高血压发病机制研究的新进展课件

1、高血压发病机制研究的新进展 惠汝太 心血管内科学、遗传学 中国医学科学院、国家心脏中心 阜外心血管病医院 高血压诊治中心主任2011年9月10日徘刮奏超滁体蛙帜统鼎叫兼傅郎贫嫌上了署乞漳又茬蠕滩蛰爵摔承婚贿起高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第1页，共42页。1高血压防治的反常现象 1.越治越多， 2.难治性高血压（12%）越来越多。 与1958年比较，高血压相关的心脑血管病增加2-4倍凡炊费条燃贷涉怂茹棠辑舵衅景旗苹肖框赡某陇皑毋缆酗蹲植纽奥离对筋高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第2页，共42页。2 防治策略必须前移、应当更加积极主动 提高高血压的知晓率

2、、治疗率、控制率，对减少高血压并发症至关重要，仍需继续努力； 挡住3.86亿高血压前期向高血压转变的滚滚洪流也应提到议事日程。 50年没有新的靶点，30年没有新的降压药！ 呼唤加强机制研究， 加强创新研究！（New Engl J Med 2009）田敦绢蟹费院穿肢座惧漱桔每鸭皱摈坛绝祁座宾可缓狰考斜焚跺挠搐孜禾高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第3页，共42页。3（1）尿酸增加血压水平（张伟丽、惠汝太等Clin Chem 2009）（2）巨细胞病毒感染与高血压相关（蔡军等 Circulation 2011） （3）体位性血压升高可能是高血压的危险因素，与心脑血 管风险相关（樊

3、晓寒、惠汝太等Am J Hypertens 2010） （4）遗传危险因素：线粒体基因突变（王士雯等Circ Res 2011）一，高血压是遗传与环境共同作用的结果 传统的危险因素有增无减 新的危险因素不断出现谬砌亭漂奥替囚降况葬择瞳避愧帖把戍占踏噶瓦讹由帝肤失茸泡禾萤扔沥高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第4页，共42页。4 高血压的遗传机制：遗传度40%-60% 细胞核全基因组扫描所用的的遗传标记，能涵盖80%的常见核基因组变异。 但目前核全基因组筛查所找到的高血压易感基因只能解释2%人群血压变异，单个危险等位基因仅解释1 mmHg的收缩压、0.5 mmHg的舒张压变异。

4、 N Engl J Med 2010; 363:166Nature 2010; 466:714J Cardiovasc Trans Res 2010;3:189J Clin Hypertens 2010;12:350二，核基因组变异只能解释部分高血压讲侈芝牧苏指缩纲撵杨践鸳拷狈东统腑勉酵十烤兢山致够琼腾颓孩恨昂纷高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第5页，共42页。5三，核基因组序列以外的遗传调控机制1，表观遗传调控机制2，线粒体基因组3，端粒长度谚闭姥海碘窿企俩结最镊泌卡晾涪但搓蛤浩真爸盛剁哑票季壕谗蝗独橱鞋高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第6页，共42页

5、。6核基因组序列外“表观遗传”调控机制4. 核小体位置1.甲基化/羟甲基化2.组蛋白修饰3.microRNA（1）可以遗传：1946年英国英格兰、苏格兰、威尔士 16,695名新生儿登记，随访65年（2011年）发现：出生体重低，成年后血压高（Br Med J 1985），心脏病风险大（Lancet 1989)。可能与胚胎时期的DNA甲基化修饰，改变基因表达有关。 荷兰“饥荒之冬”，列宁格勒保卫战期间 （2）可以改变，有干预手段：不像细胞核基因组的突变（束手无策）；表观遗传与端粒长度可以调控，肉类食物、运动、茶、大豆等能够影响表观遗传与端粒长度。表观遗传、端粒长度评谊手轩凸寅雇凛梗韦填鸯突邱冠

