干扰素治疗慢性乙型肝炎的优化治疗

1、个体化治疗(zhlio)开启慢性乙型肝炎“治愈”之路共二十一页大 纲慢性乙肝治疗(zhlio)的现状与IFN治疗的优势BGT/RGT优选优化PEG-IFN治疗共二十一页3慢性(mn xng)乙肝感染者需要个体化的应对措施免疫耐受期免疫(miny)清除期低复制期再激活期隐匿性HBV感染HBsAg水平抗HBe阳性HBeAg阳性ALT水平组织学轻微肝脏炎症轻微肝脏炎症活动性HBV感染活动性HBV感染轻微肝脏炎症隐匿性HBV感染纤维化纤维化肝硬化肝硬化非活动性HBV携带者HBeAg阳性活动性感染或肝硬化HBeAg阴性活动性感染或肝硬化HBV感染时间（月）Trpo C, et al. Lancet. 2

2、014 Dec 6;384(9959):2053-63.共二十一页4临床越接近“治愈”，远期预后越好，患者(hunzh)疾病负担越小基本终点(zhngdin)HBV DNA抑制满意终点从HBeAg到抗HBe的血清学转换HBeAg减少HBsAg消失理想终点抗-HBs阳性治愈？！肝硬化 肝细胞肝癌 存活 生活质量 慢性乙肝患者追求“治愈”之路1.Hepatology 2009;50:1-36. 2. 中华肝脏病杂志2011;5:13-24. 3. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 4. Hepatol Int. 2012; 6:531561.共二十一页5我国慢

3、性(mn xng)乙肝患者特征决定了更为迫切的“治愈”需求90%-95%20%-30%1%-5%中国患者多为婴幼儿时期感染(gnrn)，慢性化率高中国慢性乙肝患者往往在婴幼儿时期即感染HBV，采用NA方案疗程过于漫长，更易出现突破和复发，最终可出现肝硬化甚至肝癌；中国患者通常具有家族史，23.2%的HBsAg阳性家庭中，有超过2位家庭成员为HBsAg携带者；中国患者接受规范抗病毒治疗和随访的比例非常低，治疗依从性也较差，有限疗程更有利于临床治疗。Wang FS, et al. Hepatology. 2014 Dec;60(6):2099-108.共二十一页6各项指南均推荐(tujin)PEG

4、-INF为抗HBV首选用药指南推荐首选用药AASLD 2009首选治疗方案：PEG-IFN、TDF、ETV（推荐级别：I）中国 2010PEG-IFN、IFN、NAsEASL 2012首选治疗方案：PEG-IFN、TDF、ETVAPASL 2012PEG-IFN、IFN、NAsNICE 2013一线治疗方案：PEG-IFN 48周；二线治疗方案：TDF、ETVAPASL 2015讨论稿首选治疗方案：PEG-IFN、TDF、ETV 若治疗目标是通过有限疗程获得持续应答，PEG-IFN是最合适的一线治疗方案 B2。1.Hepatology 2009;50:1-36. 2. 中华肝脏(gnzng)病

5、杂志2011;5:13-24. 3. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 4. Hepatol Int. 2012; 6:531561; 5. BMJ. 2013 Jun 26;346:f3893; 5. APASL 2015 讨论稿共二十一页7疗程固定HBeAg和HBsAg清除率较高应答持久无耐药PEG-IFNPEG-IFN治疗(zhlio)慢性乙肝的临床优势PEG-IFNEASL guideline J Hepatol. 2012;57(1):167-185.共二十一页8IFN在细胞水平能显著(xinzh)降低HBV各项病毒学指标HBV RNA、HBsA

6、g、HBeAg、cccDNA采用HBV感染的分化HepaRG (dHepaRG)细胞和原代人肝细胞 (PHHs)作为(zuwi)细胞模型，在体外环境对HBV易感且对干扰素-治疗有应答。HBV感染dHepaRG细胞10天后，采用不同的药物和方案进行治疗。IFN可显著降低cccDNA、HBV-RNA的表达和HBsAg、HBeAg水平cccDNA下降80%IFN治疗* p0.05，* p0.01，* p0.001%细胞内HBV RNALucifora J, et al. Science. 2014 Mar 14;343(6176):1221-8.共二十一页9NA与IFN的抗HBV机制存在(cnzi)

7、明显差异相对于IFN，LAM和更为(n wi)强效的ETV在极高剂量条件下(0.5 mM；1000倍于EC50)也仅是抑制反转录即HBV复制，但不影响病毒的稳定性；事先用ETV治疗，转换为IFN并不能提高效果NA的作用仅停留在直接抑制HBV DNA复制的水平NA对cccDNA降解无影响IFN显著降低cccDNA* p0.05，* p0.01，* p0.001空白对照空白对照分析分析治疗细胞内HBV DNA% HBV复制标志% HBV复制标志Lucifora J, et al. Science. 2014 Mar 14;343(6176):1221-8.共二十一页10PEG-IFN -2b治疗慢

