胆碱受体激动药解析

1、胆碱受体激动药解析2讲授内容：胆碱受体冲动药抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药 3知识回忆：4M样作用：抑制心脏，血管扩张，内脏平滑肌收缩、瞳孔缩小，腺体分泌增加。 N样作用：神经节兴奋、骨骼肌收缩、肾上腺髓质分泌增加等。5前瞻思考?1.乙酰胆碱的药理作用?2.毛果芸香碱的药理作用、临床应用及不良反响?6定义：指与胆碱受体结合并冲动该受体，产生与ACh相似作用的药物。第一节 胆碱受体冲动药 7胆碱受体冲动药分类：直接作用（受体）M 激动药 ？N 激动药 ？ M、N激动药 ？间接作用（抑制AChE ）易逆性难逆性？8一、M、N胆碱受体冲动药该类药作用与Ach相似，对M、N胆碱受体均有冲动作用。主要包括

2、乙酰胆碱、氨甲酰胆碱等。9一、M、N胆碱受体冲动剂乙酰胆碱 10特点：胆碱能神经释放的递质; 作用广泛,对M、N受体选择性差;性质不稳定,极易被胆碱酯酶水解;无临床实用价值;药理研究重要工具药。乙酰胆碱(Acetylcholine ，ACh)11乙酰胆碱(Acetylcholine ，ACh)【药理作用】一M样作用(小剂量iv)1心血管系统血管扩张作用：a.+M3-REDRF(NO) 血管平滑肌细胞松弛b. 冲动交感神经突触前膜M1受体NA释放？12负性频率：减慢心率；负性传导：减慢房室结和普肯耶纤维传导；负性肌力作用；缩短心房不应期。132胃肠道 -兴奋3泌尿道-膀胱平滑肌蠕动，逼尿肌收缩，

3、最大自主排空压力增加，膀胱三角区和外括约肌舒张，排尿4腺体-分泌增加。5. 眼 ACh局部滴眼时，可致瞳孔收缩。14二N样作用-剂量稍大 （+）N1-（+）N2- 骨骼肌兴奋过大剂量-神经节从兴奋抑制心脏兴奋、血管收缩、血压胃肠道、膀胱平滑肌收缩，腺体分泌1510三 中枢作用外源性Ach不易通过脑屏障BBB)，对中枢作用不明显。16卡巴胆碱 17 卡巴胆碱 (眼科局部用药) 毒性大【临床应用】 1、青光眼滴眼 2、术后肠胀气和尿潴留皮下18醋甲胆碱 可被AchE水解，水解较慢，作用较长。对心血管系统作用明显，副作用多。 氯贝胆碱 不易被AchE水解。对胃肠平滑肌及膀胱逼尿肌的作用强，对心血管作

4、用弱。19 胆碱脂类药物药理特性比较 药物 对AchE 阿托品 M样作用 N样作用 用途 敏感性 拮抗作用 心血管 胃肠道 膀胱 眼 Ach + + + + + + + 工具药 卡巴胆碱 - + + + + + + 术后腹气胀、尿潴留 青光眼 醋甲胆碱 + + + + + + + 口腔黏膜枯燥症 氯贝胆碱 - + + + + - 术后腹气胀、尿潴留 胃肠张力缺乏和胃滞留20二、M胆碱受体冲动药毒蕈碱21试问：假设误食了有毒的野蘑菇中毒后，可能出现哪些病症？怎样处理？22毒蕈碱中毒阿托品每隔30min肌内注射12mg23毛果芸香碱 (pilocarpine)1875年从南美植物茂果芸香属中别离出

5、来的。毛果芸香碱 24【作用机制】 选择性地冲动M胆碱受体，产生M样作用；特点：对眼和腺体的作用明显，对心血管、胃肠平滑肌作用弱 。 【药理作用】 1. 眼 1缩瞳：冲动瞳孔括约肌的M受体；2降低眼内压：通过缩瞳作用；3调节痉挛。25胆碱能神经瞳孔括约肌M去甲肾上腺素能神经瞳孔开大肌1) 缩瞳48h26(2)降低眼内压虹膜变薄，前房角扩大-房水回流与虹膜的收缩、舒张有密切关系。27正常生理情况下， 眼睛，能通过晶状体自身调节，使物体成像于视网膜上，人才看清物体。 毛果芸香碱兴奋M受体收缩睫状肌 悬韧带放松 晶状 体变凸(变厚)屈光度增加远目标影象映在视网膜前 视近物清楚，视远物模糊。这一作用称

