拉鲁肽 1.8 mg和1.2 mg治疗导致统计上显著减低HbA1c(表6)。利拉鲁肽1.8 mg治疗组中由于无效治疗终止的患者百分率是3.6%，利拉鲁肽 1.2 mg治疗组为6.0%，而格列美脲-治疗组为10.1%。 HYPERLINK /showpic.html l blogid=5948305d01013rmx&url=/orignal/5948305dt796811ca8bbf t /s/_blank HYPERLINK

46、 /showpic.html l blogid=5948305d01013rmx&url=/orignal/5948305dt7968139a6a74 t /s/_blank 图3对完成52-周试验患者平均HbA1c和对第52周时数据末次观察结转(Last Observation Carried Forward，LOCF, 意向治疗) (单药治疗)14.2 联合治疗添加至二甲双胍在此26-周试验中，1091例患者被随机化至利拉鲁肽 0.6 mg、利拉鲁肽 1.2 mg、利拉鲁肽 1.8 mg、安慰剂、或格列美脲4 mg (美国被批准最大剂量一半)，所有作为添加至二甲双胍。由3-周初期强制的二甲

47、双胍调整剂量期接着是另外3周维持期组成的磨合期后6周随机化。在调整剂量期时，二甲双胍的剂量增加至2000 mg/day。用利拉鲁肽 1.2 mg和1.8 mg治疗作为添加至二甲双胍相对于安慰剂添加至二甲双胍导致平均HbA1c显著减低和导致相对于格列美脲4 mg添加至二甲双胍相似的平均HbA1c减低(表5)。利拉鲁肽 1.8 mg+二甲双胍治疗组中由于无效终止治疗患者百分率为5.4%，利拉鲁肽 1.2 mg+二甲双胍治疗组为3.3%，安慰剂+二甲双胍治疗组为23.8%而格列美脲+二甲双胍治疗组为3.7%。 HYPERLINK /showpic.html l blogid=5948305d0101

48、3rmx&url=/orignal/5948305dt796814096f0f t /s/_blank 利拉鲁肽与西他列汀比较，当二者添加至二甲双胍在这个26周，开放试验，665例患者在二甲双胍 1500 mg/day的基础上被随机至利拉鲁肽1.2 mg每天1次，利拉鲁肽1.8 mg每天1次西他列汀100 mg 每天1次，所有剂量按照说明书批准，患者继续稳定用当前试验前二甲双胍剂量水平和频数治疗。主要终点是从基线至第26周HbA1c变化。相对于西他列汀100 mg，利拉鲁肽1.2 mg和利拉鲁肽1.8 mg治疗导致HbA1c统计上显著减低(表8)。利拉鲁肽1.2 mg组由于治疗无效终止的患者百

49、分率为3.1%，利拉鲁肽1.8 mg治疗组0.5%，而西他列汀100 mg治疗组4.1%。基线平均体重94 kg，利拉鲁肽1.2 mg平均减低2.7 kg，利拉鲁肽1.8 mg为3.3 kg而西他列汀100 mg为0.8 kg。 HYPERLINK /showpic.html l blogid=5948305d01013rmx&url=/orignal/5948305dt79681494ea50 t /s/_blank HYPERLINK /showpic.html l blogid=5948305d01013rmx&url=/orignal/5948305dt796811ca8bbf t /

50、s/_blank 图4：完成26-周试验和26周时末次观察结转(LOCF, 意向治疗)患者的平均HbA1c数据二甲双胍和胰岛素联合治疗这个26-周开放试验纳入988例单独用二甲双胍(1500 mg/day)血糖控制不佳(HbA1c 7-10%)或用二甲双胍(1500 mg/day)和一种磺脲类血糖控制不佳(HbA1c 7-8.5%)患者。用二甲双胍和一种磺脲类终止磺脲类的患者，然后所有患者进入一个12-周运行期这个时候患者接受添加治疗用利拉鲁肽点滴调整至1.8 mg每天1次。运行期结束时, 498例(50%)用利拉鲁肽1.8 mg和二甲双胍患者达到HbA1c 7%和在一项非-随机化，观察组继续

51、治疗。另外167例患者(17%)运行期时这些患者的约一半因为胃肠道不良反应撤出试验见不良反应(6.1)。剩余323例患者有HbA1c7%(这些患者33%进入运行期)被随机化至26周每天1次在傍晚给予地特胰岛素作为添加治疗(N=162)或用利拉鲁肽1.8 mg和二甲双胍继续，无变化治疗(N=161)(图5)。地特胰岛素的起始剂量是10单位/day和26-周随机化期结束时平均剂量是39单位/day。26周随机化治疗期时, 随机化至继续治疗用利拉鲁肽1.8 mg和二甲双胍组中，由于治疗无效终止患者的百分率是11.2%和随机化至用地特胰岛素添加治疗组为1.2%。与继续，用单独无变化利拉鲁肽1.8 mg