8、性乙肝可获得(hud)HBeAg持久应答患者(hunzh)比例（%） 治疗结束后 （年）对85名接受佩乐能LAM治疗32周的HBeAg(+) CHB患者进行长期随访，平均随访时间6.11.7年，以评估佩乐能的持久应答状况*病人来源于两个临床试验，都接受PEG-IFN-2b1.5ug/kg/w治疗32周，并且均联合不同疗程拉米夫定治疗858585851531558585Ann Intern Med. 2005;142:240- 250. HL Chan, et al , Antivir Ther 2007;12:815-823. Hepatology 2010;51:1945-1953.共二十一

9、页各项指南对PEG-IFN抗HBV的推荐(tujin)疗程指南HBeAg阳性CHB患者HBeAg阴性CHB患者AASLD 200948周48周中国 20101年 可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整至少1年 可根据患者的应答及耐受性等因素进行调整EASL 201248周 PEG-IFN方案对于HBeAg阳性患者最有可能获得抗HBe血清学转换48周 PEG-IFN方案对于HBeAg阴性患者可能是通过有限疗程达到持久应答的唯一途径APASL 201212个月12个月APASL 2015讨论稿48周 PEG-IFN 48周疗程用于HBeAg阳性患者，是最有可能达到HBeAg血清学转换的治疗方案 B

10、1。48周 PEG-IFN 48周疗程用于HBeAg阴性患者，有可能达到停药后持续应答 B2。1.Hepatology 2009;50:1-36. 2. 中华肝脏(gnzng)病杂志2011;5:13-24. 3. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 4. Hepatol Int. 2012; 6:531561; 5. APASL 2015 讨论稿共二十一页12大 纲慢性乙肝治疗的现状(xinzhung)与IFN治疗的优势BGT/RGT优选优化PEG-IFN治疗共二十一页13哪些患者(hunzh)属于这1/3呢?HBV 感染的优选优化治疗PEG-IFN的大型

11、全球性研究(ynji)结果显示约1/3的患者可达到持久的治疗结束后应答应答无应答 改变治疗策略 采用其他方案治疗 越早越好 鼓励患者 继续治疗 直至成功BGT/RGT优选优化PEG-IFN治疗共二十一页BGT优选治疗PEG-IFN治疗的基线(jxin)预测因子基线指标HBeAg阳性HBeAg阴性HBV DNA低水平应答好应答好ALT高水平应答好应答好HBeAg低水平应答好年龄较小应答好应答好基因型亚裔：B、C相似高加索人：A优于D亚裔：B、C相似高加索人：A、D相似抗HBc高水平应答好应答好IL28B单核苷酸多态性有争议有争议Tseng TC, Kao JH, Chen DS. Expert

12、Opin Biol Ther. 2014 Jul;14(7):995-1006. Hou FQ, et al. Theranostics. 2015 Jan 1;5(3):218-26. Suzuki F, et al. J Gastroenterol. 2012 Jul;47(7):814-22.共二十一页HBV 基因型ALTHBV DNA(copies/ml)SVR可能性HBV 基因型ALTSVR可能性HBV DNA(copies/ml)542例患者接受PEG-IFN ,266例患者接受PEG-IFN -2b治疗1年持续病毒学应答(yngd)（SVR）: 治疗结束后6个月时HBeAg清除+

13、HBV DNA12944671624%*P0.001;RR=1.79(95% CI 1.33-2.4)治疗前HBeAg水平(shupng)及其与HBeAg血清学转换的关系HBeAg阳性慢乙肝患者基线HBeAg水平与HBeAg血清学转换显著相关MW. Fried, et al. Hepatology. 2008;47:428-434.共二十一页HBeAg阳性患者(hunzh)的回顾性分析，既往PEG-IFN方案治疗48周，随访1年。HBeAg阳性CHB患者基线评分系统女性+1HBsAg 20,000 IU/mL +21.5 x ULN ALT 4 x ULN+1ALT 4 x ULN +28 l

14、og10 IU/mL HBV DNA 10 log10 IU/mL+1HBV DNA 20000 IU/mL（基因(jyn)B、C型）2HBsAg水平无下降（基因A、D型）2指南(zhnn)推荐PEG-IFN治疗CHB的RGT策略1. J Hepatol. 2012 Jul; 57(1): 167-85; 2. APASL 2015 讨论稿. HBeAg阳性HBeAg阴性（尤其是基因D型）12周HBsAg水平未下降，HBV DNA下降未能达到2 log10 IU/mL1, 2停药是HBsAg 20000 IU/mL（基因AD型）2停药是否24周完成48周疗程完成48周疗程停药标准的阴性预测值为97-100%共二十一页20总 结PEG IFN治疗慢性乙肝，可实现cccDNA降解，获得持久免疫应答，且有限疗程、无耐药。PEG IFN是慢性乙肝个体化治疗的一线用药，为中国患者真正(zhnzhng)开启了乙肝“治愈”之路。根据患者的基线因素以及治疗应答情况调整治疗方案，可以实现个体化治疗，改善临床效果。共二十一页内容摘要个体化治疗开启慢性乙型肝炎“治愈”之路。临床越接近“治愈”，远期预后越好，患者疾病负担越小。中国慢性乙肝患者往往在婴幼儿时期即感染HBV，采用NA方案疗