6、为调节痉挛3调节痉挛 283调节痉挛29名解：调节痉挛（）M受体环状睫状肌收缩悬韧带放松晶状体回缩变凸屈光度增加调节痉挛：视近物清楚，远物模糊30其他腺体泪腺、胃腺、胰腺、小肠腺体和呼吸 道腺体分泌2.腺体汗腺、唾液腺的分泌31【临床应用】1 .青光眼 闭角型（充血性青光眼) 开角型（单纯性青光眼）青光眼前房角间隙狭窄巩膜静脉窦血管硬化眼内压毛果芸香碱渗透性好、刺激性小；作用快、温和、短暂，32青光眼 (glaucoma)进展性视神经病变高眼压 (80%)视功能障碍不可逆性致盲世界青光眼协会和世界青光眼病人协会共同建议：3月6日定为世界青光眼日332.虹膜炎 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体

7、粘连。治疗口服增加唾液腺的分泌放疗后的口腔干燥34【不良反响】局部用药无明显不良反响。剂量过大或口服给药：出现M受体过度兴奋的病症。可用阿托品对抗。【注意】 滴眼时应压迫眼内眦，防止药液吸收产生副作用。35毛果芸香碱药理作用临床应用不良反响调节痉挛降低眼内压缩瞳虹膜炎青光眼MR过度兴奋原理如何？36烟碱(Nicotine,尼古丁 烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。 国产晒烟中含烟碱38%， 烤烟后含烟碱12%。三、 N胆碱受体冲动药37【药理作用】1、对N1受体兴奋2、对N2受体兴奋 作用于多种神经效应器 和化学感受器38【毒性作用】 剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为

8、50mg 。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后8090%在体内破坏，少局部以原形从肾排出。长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。394041思 考 题？1、简述毛果芸香碱的药理作用、作用机理和临床应用。2、何谓M样作用？3、假设误食了有毒的野蘑菇中毒后，可能出现哪些病症？怎样处理？42外周神经药物分类：1.冲动药拟似药 胆碱受体冲动药 肾上腺素受体冲动药2.阻断药拮抗药 胆碱受体阻断药 肾上腺素受体阻断药1.直接作用:毛果芸香碱2.间接作用:？431第二节 抗胆碱酯酶药和胆碱酯酶复活药外周神经系统44前瞻思考?1.新斯的明的药理作用、临床应用及不良反响?2.有机磷酸酯类

9、中毒的机制，临床病症?45胆碱酯酶 乙酰胆碱酯酶acetylcholinesterase,AChE胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和某些组织；水解Ach所必需的酶。 丁酰胆碱酯酶-假性胆碱酯酶(BChE)血浆、肝、肾、肠、和神经胶质细胞；水解其他的酯类，如琥珀胆碱。一、 乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程46乙酰胆碱乙酰胆碱酯酶acetylcholinesterase, AchE)丁酰胆碱酯酶pseudocholinesterase )胆碱乙酸乙酰胆碱酯酶47胆碱酯酶水解Ach的过程:分三步4849二、 抗胆碱酯酶药50【作用机制】 胆碱酯酶抗胆碱酯酶药复合物 胆碱酯酶活性 Ach M、N 样作

10、用。【分类】易逆性抗胆碱酯酶药:新斯的明，毒扁豆碱难逆性抗胆碱酯酶药:有机磷酸酯类51一、易逆性胆碱酯酶抑制药一易逆性抗AChE药的一般特性52新斯的明胆碱酯酶氨基甲酰化胆碱酯酶新斯的明抑制胆碱酯酶的过程示意图可逆533-羟苯三甲铵二甲胺基甲酰化酶3-羟苯三甲铵胆碱酯酶二甲胺基甲酸缓慢54【体内过程】吸收 季铵，脂溶性低，极性大；吸收少而不规那么，口服 比皮下注射量大10倍；分布 不易透过角膜及血脑屏障，中枢作用弱；代谢 在血浆、肝脏代谢。新斯的明neostigmine55【药理作用】M样作用具有选择性 1、平滑肌收缩。 对胃肠道、膀胱平滑肌的兴奋作用较强。 临床上用于术后腹胀气，尿潴留 -对

