文件系统质量管理系统的自检资料

1、文件系统、质量(zhling)管理系统的自检共一百七十三页主要(zhyo)内容第一单元：文件系统的自检规范对文件的要求如何实施文件管理如何文件系统的进行自检案例(n l)分析第二单元：质量管理系统的自检规范对质量管理的要求如何实施质量管理如何进行自检案例分析2共一百七十三页第一(dy)单元：文件系统的自检规范(gufn)对文件的要求为什么要建立文件系统文件的作用共一百七十三页第一部分 规范对文件(wnjin)的要求EUGMP关于文件(wnjin)的条款FDAGMP关于文件的条款WHOGMP关于文件的条款SFDAGMP关于文件的条款共一百七十三页EU GMP关于(guny)文件-Chapter

2、44.1. 确定产品、物料标准，这是对质量的基本(jbn)评价。 制备处方、工艺过程及包装规程-描述所有起始物料及工艺及包装操作。 程序-指导进行某个操作，如 清洁，更衣，环境控制，取样，检验，设备操作 记录-提供每批产品的历史记录，包括发放，最终产品质量相关信息。4.2. 文件应精心设计，准备，评价和发放，并符合生产和市场相关规定。4.3. 文件应得到授权人的批准，并签名和日期。5共一百七十三页EU GMP关于(guny)文件-Chapter 44.4. 文件内容明确：题目、种类及目的描述清楚(qng chu)，按顺序排列，检查起来容易，复制的文件应清晰、易读。4.5. 文件应定期复审，保持

3、最新版本。文件一旦修改，系统应能防止新版文件未被使用的情况。4.6. 文件不能是手写的。填写数据或记录信息应清晰，易读，不易除掉。应有足够的空间。6共一百七十三页EU GMP关于(guny)文件-Chapter 44.7填写内容的任何更改都应签名和日期，并可以读出原来的信息，如空间允许，可以注明更改原因。4.8.每次操作时，及时记录，便于对生产相关的重要操作追踪，至少在有效期后一年。4.9. 数据可以用电子记录系统，照相或其他可靠的方法，但应有与系统相关的详细程序，应检查记录的准确性。用电子数据处理的文件只能由授权人输入数据或更改，计算机应能记录这些操作都应，应严格(yng)使用 passwo

4、rds 或其他方法登录，重要数据的输入应能被独立的检查。 批记录的电子储存应备份。7共一百七十三页EU GMP关于(guny)文件-Chapter 4质量标准4.10 原料、包材、成品的质量标准应予批准并有日期; 若可能，应制定中间体或半成品的质量标准。原辅料，包装材料的质量标准4.11. 原辅料、内包材、印字包材的质量标准应包括(boku)： a) 材料描述，包括: 指定的名称、内部编码；依据, 药典专论；批准的供应商, 若有可能, 材料原厂家；印字包材的样张;b) 取样及检验描述，或参考的程序;c) 按可接受限度要求定性定量;d) 贮存条件与注意事项;e) 最大贮存期限，复检8共一百七十三

5、页FDA关于(guny)文件每一个药品生产商都应建立并维护用来控制所有(suyu)必要的文件的程序。这些程序应提供以下内容： (a) 文件批准、发放 (b) 文件变更9共一百七十三页cGMP 211100成文(chngwn)的规程 偏差(a) 编写为保证药品的均一性、含量或效价、质量及纯度而设计的生产和加工控制程序，这些程序包括本部内全部要求。这些成文程序(包括任何变化(binhu)须经有关部门起草、复查和批准，然后再经质量控制部门复查与批准。 (b) 在实施各种生产和加工控制功能中，遵循已制定的生产和加工控制程序。并在执行时以文件加以证明。程序中出现的任何偏差，应作记录，并提出证据。10共一

6、百七十三页WHO GMP关于(guny)文件良好的文件(wnjin)是质量保证体系必不可少的基本部分，应涉及GMP的各个方面，其目的是确定所有物料的规格标准、生产及检验方法；保证所有从事生产人员知道应该做什么、什么时候去做，确保具备药品释放所必须的全部材料；提供审查线索，以便对怀疑为不合格产品的历史进行调查。11共一百七十三页SFDA GMP关于(guny)文件药品生产企业应建立文件的起草、修订、审查、批准、撤消、印制及保管的管理制度。分发、使用的文件应为批准的现行文本。已撤消和过时(gush)的文件除留档备查外，不得在工作现场出现。制定生产管理文件和质量管理文件的要求：文件的标题应能清楚地说

7、明文件的性质各类文件应有便于识别其文本、类别的系统编码和日期文件使用的语言应确切、易动懂填写数据时应有足够的空格文件制定、审查和批准的责任应明确，并有责任人签名12共一百七十三页GMP（98）对“文件(wnjin)”的检查条款要求6101企业是否有生产管理、质量管理的各项制度和记录。6102企业是否有厂房、设施和设备的使用、维护、保养、检修等制度和记录。6103企业是否有不合格药品管理、物料退库和报废、紧急情况处理等制度和记录。6104企业是否有环境、厂房、设备、人员等卫生管理制度和记录。6105企业是否有对人员进行本规范和专业技术等培训的制度和记录。6201企业是否制定产品生产管理文件，包括

8、：工艺规程、岗位操作法或标准操作规程、批生产记录等，其内容是否符合规定。6301企业是否制定产品质量管理文件，包括：药品的申请和审批文件；物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；产品质量稳定性考察；批检验记录等。其内容是否符合规定。13共一百七十三页文件管理的基本(jbn)要求：实施GMP必须有良好(lingho)的文件系统。文件系统能够避免信息由口头交流所可能引起的差错，并保证批生产和质量控制全过程的记录具有可追溯性。企业必须有质量标准、生产方法、指令、标准操作规程以及各种记录。14共一百七十三页为什么要进行(jnxng)“文件管理”？良好的文件管理系统是质量保证体系的重要组成部分。G