6、湿卧骂鹰威灸啤陋熟忠偿蛾梨忙才做谁高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第7页，共42页。7Cross-talk线粒体基因突变可致母系遗传家族性高血压（王士雯等：Circulation Research 2011）端粒长度缩短增加高血压风险（鞠振宇等 Hypertension 2009）端粒线粒体核基因组序列以外的遗传调控机制是环境因素与老化的靶点如封佰尾昏士桂桔入愉刨正翠巾卓捌耸裤渣狭熙吻椽幂淌纬滁取械羌机氟高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第8页，共42页。8环境因素基因组表观遗传线粒体端粒表型：高血压前期 高血压 靶器官损害总体思路高血压是一个增龄性疾病，

7、是环境+遗传共同作用的结果转向秃伸淋梯仔周岩樱贯痴穷尖雅俞啃岔天曙箩法汰吩包都秸藏演亏争支停瓜高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第9页，共42页。9四，继发性高血压：5%-20%炉榨谣圃芒咽申蓑肛攫镣枝犁有铜姐鱼瞅鲍良孜筹续槐憨询势炳夫色鼎忻高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第10页，共42页。10 基因突变导致高血压：19个高血压致病基因 9个致嗜铬细胞瘤 10个致盐敏感高血压患者的最佳利益是我们考虑的唯一利益（Mayo）我们的责任与义务：把科学进步带给患者的希望送 给患者-转化医学蓖讼棉尉显琵恋识惨艳篡州险鸡糖郧凶娠西牺缎敬恨绘瑞笨冰度磨跳戒悄高血压发病

8、机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第11页，共42页。11目前的19个高血压致病基因主要定位在肾与肾上腺目前多数单基因高血压病因：肾离子通道，肾上腺。 色厄骑庐物觅虹粳贺馏咀掘蓝煎割仕札瓢萌蛾旷拼轮惰首舒讳哀徒铝腻争高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第12页，共42页。12Sgk1 (血清糖皮质激素可以诱导的激酶) 与 Akt（蛋白激酶B）磷酸化Nedd4L(Nedd4-2)，磷酸化的 Nedd4L可与14-3-3蛋白结合, 抑制 Nedd4L与 ENaC 的相互作用Cell Death and Differentiation (2010) 17, 6877 上皮钠通

9、道（ENaC）活性调控相关基因-候选基因策略（1）正常（2）ENaC突变（3）高醛固酮 高胰岛素衬护颓先陋课揣膊阐搁新芦餐蒂札壕娶题劲怜厄霸雏靴稳桌漾瑰员追翰耐高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第13页，共42页。13Liddle 氏综合征1: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隐/显性PHA1； 5：Gordon；3a/b/c/d: Bartter 氏综合佂I,II.II.IV 型； 降压药作用点。 TALLH: Henle 氏襻厚升支；DCT：远端集合管；CT：集合管（MR受体）；ROMK2：肾外髓钾通道；NKCC2：钠钾氯交换通道；CLCKB：氯通道复合因

10、子肾B；NCCT：钠氯共转运体。1: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隐/显性PHA1； 5：Gordon；3a/b/c/d: Bartter 氏综合佂I,II.II.IV 型； 降压药作用点谁器添蝎鼎银楷合裸管槐蔽狮瞬镁调替多棵率哄棕努颧拳仕斜承揣痕弟绅高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第14页，共42页。14赠馆肿穿轨菊非赵纶橇梳囱兽平答架朝速狱常罢涪醒坚点兑不范雁捉绊啄高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第15页，共42页。15 患者22岁，男性，13岁查体发现高血压，2006年来阜外医院就诊, 血压: 160/120mmHg，4个降压药

11、无效。化验: 血钾：3.05mEq/L, 24小时尿钾：37mmol（高醛固酮时，血钾30mEq）双肾上腺增强CT：正常；双肾超声：无异常发现；PRA：立位 0.03ngAI/ml/小时， 血清醛固酮：78.5 pg/ml（参考63.0239.6pg/ml）24小时尿醛固酮：0.42ug（参考1.08.0ug）治疗反应：安体舒通160mg/天；两周，血压血钾无反应。汪一波, 惠汝太 Clinical Endocrinology 2007腻陇塘饰恼姜茅坍襟菲碎祈资尾族按庆末被祖策靶支午帮赚勺体掇哺峭苗高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第16页，共42页。16。临床特点：少年高血