11、心血管、腺体、眼睛和支气管平滑肌作用较弱。作用机制：AchE失活，Ach积蓄，M和N样作用。56 N样作用： 对骨骼肌的兴奋作用最强。治疗重症肌无力的首选药！治疗前治疗后 自身免疫性疾病，患者表现为眼睑下垂、四肢无力、吞咽困难。 57【临床应用】1.重症肌无力 兴奋骨骼肌的作用最强抑制AChE 直接冲动N2受体 促Ach释放 注意：过量可造成“胆碱能危象582.手术后腹胀气和尿潴留； 3.阵发性室上性心动过速 ；4.肌松药中毒和阿托品过量中毒的挽救；5.治疗阿尔茨海默病，他克林，抑制中枢AChE活性。59【不良反响】 过量：恶心、呕吐、腹痛、腹泻 、肌颤； 胆碱能危象：心动过缓、心律失常； 呼

12、吸困难； 大小便失禁；缩瞳；大汗 ； 肌无力。 挽救：洗胃、维持呼吸、静注阿托品。 【禁忌症】 机械性肠梗阻和尿路梗阻、支气管哮喘 60新斯的明不良反响作用原理药理作用骨骼肌收缩胃肠道膀胱平滑肌收缩作用机制临床应用1、重症肌无力 2、手术后肠胀气和尿潴留 3、阵发性室上性心动过速4、筒箭毒碱和阿托品过量中毒解救副作用胆碱能危象禁忌症： 61杨桂兰，女，74岁，河北省保定市人。患者于2007年1月初，无明显诱因出现右眼睑下垂，视物模糊等症来我院检查。体检:(1)右侧眼睑下垂，眼裂减小，双眼上视测右眼裂：8mm;左眼裂：10mm(3) 四肢肌力减弱：双上肢平举1分，双下肢蹲立后不能自行起立.(4)

13、 颈肌尚可，平卧后测枕部和床间距离10cm(5) 咀嚼费力，吞咽困难，说话无力，呼吸发憋，气短，面肌正常.诊断：重症肌无力 治疗：口服溴化新斯的明，每次15mg，每日3次；服药后眼睑下垂根本痊愈，左右眼球定位点等高，吞咽困难明显减轻，咀嚼有力，四肢肌力明显增加，双臂平举2，双下肢蹲立5次，气短减轻。案例分析问题：1、重症肌无力发病机制及表现有哪些？ 2、新斯的明治疗重症肌无力的机制是什么？62 毒扁豆碱(依色林) 叔胺化合物，易透过角膜及脑屏障，吸收后选择性低，毒性大，易出现CNS中毒病症。与毛果芸香碱比较：1. 刺激性强2. 起效快，作用强而持久3. 用于青光眼注意：滴眼时需压迫内眦以免药物

14、顺鼻泪管吸收。63毛果芸香碱毒扁豆碱作用机制直接激动M受体抑制AChE作用特点温和、短暂强、持久不良反应视力模糊眼痛、头痛、视力模糊 毛果芸香碱与毒扁豆碱治疗青光眼作用比较64 问题：？ 对一去神经眼分别滴入毛果云香碱和毒扁豆碱，对瞳孔作用有何不同？为什么？65抗胆碱酯酶药研究进展胆碱酯酶抑制剂可延迟乙酰胆碱的代谢分解，从而延长突触后受体的兴奋。另外，国内研制的哈伯因石杉碱甲，系我国学者从石杉属植物千层塔中别离到的一种新生物碱，药理实验证明，本品具有很强的拟胆碱活性，是一种高效、可逆的胆碱酯酶抑制剂。目前用于临床的有：他克林、多奈哌齐、美曲磷酯66 依酚氯胺(edrophonium chori

15、de) 抗AchE作用较弱，对骨骼肌的兴奋作用快、强, 5-15min后作用消失，主要用于诊断重症肌无力。 安贝氯铵(ambenonium chloride,酶抑宁) 抗AchE作用持久，主要用于重症肌无力的治疗，特别是不能耐受新斯的明或吡斯的明的患者。改善肌无力病症。也用于非去极化肌松药中毒的挽救67 地美溴铵(demecarium bromide) 抗AchE作用快、持久。主要用于青光眼治疗。特别 适应于开角型青光眼及其它药治疗无效者。 他克林(tacrine) 为中枢AchE抑制药，中枢滞留时间较长，主要用于治疗阿尔茨海默病，改善认识能力明显。681.杀虫剂类：剧毒类:如内吸磷和对硫磷；