9、MP的基本要求：生产活动中涉及产品质量的每一行为(xngwi)都应有文件加以规定；每一行为(xngwi)的结果都应有文件加以记录。质量保证体系的有效与否，是通过指令和记录来反映的。若没有良好的文件管理系统对指令和记录进行规范，是很难进行质量保证的。批的历史应具有可追溯性15共一百七十三页GMP的基本(jbn)精神一切行为有标准一切行为以书面作业为准则有防范未来任何可能造成污染或失误(shw)的措施证明如此做法是有效与正确的定时检讨或有任何异常现象时会有追踪原因行为16共一百七十三页GMP的中心任务是： 建立并实施(shsh)文件化的生产质量保证体系GMP的实施(shsh)的基础：17共一百七十

10、三页文件管理(gunl)的目的GMP照章办事(zho zhng bn sh)有据可查有章可循18共一百七十三页文件(wnjin)的作用规定、指导(zhdo)生产活动的依据；记录、证实生产活动的依据；评价管理效能的依据；保证质量改进的依据；员工工作培训的依据。19共一百七十三页文件(wnjin)是.文件是一个(y )产品每天工作的一部分“If it is not documented, it is not done!”是法规的要求，是安全措施20共一百七十三页文件(wnjin)是质量保证活动的基石质量保证活动(hu dng)文件执行计划检查培训改进21共一百七十三页第二部分：如何实施文件(wnj

11、in)管理文件与生产质量管理活动的关系文件管理系统的重点(zhngdin)工作GMP文件部分检查中发现的问题共一百七十三页GMP各要素(yo s)关系GMP软件(run jin)人员硬件人机料环法厂房与设施设备物料卫生验证文件生产管理质量管理产品销售与收回投诉与不良反应报告自检机构与人员23共一百七十三页文件与生产质量管理活动(hu dng)的关系生产加工活动物料产品输入输出文件是整个生产质量管理活动(hu dng)的准绳24共一百七十三页文件(wnjin) GMP概念中的文件是指一切涉及药品生产、管理(gunl)全过程中使用的书面标准和实施过程中产生的结果的记录。25共一百七十三页如何实施文

12、件(wnjin)管理按满足文件编制要求的原则，建立(jinl)良好的文件系统，并以此作为生产质量活动的准绳，实施生产质量管理活动。26共一百七十三页文件(wnjin)管理系统的重点工作（1）建立完善文件管理系统，保证文件的权威性、系统性有一套完善的文件体系，规范、指导、证实生产、质量管理活动；文件目录是否完整、文件分类便于识别；所制定的文件种类、文件名称、文件内容应覆盖、符合GMP条款要求，包括：厂房设施、设备管理制度物料管理制度卫生管理制度验证(ynzhng)管理制度文件管理制度生产管理制度（生产工艺规程、SOP、批生产记录）质量管理制度（产品审核、质量标准、检验操作规程、产品稳定性考察、批

13、检验记录等）其他管理制度（职责、培训等）27共一百七十三页文件管理系统的重点(zhngdin)工作（2）建立有效文件的管理流程，维护文件的有效性制定相应的文件管理程序；文件实施前由授权人审批适用性；防止使用失效或作废的文件，防止误用；工作需要的场所应能得到相应文件的有效版本；保留已作废、过时的文件，应进行适当的标识；文件的更改(gnggi)要对更改(gnggi)的内容的审批、更改(gnggi)方法、更改(gnggi)的标识要进行控制。28共一百七十三页文件(wnjin)控制流程文件(wnjin)和资料分类编制文件会签文件审批文件文件更改更改会签是否原部门审批获得必须的背景资料更改申请编制更改清

14、单发布文件发放到使用岗位使用有效版本收回失效、作废文件有无必要保留有无更改销毁标识防误用存挡有无无有是不是29共一百七十三页文件(wnjin)管理系统的重点工作（3）文件编制要保证文件内容的适宜性、一致性文件的制定要结合实际的需要，文件中的标题、类型、目的、职责、适用范围、原则应有清楚的陈述；文件内容准确，不得模棱两可，可操作性强；文件编写要求条理清楚，容易(rngy)理解，使用者能够及时、准确地执行书面文件；文件审核要注重文件的法规的符合性、实际的适宜性、文件间的一致性。30共一百七十三页文件(wnjin)管理系统的重点工作（4）设计(shj)相关配套的记录文件，保证文件的执行“有据可查”指

15、导生产管理、质量管理活动的有效执行；证实生产管理、质量管理活动过程和结果；便于追溯和总结分析，制定预防和纠正措施。记录文件的内容要与相对应的文件保持一致性记录文件的内容对关键的活动控制要求、活动过程以及控制结果要有记载，能够进行证实和追溯。31共一百七十三页GMP现场检查文件部分(b fen)缺陷3801 27.5%物料的管理制度不完善6001 81.2%验证文件内容制定不合理6501 79.4%部分文件的制定可操作性不强6801 41.7%批生产记录的填写不合理或无复核7503 72.5%质管部对实验室的管理职责规定不完善8401 23.%自检记录及内容不全自检报告内容不全32共一百七十三页