52、 + 二甲双胍比较，用地特胰岛素添加至利拉鲁肽1.8 mg + 二甲双胍治疗导致统计上显著减低HbA1c和FPG(表9)。随机化后，从基线平均体重96 kg，接受地特胰岛素添加治疗患者平均减低0.3 kg与之比较继续用单独利拉鲁肽1.8 mg + 二甲双胍不变治疗患者平均减低1.1 kg。 HYPERLINK /showpic.html l blogid=5948305d01013rmx&url=/orignal/5948305dtbe10d313a08f t /s/_blank 添加至磺酰脲类在这个26-周试验，1041例患者被随机化至利拉鲁肽0.6 mg，利拉鲁肽1.2 mg，利拉鲁肽1.

53、8 mg，安慰剂，或罗格列酮4 mg(美国批准最大剂量的一半)，全部用作添加至格列美脲。随机化后是一个2-周初始期，强制-格列美脲滴定调整期接着一个另外2周的维持期组成的4-周运行期。在滴定调整期时，格列美脲的剂量增加至4 mg/day。随机化后在出现不能接受低血糖或其它不良事件时，格列美脲的剂量可减低(由研究者分辨)从4 mg/day至3 mg/day或2 mg/day(最小)。利拉鲁肽1.2 mg和1.8 mg治疗用作添加至格列美脲导致与安慰剂添加至格列美脲比较平均HbA1c统计上显著减低(表10)。在利拉鲁肽1.8 mg + 格列美脲治疗组由于治疗无效终止患者的百分率为3.0%，在利拉鲁

54、肽 1.2 mg + 格列美脲治疗组为3.5%,在安慰剂 + 格列美脲治疗组17.5%，而罗格列酮 + 格列美脲为6.9%。 HYPERLINK /showpic.html l blogid=5948305d01013rmx&url=/orignal/5948305dtbe10d702a983 t /s/_blank 添加至二甲双胍和磺酰脲类在这个26-周试验中，581例患者被随机化至利拉鲁肽 1.8 mg、安慰剂、或甘精胰岛素、所有作为添加至二甲双胍和格列美脲。在3-周强制二甲双胍和格列美脲调整剂量期接着是另外3周维持期组成的6-周磨合期后随机化。调整剂量期时二甲双胍和格列美脲的剂量被分别增

55、加至2000 mg/day和4 mg/day。随机后，患者随机化至利拉鲁肽 1.8 mg进行为期2周利拉鲁肽剂量调整。试验期间，固定利拉鲁肽和二甲双胍剂量，尽管格列美脲和甘精胰岛素剂量可被调整。在治疗的头8周基于调整天患者自身测定的空腹血糖调整甘精胰岛素每周2次。在8周后，调整甘精胰岛素的频数由研究者判辩，但甘精胰岛素剂量被修订最小量，必要时在第12和18周。只有20%甘精胰岛素-治疗患者达到预先指定的目标空腹血糖100 mg/dL。所以，大多数患者甘精胰岛素没有达到调整的优化。与安慰剂比较治疗作为添加至格列美脲和二甲双胍导致添加至格列美脲和二甲双胍平均HbA1c统计上显著减低(表7)。利拉鲁

56、肽 1.8 mg+二甲双胍+格列美脲治疗组由于治疗无效终止患者百分率为0.9%，甘精胰岛素+二甲双胍+格列美脲治疗组为0.4%，和安慰剂+二甲双胍+格列美脲治疗组为11.3%。利拉鲁肽与艾塞那肽Exenatide比较，两者均作为添加至二甲双胍和/或磺酰脲类治疗在这个26周，开放试验，464例患者在二甲双胍单药治疗, 磺酰脲类单药治疗或二甲双胍和磺酰脲类联用的基础上被随机化至每天1次利拉鲁肽1.8 mg或艾塞那肽10 g每天2次。在试验期间背景治疗的最大耐受剂量是保持不变。患者随机化至艾塞那肽开始剂量5 g每天2次共4周和然后扩增至10 g每天2次。用利拉鲁肽1.8 mg治疗导致HbA1c和FPG相对于艾塞那肽统计上显著减低(表12)。利拉鲁肽治疗组中对治疗无效终止患者的百分率是0.4%而在艾塞那肽治疗组中为0%。两种治疗组体重从基线平均减低约3 kg。 HYPERLINK /showpic.html l blogid=5948305d01013rmx&url=/orignal/5948305dt79681699fbc7 t /s/_blank 添加至二甲双胍和噻唑烷二酮类(Thiaz