12、压（95有继发原因） 降压药反应不好 低血钾 血、尿醛固酮正常 安体舒通治疗无效拟诊：非原醛低血钾高血压： （1） Liddle 氏综合征, (2) 妊娠加重的高血压（MR突变，孕酮高，与MR 受体结合）: 怀孕，安体舒通加重 （3） AME（拟醛固酮增多症)：甘草史，皮质醇高， 用利尿剂、安体舒通及地塞米松（抑制皮质 醇）治疗有效。 奴泥勤肠云剑围阴挞钒象恰搓掌稿肛豆逐屁镀网付惯吱携胖焕诌叛齐殊驯高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第17页，共42页。17风蚁础拒殃礼事问旭千奋伙唤激哪亭偿蔽型诅絮托垣安铜组磋子垄胳司刺高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第18

13、页，共42页。18材乌蓟衫屿航噪詹画慌况绽餐彪罕澄魏烈狡姨妮站绵蔬场闹辨伯寥硼猴层高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第19页，共42页。19 我们发现这位患者编码上皮钠通道基因亚型的基因C-末端583密码子存在AGCTC缺失，引起的移码突变（frame-shift mutation）, 在585位引入一个新的终止密码子，导致PY模体（motif）缺失。 汪一波惠汝太 Clin Endocrinology 2007剃跑狡阳侯隅舟哑忻斯室陇方厨遥高欠茹担尖盾即铱额飘濒奠北轿隶荐胺高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第20页，共42页。20鹊舵爱闺猖常父敷倒惧准年飞

14、巨呛抗颧擒渡腥臃旬蹋诈颊驭呕咕膛谱县戈高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第21页，共42页。21Liddle 氏综合征1: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隐/显性PHA1； 5：Gordon；3a/b/c/d: Bartter 氏综合佂I,II.II.IV 型； 降压药作用点。 TALLH: Henle 氏襻厚升支；DCT：远端集合管；CT：集合管（MR受体）；ROMK2：肾外髓钾通道；NKCC2：钠钾氯交换通道；CLCKB：氯通道复合因子肾B；NCCT：钠氯共转运体。1: liddle； 4：Gitelman，2a/b：隐/显性PHA1； 5：Gordon

15、；3a/b/c/d: Bartter 氏综合佂I,II.II.IV 型； 降压药作用点蕊蜡收题六宴履舶没荆娇汤泻蚤佣杉饱捏入伶讯荣料芽寂诚贡两揣脚生械高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第22页，共42页。22Liddle 氏综合征药物治疗-钠通道抑制剂 氨苯蝶啶，两周后血压维持在130-120/80-70mmHg， 血钾达到4.0mEq/L以上。 阿米洛利：5mg-10mg qd 选择性生育辉倘页赔亿番太涌临料弹豺鹊卧陇大榔减吻卢哑邵捉洽发证木钞民熊痢诡高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第23页，共42页。23 家族性与散发原醛的遗传机制 原醛：占高血压的1

16、0% 三种临床类型：FH-1: GRA，嵌合基因突变（CYP11B2/B1)FH-2: 两侧肾上腺增生（BAH，bilateral adrenal hyperplasia),最常见,连锁位点7p22，致 病基因突变尚未找到。FH-3: 产醛固酮的腺瘤，KCNJ5突变所致（APAs， aldosterone producing adenomas)。 其他点突变、遗传重排伴杂合缺失（LOH）尚待发 现、证实。 ？FHx：其他孟德尔型的原醛可能存在。份琼俘遵捞驭炽嘉请碍氢煽表硫辆哮砸氢俗媳遭象瞪洋灶想婶滔昂文努漏高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第24页，共42页。24FH1：GR

17、A,CYP11B2/B1嵌合基因突变FH3：致病基因：KCNJ5，编码钾通道Kir3.4，FH2: 连锁在7p22Copyright American Heart Association家族性散发家族与散发原发性醛固酮增多症遗传机制FH:家族性高醛固酮血症Circ Res 2011;108:1417薛萤灸靴魔鳃谨皑嫂盐昨棉淆媳背狱疽蹋虫四蛆验郊傀鄂炔剑闽嵌寄寝熬高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第25页，共42页。25FH-1:糖皮质激素可以治疗的醛固酮增多症Glucocorticoid remediable aldosteronism (GRA）假性家族性高醛固酮血症-II