16、缺陷(quxin)分析6501 文件(wnjin)的制订是否符合规定（缺陷出现79.4%）文件可操作性较差铇m裪k鋷 流程描述与实际不符缺乏异常情况下处理流程文件制定前没有事先充分征求管理人员和使用者意见文件发放控制体系不严密，随意变更。未定期进行文件的复审文件的质量反映一个企业的管理水平，目前国内企业的GMP水平尚在一个初级阶段，因此文件方面的缺陷较多。从检查员的缺陷项目记录表所反映的事例分析，目前企业存在的主要问题如下：33共一百七十三页案例(n l)1不合格品管理程序链接不合格品处理管理(gunl)规程1不合格品处理程序234共一百七十三页案例(n l)分析不合格品管理程序第四十二条 待

17、验、合格、不合格物料要严格管理。不合格的物料要专区存放，有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。第七十五条 质量管理部门(bmn)的主要职责：审核不合格品处理程序； 4201 待验、合格、不合格物料是否严格管理。 *4202 不合格的物料是否专区存放，是否有易于识别的明显标志，并按有关规定及时处理。1检查相应的管理文件。 2分区管理的设施、条件和标识。 3色标管理(除绿色表示放行、黄色表示待检、红色表示不合格外，另有相应文字说明)的实施是否切实可靠。 4退货是否有有效隔离设施、标识，并有相应处理记录。 5不合格品的有效隔离的设施、标识、处理记录。 1不合格物料的专区存放，基本原则是有效隔离

18、。 2有明显的状态标识(色标管理)。 3及时处理并有相应记录。法规要求35共一百七十三页案例分析(fnx)不合格品管理及处理法规(fgu)要求案例1案例2定义不明确未定义引用实施指南进行定义责任：质量管理部门审核不合格品处理程序有有规定储存区域明确色标和状态标识清楚无色标和状态标识描述有色标和状态标识描述有管理和处理要求描述不全，程序不够详细管理和处理要求表述明确符合符合及时处理何谓及时？有时间限制吗？无有不明确：处理过程的相关要求处理方式？财务入帐？描述不全，程序不够详细有相关描述评价：符合性？适宜性？36共一百七十三页案例(n l)分析不合格品管理及处理自查：不合格品处理程序评审(pn s

19、hn)意见？37共一百七十三页案例(n l)分析不合格品管理及处理某产品为非无菌制剂的液体制剂，其批号为20060605的中间产品（液体制剂），现场(xinchng)QA人员发现其中一件内包装破损，请依据不合格品处理规程要求进行处理。案例文件1案例文件2不明确质量部门审核生技部人员质量部门审核存放不合格品区存放不合格品区色标、状态标识不明。处理方式不完善，随机确定？财务无凭证色标、状态标识明确。可以考虑返工或销毁，返工处理应评估其质量的风险。财务有核销凭证。Who提出处理申请？ 现场管理？ 处理审核和批准？Where存放区域？Why 怎样管理？色标？ 状态标识？ 处理方式如何？ 财务如何核销？

20、When什么时候应完成处 理决定和实施处理？What为什么要严格处理？How处理过程和结果如何？不明确原则上应5天内做出决定，决定后一周内进行实施 不合格物料禁止流入生产，不合格中间产品禁止流入下工序，不合格成品禁止出厂。由QA监督过程应记录，结果由QA监督38共一百七十三页思考(sko)假设(jish)法列举1、2、文件制定的符合性程度不同，对质量管理带来的可能后果。39共一百七十三页缺陷(quxin)分析对记录及时性和保留时间的规定不全面（1）WHO15.8条款和欧盟4.8条款都规定“做的每一件事都应在执行时完成记录，通过这种方式(fngsh)所有与药品生产相关的有意义的活动都是可以追踪的

21、。这些记录应当至少保留到药品有效期后一年”（2）我国没有对记录的及时性作出规定，在记录的保留时间上仅对批生产记录和销售记录提出类似的规定，实际上还应当包含物料采购和储存记录、检验记录、环境监测记录等，这些资料都应当保留以便在出现问题时可以追溯原因。40共一百七十三页缺陷(quxin)分析对记录及时性和保留时间的规定不全面（3）我国药品生产企业可能(knng)存在伪造记录的情况，从验证记录、批生产记录、检验报告到销售记录，甚至伪造全部的操作记录；更有一些原料药生产企业在编制原料药出口的技术资料时，也有伪造数据和资料的情况。 为了杜绝以上行为，应强调记录的及时性，同时加大对造假的惩治力度，并制订一

22、些标准管理程序，例如受权人制度和诚信制度等，以改变这种局面。41共一百七十三页缺陷(quxin)分析检验的原始记录问题缺仪器名称和编号、仪器的主要参数对照品的批号、含量和来源|滴定液的名称和浓度及校正值实验时间、温湿度等缺重要的原始图谱和仪器打印的原始数据缺应有的恒重数据、空白数据关键数据的涂改未盖校正章记录照抄标准实验操作和实验的现象未进行(jnxng)记录描述等&2?76?枃冥z?驉检验记录中缺重要的实验仪器、环境、相关试剂等条件。记录不规范，数据不原始42共一百七十三页缺陷(quxin)分析6801是否建立批记录。批记录是否及时填写、字迹清晰、内容真实、数据完整，并由操作人及复核人签名（

23、缺陷 出现41.7%。）记录的设计不够合理（无物料净重、毛重(mozhng)、去向）记录人员的培训不到位记录不完整、不具有及时性、原始性有效数据与计量衡器精度不符合修改不符合规定缺乏可追溯性关键过程无物料平衡计算批生产记录是最重要的记录文件。好的批生产记录意味着好的生产管理水平和良好的可追溯性。43共一百七十三页第三部分：如何(rh)进行文件管理系统的自检？共一百七十三页文件(wnjin)管理自检确定检查系统或项目按照GMP相关规定，企业是否制订有相关程序文件（Y/N）制订的文件是否符合要求（Y/N）是否进行了培训（Y/N）是否有效执行（Y/N）是否有执行结果(ji gu)的记录（Y/N）存在