16、强毒类:如敌敌畏；低毒类:如敌百虫、马拉硫磷和乐果等。2.战争毒剂类：沙林(sarin)、塔崩(tabun)和梭曼(soman)毒性大，是神经毒气，用作化学武器。3.医疗用药类：乙硫磷、异氟磷二、难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类分类:69【中毒机制】 有机磷酸酯类中的磷原子以共价键的形式与胆碱酯酶的活性中心上的羟基相结合，生成难于水解的磷酰化胆碱酯酶。导致Ach大量堆积，引起中毒。-中毒后，假设不及时应用胆碱酯酶复活药，它会迅速老化，胆碱酯酶的活性不再恢复。70【中毒途径】胃肠道呼吸道皮肤粘膜71轻症： M样病症为主；中度： 兼有M 、N样病症；重度： M、N样病症及CNS病症。【中毒表现】72

17、1M样病症眼：瞳孔缩小、结膜充血、睫状肌痉挛、眼眉痛、头痛、视力模糊腺体：分泌、流涎出汗，严重口吐白沫、大汗淋漓汗，泪，呼吸腺，消化腺呼吸系统：支气管平滑肌收缩和腺体分泌增加，引起呼吸困难，严重时出现肺水肿。胃肠道：恶心呕吐、腹泻腹痛、大小便失禁心血管系统：心率、血压；732 N样病症骨骼肌：N2受体冲动，肌震颤、抽搐，甚至肌肉强直痉挛 ，肌无力。严重者可因呼吸肌麻痹而死亡。神经节兴奋：心率 、血压3CNS病症表现为双相性：兴奋 抑制，表现为头痛、烦躁不安、幻觉甚至抽搐、惊厥，进而转入昏迷死亡。74 临床分型： 轻度 中度 重度M样M样N样M样N样CNSAChE活性705030【死亡】中毒致死

18、的主要原因是呼吸道阻塞支气管平滑肌痉挛和呼吸道腺体分泌增多、肺水肿和呼吸肌麻痹及继发性心血管功能障碍。死亡在中毒5min24h内。75【治疗原那么】1.离开现场2.去除毒物：清洗；反复洗胃：2%NaHCO3溶液或1NaCl溶液导泻：MgSO4注意：敌百虫不用碱性溶液；对硫磷不用高锰酸钾溶液3.解毒药：阿托品及早、足量、反复使用直至轻度阿托品化胆碱酯酶复活药76二.慢性中毒 多发生于长期接触农药的人员，表现血中AchE活性持续明显下降，表现出现头痛、乏力、失眠等神经衰弱病症及腹涨、多汗、偶见肌颤及瞳孔缩小。77附： 胆碱酯酶复活药【作用特点】1.使磷酰化胆碱酯酶复活；2.与体内游离的有机磷结合，

19、防止胆碱酯酶磷酰化。肟基碘解磷定的化学构造碘解磷定7879胆碱酯酶复活药常用的有：碘解磷定静脉氯解磷定溶解度大即可静脉，也可肌肉注射双复磷兼阿托品样的作用，易通过血脑屏障804、迅速缓解N样病症；2、常量下，直接与AChE结合起保护作用；1、恢复AChE的活性；3、与游离的有机磷结合；5、不能直接对抗积蓄的Ach；？作用特点4、半衰期短，反复给药；2、及早用药；1、用于中、重度中毒的解救；3、对乐果中毒无效；应用注意点碘解磷定派姆 PAM81【临床应用】1.对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷效果好； 2.敌百虫、敌敌畏中毒疗效稍差 ；3.乐果中毒无效； 能迅速控制肌束颤抖，对植物神经的功能恢复较差，对中枢神经系统的中毒病症也有改善。 82【不良反响】静滴过快，致乏力， 视力模糊，恶心，呕吐，心率快；剂量过大，可直接与胆碱酯酶结合，抑制酶活性，加剧有机磷中毒程度。83【本卷须知】1.及早使用，反复给药。 2.与阿托品合用。？3.严格控制剂量。(2g,500mg/min) (不能直接对抗ACh)84 姚某，女，34岁，于1999年5月2日下午4时与家人