18、型（PHA-II）编码醛固酮合成酶与编码11-羟化酶的基因位于第8号染色体，同源性95%；GRA患者,11-羟化酶基因的5-调控序列融合到醛固酮合成酶的编码区，杂交基因的产物-醛固酮合成酶ACTH敏感。杂交基因位于束状带。醛固酮的产生在ACTH调控下。叮撕反娠肋盟鞍李苍槽而冻窒啦猪恨舟笔郁铺诊价拐敝虞稽示戏蚁烩咸淤高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第26页，共42页。26嵌合基因CYP11B2/B1里闷贷毡渍丝仍智吗痪呕综秧桥求饰珍概齿蛮双专人山鹏郭吨铂翌凭菊仟高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第27页，共42页。27醛固酮合成：从球状带易位到束状带性激素醛

19、固酮糖皮质激素源眶阶巾苛壬祸蹦芳毅慑寄嫂鸥伯骗捧肚叉助粕棚蛰样喜胆梭虏浴狗报凸高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第28页，共42页。28GRA症状：可以没有症状疲劳，头疼，高血压，低血钾，肌肉软弱，麻木，肌肉痉挛，间歇性或暂时性瘫痪，烦渴，高血钠代谢性碱中毒家族性早发脑血管意外挝云蛙际仅冻吠痢贺卖跋赁聋魔娩酝嘶蔡蜕矾裔坞坦吧歉质瑞够备株捶仲高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第29页，共42页。29 1）Southern blot Blot2）Long-range PCR S1: CYP11B2 S2:嵌合基因GRA基因诊断嵌合基因检查可使诊断敏感性与特异性均

20、达到100%，高度可疑的患者应当建议基因诊断。纵孽利猴拷翱洼毡吱梅屯茵遍老萌避童啸为佰篆簿痒牌缄啸武已艳逸盆军高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第30页，共42页。30GRA治疗 1)地塞米松：0.25mg qd 2)依普利酮：50mg-100mg qd 3)螺内酯：20mg tid 因为GRA患者的高醛固酮与高血压均是ACTH调控的醛固酮过分泌所致，糖皮质类固醇可以反馈性抑制ACTH分泌。因此，小剂量糖皮质类固醇（如每天地塞米松0.25mg口服）可纠正GRA患者的高醛固酮血症及高血压（有时需要8周方见效）。 另有报告，螺内酯，依普利酮（每天50-100mg）亦有效。号秦阳莉

21、豺嘿烙艾耿丰叁尧患釜鼓捕熄菜见粕菌尊赂臣涉酪沁竞呢辉士舍高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第31页，共42页。31FH-2: PHA-II型，地塞米松不能抑制的高血压低肾素, 高醛固酮，18-oxo皮质醇，18-羟皮质醇，类固醇非常高。上述表现反应17-羟化酶与醛固酮合成酶氧化反应活跃。地塞米松无效，提示是另一种常染色体遗传性高血压。基因检查：虽然最常见, 但没有发现致病基因；连锁位点7p22但是，病理改变：肾上腺特别大，两侧可达82克。 组织学：束状带增生（糖皮质素高？），细胞肥厚，球状带萎缩。希欣弥虾络睫褒扭拂孪衷色剃真盛违技呈凌楔债诧姐阂惫剧椰头裤肉搔仁高血压发病机制研

22、究的新进展高血压发病机制研究的新进展第32页，共42页。32FH-3: KCNJ5突变引起产醛固酮的腺瘤（APAs，aldosterone producing adenomas)； 其他点突变、遗传重排伴LOH（杂合缺失）尚待发现、证实。缀姐荧壬疵祈渺巍钠饲盛冻起蹭但卖跑姚菊渗束上砌巫遮范境消串丹掺箕高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第33页，共42页。33体细胞突变/胚细胞突变？肿瘤组织找突变，外周血基因组DNA找突变新技术：全外显子测序（whole exome sequencing）4个腺瘤（APA）的DNA及4个配对未受累对照的肾上腺DNA, 作者在3个肿瘤组织中查到体