24、的差异是否有相关处理记录（Y/N）45共一百七十三页文件管理自检(z jin)的步骤第一步：查文件系统的系统性和符合性第二步：查文件控制管理(gunl)第三步：查文件的适宜性、有效性和追溯性46共一百七十三页第一步：查文件系统的系统性和符合(fh)性目的：查文件系统的文件种类和内容是否符合GMP条款要求检查信息来源：文件目录、现行(xinxng)的文件、组织机构图、产品清单方法：总目录法要素法职能法点线法47共一百七十三页文件系统自查的方法(fngf)总目录扫描法：从文件目录看文件分类系统和初步的文件覆盖程度(chngd)。要素法：以GMP各要素分类，以检查条款为线索分别检查各要素文件的符合性

25、，最后将相关联文件对照，核实其系统性。职能法：以职能部门确定的职责为线索，追溯该部门与GMP相关的管理要求是否都建立了相关的符合性文件。点线法：以某一关注点为切入口，进行顺推和逆推，将该点涉及的相关联文件进行检查，最后对文件制定的整个层面进行判断。48共一百七十三页文件系统自查的方法(fngf)（1）总目录扫描(somio)法优点快速有效缺点粗放：只能观察出整个文件设计构架，不能对个体文件的符合性情况进行判断。49共一百七十三页案例(n l)1通过快速扫描文件总目录发现企业存在受托加工生产的情况，但文件目录中未发现其有关的管理规程。生产现场事实生产现场发现接受委托生产的物料，其物料管理混乱。询

26、问(xnwn)相关操作人员只知道本公司产品生产用物料的规定，对接受委托生产的物料和生产过程有关管理情况，不知该谁负责；也未看见或接受过相关培训。判断：对受托加工生产的管理未建立相关管理程序。文件制定有漏项。50共一百七十三页文件系统自查的方法(fngf)（2）要素法优点系统性较强，不容易发生检查的漏项情况(qngkung)。文件检查既有广度，也有个体文件的深度。缺点工作量较大存在对同一职能部门重复检查的情况GMP检查员惯用法51共一百七十三页文件系统自查的方法(fngf)（3）点线法优点对检查文件的系统性、可追溯性效果特别(tbi)好。缺点容易发生检查的漏项情况对检查员的经验要求较高，需要找准

27、问题的切入点，才能有效“顺藤摸瓜”。52共一百七十三页文件系统自查的方法(fngf)（4）职能法优点不存在对同一职能部门重复检查的情况缺点不易把握，对“规范(gufn)职能部门责任”分解要求相当熟悉。容易对检查要求漏项53共一百七十三页案例(n l)2组织机构图未纳入文件体系职责文件与机构/岗位设置不匹配职责文件内容存在重叠或职责不清现象技术总监、质保部：制定原物料、半成品、成品检验标准？总经理秘书：管理公司技术档案(dng n)、质量档案(dng n)、基建档案(dng n)及设备档案(dng n)。质保部：质量档案管理设备部的职责/岗位未涵盖设备管理的内容培训教育程序：未对培训的组织管理作

28、出规定。 企业文件系统自查情况重叠交叉漏项职责不清54共一百七十三页案例(n l)2文件(wnjin)总目录未涵盖：验证方案、记录、职责文件(wnjin)文件编码体系缺乏扩展性企业文件系统自查情况55共一百七十三页文件(wnjin)申报注册(zhc)文件CP技术标准JB工作标准YS验证类（验证计划、验证方案、验证报告等） 通用1设备4生产2质量3物料5验证管理操作标准管理标准原GMP文件体系分类企业文件系统自查情况案例356共一百七十三页案例(n l)3编号系统复杂；例如：验证类文件(wnjin)编号 (预确认？)验证总计划验证计划验证方案验证报告Xx-VMP-RXx-VPN-RXx-VP-0

29、01Xx-VR-001Xx-IQVR-001Xx-OQVR-001Xx-PQVR-001Xx-VS-001企业文件系统自查情况57共一百七十三页第二步：查文件(wnjin)的控制目的：查文件的管理是否依照文件控制程序执行，文件的起草、审核、批准，发放是否依照规定执行；检查过期文件、作废文件的保存方法是否符合要求检查文件更改控制是否符合要求检查现场使用文件是否为有效版本检查信息来源：文件目录、现行的文件、组织机构图、企业人员花名册文件管理相关记录(jl)，如文件发放控制单、文件汇稿单、文件变更单等方法：记录查阅（随机抽取35份文件，其中包括1份有变更的文件）现场核实依据抽查到的文件进行从起草、审

30、核、发放、使用、文件变更、旧版本保存及销毁的全过程追踪检查58共一百七十三页案例(n l)（4）文件管理责任部门职责不明确，或文件分由不同部门管理；文件在生效前未进行培训或培训效果不好(b ho)，造成执行上有差异；锁入铁柜或无固定的保管场所，使用人员不能随时进行查阅；现场不能及时得到已更新的版本，或旧版本未撤走或标识；文件在正式批准前未充分征求意见；缺乏文件内容的有效培训； 文件发放控制系统不严密；文件随意变更；为定期对现行文件进行复核修订；将文件付诸高阁，文件使用人不知文件内容或不知道有文件存在文件管理未纳入自检主要内容之一；59共一百七十三页第三步：查文件(wnjin)的适宜性、有效性和

31、追溯性目的：查文件的内容是否完整、适宜、有效、一致文件规定的职责、范围、目的等内容是否准确、完整；涉及法规方面的文件内容是否与法规要求相一致；文件流程是否完整；文件的相关活动、参数、标准是否与验证文件、注册资料、中国药典等相一致有关联(gunlin)活动的文件是否规定内容是否相一致文件与相对应的记录文件的名称、填写内容、参数、标准相一致检查信息来源：文件目录、现行的文件、注册资料、中国药典、验证报告方法：对照法（依据、标准与文件进行一一对照）随机抽查工艺规程、批记录（每个产品)质量标准(抽查35份）特殊物料管理的文件（每种物料）水系统、净化空调系统的相关文件其他程序文件（应从质量管理、生产管理

32、、物料管理、设施、设备管理等种类的文件各抽取一份）60共一百七十三页Who谁When在什么(shn me)时候Where在什么(shn me)地方What做什么事情Why什么原因How做得怎样好的文件文件的要素5W1H61共一百七十三页对照(duzho)法：质量标准与注册资料、中国药典对照(duzho)原辅料质量标准中间体、半成品、成品特殊物料管理与相关法规要求对照工艺规程与注册资料、验证文件、批生产记录对照工艺规程程序文件与记录文件对照管理程序与记录文件过程控制程序与批生产记录操作程序与批生产记录清洁程序与批生产记录程序文件与程序文件对照公用系统运行程序与检测程序文件对照（如水系统）操作程序

33、、清洁程序、过程控制程序与工艺规程对照。62共一百七十三页案例(n l)5：相关文件(wnjin)缺乏一致性工艺用水管理相关规程中（工艺规程、工艺用水监控管理等），监测项目、频次、取样点不一致。工艺规程与批记录上的内容与工艺验证报告结论不相一致，如生产设备名称、批量、生产参数等.工艺规程缺乏关键的生产参数注射剂的配制工序：无搅拌速度（或转速）和搅拌时间灌封工序：无灌封速度（或机速）、高温灭菌段温度及最少保持时间、风压等药液配制到灌封完成的时限无相关规定装量无具体的量程范围：？ml,只有6.5%限度要求。63共一百七十三页案例(n l)5质量标准较为简单，只有简单的指标，缺少标准方法的描述。质量

34、标准部分未按05版药典全面修订文件中的依据仍是2000年药典静脉注射剂未增加(zngji)“不溶性微粒”检验项目滴定液的标定和复标之间的相对偏差为 0.15%（应 0.1% ）64共一百七十三页案例(n l)5图纸、标签未作为一份文件。质量管理文件未包括：药品的申请和审批文件。程序文件描述不准确，易发生歧义。记录表格设计与相关程序文件规定不符合。过程记录原始性不强。涉及重量的计量，未注明净重、皮重、毛重(mozhng)、总件数等。65共一百七十三页第二(d r)单元：质量管理系统的自检规范对质量管理的要求(yoqi)如何实施质量管理如何进行自检案例分析共一百七十三页第二单元(dnyun)：质量

35、管理系统的自检学习目标 掌握质量保证质量控制的要点 掌握质量管理系统自检的技巧(jqio)提出各位所面临的有关问题的解决办法 本章的学习可能会较为困难，因为需要清楚地理解质量管理、质量保证(QA)和质量控制(QC)之间的区别67共一百七十三页第一部分：规范对质量管理(gunl)的要求质量方面的一些基本概念质量管理的基本要求GMP98版（检查(jinch)条款）对质量管理的要求共一百七十三页第一部分：规范(gufn)对质量管理的要求质量方面的一些基本概念：质量管理的定义质量管理的相关活动质量控制（QC）的定义质量保证（QA）的定义QA、QC、GMP的相互(xingh)关系69共一百七十三页质量(

36、zhling)方面的一些基本概念 1、质量管理quality management （1）定义： “确定质量方针、目标(mbio)和职责，并在质量体系中通过诸如质量策划、质量控制、质量保证和质量改进，使其实施的全部管理职能的所有活动。” 70共一百七十三页质量管理： 定义为管理功能中制定和贯彻质量方针的方面质量方针： 是公司上层管理对其有关质量的总体意图(yt)的说明, 以总体方针正式表达. 质量体系：为实施质量管理所需的组织机构，程序、过程和资源。质量方面(fngmin)的一些基本概念71共一百七十三页质量(zhling)管理的相关活动制定(zhdng)质量方针和目标质量策划质量控制质量改进

37、质量保证 质量管理（QM）通过质量管理体系（QS）来进行操作。构成质量管理体系的质量活动72共一百七十三页 （2）含义 QC生产技术活动 核心 质量活动预防 QMQS 质量职能(zhnng)考核 QA提供信任 内部管理者 外部顾客 质量体系中还包括质量策划、 质量审核、质量评价等质量活动。 73共一百七十三页质量(zhling)方面的一些基本概念 质量保证、GMP和质量控制的概念是质量管理的三个互有联系的方面。 为强调其关系和对药品生产及质控的重要性，在以下(yxi)幻灯片中将进一步描述。74共一百七十三页 2、质量控制(kngzh)quality control “为达到质量要求所采取的作业