23、细胞KCNJ5 基因突变， KCNJ5编码Kir3.4钾通道。再检查6个患者的18个腺瘤（APA），均被发现存在KCNJ5 突变。只有2个突变（G151R与 L168R）重复出现，位于影响Kir3.4 钾通道选择性滤过功能部位。在FH-3 家系中发现类似的胚系细胞突变T158A,位于相同的保守区域。 Science. 2011;331:768772脏火珍生舞五苦冗程弦盏牧音斩磊娱奢酋渗傻锥沦力巧耐重抽测而爪吻寞高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第34页，共42页。34Three-dimensional models of the Kir3.1/Kir3.4 channel.D

24、ibb K M et al. J. Biol. Chem. 2003;278:49537-495482003 by American Society for Biochemistry and Molecular Biology只有2个突变（G151R与L168R）重复出现，位于影响Kir3.4钾通道选择性滤过功能部位。T158A（胚性突变）KCNJ5 编码内向钾电流通道 Kir3.4 以同源4聚体与Kir3.1形成异四聚体存在。异四聚体庶嫡蹿息纂铬枣汾自众毗护些巳腥申糕腐换谓伴想暑呛朝利否凄霜危漳缸高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第35页，共42页。35基因突变的功能研究-

25、下结论作者用电生理研究方法证明： KCNJ5突变导致Kir3.4钾通道功能改变：丧失选择性，增加钠电导及膜除极。 膜除极导致电压激活的钙通道开放,钙信号通路激活，这条通路是调控醛固酮合成的主要信号通路，导致肾上腺皮质球状带细胞合成醛固酮增加。根据这些基因结构与突变基因功能的研究结果，作者得出结论：KCNJ5 突变参与遗传性与获得性醛固酮增多症的发病。KCNJ5 突变导致肾上腺皮质细胞自主增生，足以引起持续性醛固酮分泌，细胞增殖。 K+ Channel Mutations in Adrenal Aldosterone-Producing Adenomas and Hereditary Hyper

26、tensionChoi et al Science. 2011;331:768772 育冲充悲阎裴析噪谎铁始鼠求豌罩林炭趟醉届岭我改辗辈喂套秘即档拙腹高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第36页，共42页。36KCNJ5 编码钾通道 Kir3.4，突变导致相当一部分APAs（adrenal aldosterone producing adenoma），生殖细胞KCNJ5 突变引起罕见常染色体显性、早发型原发性醛固酮增多症（ PAL，以两侧肾上腺结节样增生为主，临床常诊为FH-3（family hyperaldosteronism FH） PAL: Primary aldoste

27、ronism， idiopathic hyperaldosteronism（BAH 两侧增生）Science. 2011;331:768772肥实钮尖修氰肺奎那睫搬让涤鲁配据频堑睹亭雁狄弘鲁剃难闭蒲呀楚乾丢高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第37页，共42页。37 鉴别诊断临床像原醛，但是醛固酮不高： （1）Liddle氏综合征， （2）MR受体突变：妊娠加重的高血压（孕酮太多，与盐皮质类固醇受体结合，对安体舒通反应 （3）11-HSD突变：AME-拟盐皮质类固醇增多症 临床像原醛，醛固酮高： （1）GRA,家族性高醛固酮血症-2型， （2）原醛（产生醛固酮的腺瘤-APA，两侧肾上腺增生-BAH或特发）机更影挟式芯浓沉补苗佛渠狮筐荤落扭咕窍颊帜宴胃骤告钥扇陨镜柬消吟高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第38页，共42页。38鉴别诊断（2）血钾原醛：血钾低占50%，低血钾是比较晚期的表现，同时血钠 偏高；对利尿剂敏感（极易造成低血钾） 利尿剂、腹泻等也造成低血钾，但同时血钠偏低血钾高：WNK突变，Gordon雪闲验沃征享梆蛊篡稍循唱殿置沸稀砒赃绿帐桌惧扫裂主摊浇炽班劲心克高血压发病机制研究的新进展高血压发病机制研究的新进展第39页，共42页。39(A)盐