38、技术活动。”（1）质量活动-（ 控制预防) 确立控制计划与标准； 实施药品生产全过程中各项技术活动。 （2）质量职能-（考核） 实施中连续评价与验证(ynzhng)； 纠正偏离，恢复正常； 控制技术活动应起的作用或应发挥的功能。75共一百七十三页 质量保证系统(xtng)生产(shngchn)过程客户物料供应商设备制造产品研发质量检验质量的控制不仅涉及供应商还涉及相关方76共一百七十三页3、质量保证quality assurance定义(dngy)“为了(wi le)提供足够的信任表明实体能满足质量要求，而在质量体系中实施并根据需要进行证实的全部有计划、有系统的活动。” 质量保证的关键是“提供

39、信任” QA以QC为基础，通过一系列有计划、有目的、有系统的活动，使领导对员工能否提供符合要求的产品和是否提供了符合要求的产品，掌握了充分的证据、建立了足够的信心、具有相当的把握77共一百七十三页质量管理(gunl)简介质量保证的原则质量保证的广义概念：-包括所有独立地或共同影响产品质量的活动是各项活动的总合-保证药品达到所需要求的质量质量保证贯穿(gunchun)与GMP-也同样贯穿于产品设计和开发，该内容暂不讨论。78共一百七十三页质量(zhling)管理简介质量保证的原则在一个组织机构内，QA是一个管理工具。在合同情况(qngkung)下，他能确保供应商的可靠。QA不是单独的职能单位，而

40、是所有可能以任何方式影响产品质量的员工的责任。79共一百七十三页质量管理(gunl)简介 制药公司的质量管理职能的两个基本要素：运作架构=质量体系。包括： -组织机构 - 工艺(gngy) -规程 -资源配置体系的行为将质量方针成为现实（贯彻质量方针的系统活动）。这些活动的总和称为质量保证80共一百七十三页质量管理简介(jin ji)质量保证、质量控制与GMP GMP：是质量保证的一部分，用以确保产品的生产保持一致性，符合质量标准，适用于其使用的目的并达到销售(xioshu)许可证的要求。 GMP所制定的条款主要是针对消灭任何药品生产的隐患（污染、差错、混淆）。 质量控制：是GMP的一部分。它

41、涉及取样、规格标准、试验以及组织机构、文件管理和产品发放程序。81共一百七十三页质量(zhling)关系质量(zhling)管理质量控制GMP质量保证管理方面质量体系质量方针人员培训验证自检质量目标质量手册取样标准检测82共一百七十三页质量(zhling)管理概述质量保证（QA）、质量控制（QC）和GMP是药品生产质量管理的三个相互关系的方面GMP是质量保证的一部分质量控制是GMP的一部分良好的文件系统是质量保证不可缺少的基本部分，应涉及(shj)GMP的所有方面83共一百七十三页质量(zhling)关系质量(zhling)管理 GMP 质量管理 质量关系质量保证质量控制84共一百七十三页质量

42、(zhling)关系 对于质量管理(gunl)的不同层次之间的关系，有必要再次强调。 它们呈串联状： 质量管理，定义了一个组织致力于保证质量所制定的总 方针，是最高级别的。 质量保证，其概念是确保方针得以贯彻。 GMP是质量保证的一部分。它的管理对象是那些不能被检 测到的风险。它将质量建立于产品中。 质量控制又是GMP的一部分。它主要根据标准对环境、 设施、原辅料、产品进行检验。85共一百七十三页我们(w men)的任务在日常的生产(shngchn)和质量管理的全过程中确保： 产品药品： - 安全性 - 有效性 - 均一性 - 内在稳定性 86共一百七十三页现代药品(yopn)生产的特点原料、

43、辅料品种(pnzhng)多，消耗大；采用机械化生产方式，拥有比较复杂的技术装备；药品生产系统的复杂性、综合性；产品质量要求严格；生产管理法制化。87共一百七十三页制药企业的生产质量(zhling)风险污染 !！混淆!人为(rnwi)差错!洗碗的人，就会有打破碗的可能！88共一百七十三页GMP的思想(sxing)系统的思想(sxing)预防为主的思想全过程控制的思想全员参与的思想技术与管理相结合的思想89共一百七十三页质量管理的基本(jbn)要求：质量管理部门独立于生产管理部门，这是GMP的基本原则。质量管理包括取样、质量标准、检验、组织、文件、物料或产品审核批准(p zhn)放行等方面。物料或

44、产品未经质量管理部门认定合格前不得发放使用或投放市场。90共一百七十三页GMP（98）对“质量管理”的检查(jinch)条款要求7401质量管理部门是否受企业负责人直接领导。 7402质量管理和检验人员的数量是否与药品生产规模相适应。 7403是否有与药品生产规模、品种、检验要求相适应的场所、仪器、设备。7404生物制品原辅料（包括血液制品的原料血浆）、原液、半成品、成品是否严格按照中国生物制品规程或国家药品监督管理部门批准的质量标准进行检定。7405生产企业是否使用由国家药品检验机构同一制备、标化和分发的生物制品国家标准品。生产企业是否用国家标准品制备其工作品标准。7501质量管理部门是否履

45、行制定和修订物料、中间产品和产品的内控标准和检验操作规程的职责。7502企业是否制定产品质量管理文件，包括：药品的申请和审批文件；物料、中间产品和成品质量标准及其检验操作规程；产品质量稳定性考察；批检验记录等。其内容是否符合规定。91共一百七十三页GMP（98）对“质量(zhling)管理”的检查条款要求7503质量管理部门是否履行制定检验用设备、仪器、试剂、试液、标准品（或对照品）、滴定液、培养基、实验动物等管理办法的职责。7504质量管理部门是否履行决定物料和中间产品使用的职责。 7505质量管理部门是否对批相关的记录进行审核，内容包括：配料、称重过程中的复核情况；各生产工序检查记录；清场

46、记录；中间产品质量检验结果；偏差处理；成品检验结果等。符合要求并有审核人员签字后方可放行。7506质量管理部门是否履行审核不合格品处理程序的职责。 7507质量管理部门是否履行对物料、中间产品和成品进行取样、检验、留样，并出具检验报告的职责。7501原料药的物料因特殊原因需处理使用时，是否有审批程序，并经企业质量管理负责人批准后发放使用。7502质量管理部门是否履行监测洁净室（区）的尘粒数和微生物数的职责。92共一百七十三页GMP（98）对“质量(zhling)管理”的检查条款要求7510质量管理部门是否履行评价原料、中间产品及成品的质量稳定性，为确定物料贮存期、药品有效期提供数据的职责。 7

47、511质量管理部门是否履行制定质量管理和检验人员职责的职责。 7601质量管理部门是否会同有关部门对主要物料供货商的质量体系进行审查及评估。 7602生物制品生产用物料是否对供应商进行评估并与之签订较固定合同，以确保其物料的质量和稳定性。 93共一百七十三页第二(d r)部分：如何实施质量管理案例分析质量管理工作的重点一 质量管理的职责QA部门的工作(gngzu)目标QA的职责QA的日常工作共一百七十三页第二部分(b fen)：如何实施质量管理质量管理工作的重点二突出质量保证的参与(cny)力度，保证相关程序的有效执行以偏差处理为案利进行系统分析共一百七十三页案例分析(fnx)：AAA注射液P

48、H项目不合格共一百七十三页案例(n l)背景：XX公司生产YYY注射液，在2005年10月生产的200510088批号产品，在经过公司成品检验合格(hg)后，报送中检所的检验，报送样品经中检所检验，其中PH项目结果为7.4，超出规定的质量标准（5.07.2），被判整批不合格(hg)，损失达460万元。97共一百七十三页原因(yunyn)分析检验误差较大；方法本身（环境温度、操作习惯等）PH计的电极灵敏度标准液配制对于超常、超差的检验结果缺乏有效的复核、调查(dio ch)、分析和跟踪 ；对稀释液、成品PH值的变化趋势和影响因素缺乏系统的了解 ；质量内控标准的制订缺乏有效的、科学的、系统的依据

49、。98共一百七十三页原因(yunyn)分析实验室管理OOS管理计量(jling)管理工艺管理验证管理99共一百七十三页案例(n l)的启示GMP的实施(shsh)不只是条款的符合；GMP实施的内涵是保证员工的工作的质量，最终保证产品的质量；GMP实施是管理与技术的结合；GMP实施要体现QA的质量参与。100共一百七十三页目前(mqin)实施GMP的不足仅是药品生产(shngchn)企业的最基本条件重硬件轻软件形式化严重缺乏生产质量风险意识没有结合先进的质量管理思想和手段企业管理的一部分（目标管理安全环境）101共一百七十三页GMP实施(shsh)重点GMP产品开发验证(ynzhng)培训质量参

50、与审计供应商控制实验室控制产品稳定性管理变更控制调查物料管理系统回顾客户投诉处理102共一百七十三页质量(zhling)管理工作的重点（1）质量职责的明确药品的制造质量管理活动贯穿于药品制造的始终；质量管理职责已经融入到药品制造的各个环节之中。质量部门职责：（1）产品处置；（2）原料、辅料、包装材料、中间产品及成品的物理检验、化学检验及生物学检验；（3）微生物学的监测及检验（4）稳定性检验；（5）环境监测及分析；（6）工艺可靠性复查及审批，如工艺验证、设备验证、无菌灌装验证等等；（7）试制的质量保证；（8）客户的投诉处理；（9）内部审计及供应商审计；（10产品的年度回顾（11）变更(bingn

51、g)控制（计划性和非计划性）103共一百七十三页质量(zhling)管理系统质量部QAQC总经理标准化管理(gunl)供应商审计物料仓储检查制剂车间质量检查用户投诉工程保障检查质量检验过程控制批审核放行技术档案管理GMP自检包装材料检查洁净度检测工艺用水检验原辅料检验半成品检验成品检验微生物检查无菌检查质量稳定性评价技术质量部原料药车间质量检查产品年度回顾环境监测与分析104共一百七十三页质量(zhling)管理工作的重点（1） WHO 质量控制的基本(jbn)要求如下： a) 必须配备足够的设施、经过培训的人员和经批准的规程，可对原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品进行取样、检查和检验

52、；必要时，为确保符合GMP的要求而进行环境监测 b) 必须由质量控制部门批准的人员按规定对原料、包装材料、中间产品、待包装产品和成品抽样： c) 检验方法必须经过验证； d) 必须保存有关记录，以表明所要求的取样、检查和检验都已完成，出现的任何偏差都已记录在案并经过调查； e) 成品药品必须符合产品许可证所述定性定量组成要求；组份必须符合必要的纯度标准，贮于适当容器中，并正确标示：105共一百七十三页质量(zhling)管理工作的重点（1） WHO 质量控制的基本(jbn)要求如下： f ) 原料、中间产品、待包装产品和成品必须按照质量标准进行检 查和检验，并予记录；产品的质量评价必须包括对有

53、关生产文件和记录的检查以及对有关重大偏差的评估； g ) 未经受权人认定产品符合产品许可证要求之前，任何一批产品 均不得发放上市。某些国家规定，批产品的批准发放是生产部门受权人与质量控制受权人的共同职责； h) 原料和产品必须留有足够的样品，以便进行必要的检查；产品必须保存在相应的最终包装容器内，除非最终包装容器非常庞大。 106共一百七十三页质量(zhling)管理工作的重点（1） WHO 质量控制的基本要求如下：质量控制部门的职责还包括： 如制订、验证和实施所有质量控制规程 评价、保存对照品标准 确保原料和产品容器上的标示正确无误 监测原料药和产品的稳定性； 参与质量投诉(tu s)的调查

54、，以及参加环境监测活动等。 所有这些活动都应按照既定的书面规程进行；必要时，应记录归档。107共一百七十三页QA部门的工作(gngzu)目标必须负责保持及发展组织的质量体系及相关控制，使其在确保全面质量体系的完整性，统一性，满足GMP及ISO9000标准的要求(yoqi)的适用性、有效性，且能够持续改进。108共一百七十三页质量(zhling)管理工作的重点（1）WHO关于药品(yopn)生产质量保证系统应确保: a)药品的设计与开发应考虑GMP的要求以及其它有关法规(如GLP和GCP)的要求； b)以书面形式详细地阐明生产和控制活动，并符合GMP的要求； c)以书面形式明确管理职责 d)制订

55、系统的计划，确保所生产、供应和使用的原料和包装材 料正确无误； e)对原料、中间产品和待包装产品实行必要的控制和管理，包括其它中间控制、校验和验证： 109共一百七十三页质量(zhling)管理工作的重点（1） WHO关于药品生产质量保证系统应确保: f) 按既定规程正确地加工处理和检查成品药品； g) 未经受权人确认有关药品已按产品许可证及其它关于药品生产、控制和发放的法定要求组织生产、控制前，该产品不得发放上市。 h) 有适当的措施尽可能确保药品在由制药企业贮存以及发运和随后的处理过程中药品质量(zhling)在整个有效期内保持不变； i ) 己制订自检和或质量审核规程，定期审评质量保证系

56、统的有效性和适用性 110共一百七十三页质量保证系统(xtng)的要求I1确保产品开发过程(guchng)的正确性2明确管理层的职责3制定生产和控制的SQPs4确保供应和使用的原料正确无误5确定在生产和包装各工序中的控制点111共一百七十三页质量保证系统(xtng)的要求6.确保成品是正确生产出来的，放行前已经检查7确保产品是经受权人审核后放行的8确保储存和发运的方式(fngsh)正确9组织自检112共一百七十三页质量管理(gunl)- QA的职责QA的主要职责贯彻执行GMP规范，监督检查GMP的执行情况组织实施GMP培训组织起草和完善生产管理和质量管理文件，并监督检查执行情况组织内部自检（内

57、部审计）完成(wn chng)自检报告，并监督检查改进和落实情况协调组织验证工作负责变更控制113共一百七十三页质量(zhling)管理- QA的职责QA的主要职责实施对生产过程的监督(jind)检查及偏差处理负责审核批生产记录，并进行评价组织对供应商的质量审计负责处理有关产品质量问题的客户投诉并监督检查整改措施的落实组织实施产品年度回顾工作参与产品质量改进工作，从GMP角度监督新产品、新技术的引入114共一百七十三页QA的日常(rchng)工作定期及在特殊情况下与管理层就质量体系的更新和改进进行沟通按照预先制订的计划实施内部质量审核，以确认(qurn)各方对GMP的执行情况管理客户投诉系统，

58、负责所有客户投诉的确认、调查、跟踪和趋势分析工作对取样计划进行合理的、统计的改进，以便对原料、成分及成品的检验和分析提供可靠的支持115共一百七十三页QA的日常(rchng)工作负责生产系统的质量(zhling)管理，包括确认生产过程控制及生产流程各阶段的产品质量(zhling)管理依据批生产记录、检验记录的复查结果控制产品释放，确认产品符合相关质量标准管理并实施中间体、半成品、成品的稳定性/可靠性检验计划，包括产品开发阶段检验计划及上市产品的检验计划对正在进行中的生产操作进行监控，以确认其符合相关要求116共一百七十三页QA的日常(rchng)工作在生产的持续改进，提高客户满意度和遵守相关法

59、规要求等方面为整个组织提供支持和指导对经销商、合同方及供应商进行有计划的可形成文件的质量审计，以确认其符合(fh)GMP/ISO9000和公司相关的合同要求对变更进行系统管理，包括不符合项调查，制订适合的改进措施及改进结果评价117共一百七十三页质量(zhling)管理工作的重点（2）突出质量保证的参与力度，保证相关程序的有效执行文件控制验证管理计量校验设备预防维修不合格品管理实验室控制供应商审计变更控制偏差处理客户投诉(tu s)年度产品回顾不良反应监测118共一百七十三页质量(zhling)活动（1）事务性活动：如现场管理、质量检验、ADR监测等，对生产质量运作战略影响较低。（2）专业性活

60、动：如验证(ynzhng)管理、质量培训、实验室控制、质量标准制定等，对确保生产质量运作战略的贯彻执行具有保障作用，具有中等的战略价值；（3）变革性活动：如质量体系建立、维护和改进、新产品管理、供应商管理、药事法规事务等，创造企业的长期竞争力与适应性，具有最高的生产质量运作战略价值。119共一百七十三页小知识(zh shi)：为什么要进行偏差控制?保证标准的严格性保证变更/偏差处理的有效性、准确性强调QA的质量参与力度，履行必要的调查便于(biny)质量追溯，进行质量跟踪为质量信息系统提供基础信息120共一百七十三页偏差(pinch)控制什么是偏差(pinch)？偏差的类型偏差处理的原则偏差处