第二十章-新药的研究和的设计DRUG-DISCOVERY-AND-DESIGN-PPT

1、第九章 新药研究和设计 Drug Discovery and Design新药研究一、有机药物的化学结构与药效关系二、新药发现的途径和新药设计三、前药原理 一、有机药物的化学结构与药效关系The Relation Between Chemical Structure and Activity of Organic Drugs为什么要进行构效关系研究进行构效关系研究的意义认识药物与机体的作用规律。发现新药。根据药物在分子水平上的作用方式，可将药物分为以下两类：一、有机药物的化学结构与药效关系特异性结构药物（大多数）（Structurally specific Drug) 活性依赖药物的特异的化学

2、结构，作用与体内受体的相互作用有关 药物非特异性结构药物（少数）（Structurally Nonspecific Drug) 与化学结构关系较少，主要受理化性质影响药物和受体特异性结构药物一、有机药物的化学结构与药效关系受体是具有弹性三维结构的生物大分子（其中主要为蛋白质） 药物与受体的结构互补，可结合成复合物；药物或拟似天然的底物产生效应，或拮抗天然的底物 非特异性结构药物 不与受体结合特异性结构药物 与受体结合二者区别的本质(一) 药物产生药效的决定因素1、药剂相和药代动力学相的影响: 药物必须以一定浓度到达 作用部位，才能产生应有的药效。（阈浓度）2、药效相的影响: 在作用部位与受体形

3、成复合物， 产生生物化学，生物物理变化。一、有机药物的化学结构与药效关系(二) 理化性质对药效的影响（1）药物必须通过生物膜转运。（2）药物的通过能力由其理化性质及分子结构决定。（3）对于非特异性结构药物，活性主要受理化性质的影响。1、溶解度、分配系数对药效的影响 (二) 理化性质对药效的影响脂水分配系数P(lgP)脂水分配系数P的测定：一般用正辛醇作有机相 （1）可与被测药物形成氢键，性能与生物膜相似； （2）化学性质稳定； （3）本身无紫外吸收，便于测定药物的浓度。2、解离度对药效的影响：吸收，分布和药效(二) 理化性质对药效的影响药物作用与脂溶性 作用于中枢神经系统的药物。 全身麻醉药和

4、镇静催眠药。弱酸性药物巴比妥类和水杨酸类在酸性胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收；弱碱性药物如奎宁和麻黄碱在胃液中几乎全部解离，呈离子型，很难吸收，直到在碱性较高的小肠内才可吸收。例如：巴比妥酸（R=H）或5-乙基巴比妥酸（R=C2H5),在生理pH7.4时，几乎完全解离，因不能透过血脑屏障而无镇定催眠作用C5被苯基和乙基取代后成为苯巴比妥，其解离常数减小，分子型增多可进入中枢而有镇定作用2、解离度对药效的影响：（三）药物与受体作用的构效关系1、药物的基本结构【药效结构（Phamacophore)】: 可以与某一特定受体结合，产生同一类型药理作用。 同类药物中化学结构相同的部分称为该类药

5、物的基本结构2、电子云密度的分布： 具有三维立体结构的受体在其外围有各种极性基团， 其电子云密度分布不均匀，因此只有药物与受体的电子 分布相适应时，才有利于药物受体复合物的形成。3、键合特性：药物受体间的化学键4、立体结构： 药物受体的原子、基团间的距离影响二者之间的相互 引力，如果两者之间的空间互补程度越大，那么特异性 越高。（三）药物与受体作用的构效关系二、新药发现的途径和新药设计Approaches to Discovering New Drugs and Profile of Drug Design发现新药的途径 是指可以用来进行结构改造的模型，从而获得预期药理作用的药物。获得途径和新

6、药发现的途径相同。新药设计：两个步骤类型衍化（Lead Generation）寻求新的先导化合物系列设计（Series Design）先导化合物优化先导化合物：二、新药发现的途径和新药设计生物电子等排体： 具有相同“外层电子”的原子或原子团,如果体积、电负性和立体化学又相近似,则可称为电子等排体或等排体。N，C，O，S在药物改造中属于可以互相替换的电子等排体。提供基础和新的结构类型深入和发展 先导化合物的发现(Discovery of Lead compound) 新药开发的基本途径与方法之一药物分子设计（Molecular drug design）是指通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期

7、药理活性的新化学实体(new chemical entities)的分子操作。药物分子设计（Molecular drug design）是指通过科学的构思和理性的策略，构建具有预期药理活性的新化学实体(new chemical entities)的分子操作。新药的药物化学的研究分为两 个阶段 先导化合物的发现(lead discovery)先导化合物的优化(lead optimization)。 先导化合物 又称原形物，简称先导物，是通过各种途径或方法得到的具有某种生物活性的化学实体。先导化合物未必是可实用的优良药物，可能由于药效不强，特异性不高，或毒性较大等缺点，不能直接药用，但作为新的结构

8、类型，对其进行进一步的结构修饰和改造，即先导化合物的优化。在新药开发过程中，先导化合物的发掘是一关键环节。也是药物设计的一个必备条件。先导化合物的主要来源有如下几个方面一、天然产物：从动物、植物、微生物以及海洋生物体内分离出具有生物活性的物质，是先导物甚至是药物的主要的来源。1、青蒿素是我国学者在1971年自黄花蒿中分离出的倍半萜类化合物，具有强效抗疟作用。 青蒿素 二氢青蒿素经醚化得蒿甲醚，毒性比青蒿素低，对疟原虫有较强的杀灭作用。二氢青蒿素进行酯化得青蒿素琥珀酸酯，可制成粉针静注，适用于抢救脑疟和危重昏迷的疟疾病人。 2、紫杉醇商品名为Taxol(泰素) R=Ph, R1=Ac 紫杉醇 R

9、=ter-Bu ，R1=H Docetaxel3、美伐他汀（Mevastation）美伐他汀 洛伐他汀二、 以现有药物作为先导物1、由药物副作用发现先导化合物 异丙嗪 氯丙嗪治疗糖尿病的药物 磺胺异丙噻二唑甲苯磺丁脲2、通过药物代谢研究得到先导物： 保泰松 羟布宗（羟基保泰松）3、 以现有突破性药物作先导 西咪替丁 “Me Too”药物 雷尼替丁 法莫替丁三、 用活性内源性物质作先导化合物抗肿瘤药 尿嘧啶 氟尿嘧啶四 、 利用组合化学和高通量筛选 得到先导化合物组合化学（Combinnational Chmistry）也被称为非合理药物设计（Irrational Drug Design） 组合

10、化学定义是采用构建大量不同结构的化合物库，通过高通量筛选（High-Throughput Screening），找出具有生物活性的先导化合物，这样所获得化合物数量是巨大的。 三、前药原理 Principle of Prodrug(一) 前药的定义和分类前药(Prodrug)某些在体外无活性或活性较低的药物，在体内可经代谢转化成有活性或活性较大的药物而起治疗作用。原药或者母药（Parent Drug):该药物在体内转化后起作用的活性形式。三、前药原理 (一) 前药的定义和分类聚合物型前药：共价键联结，控释，缓释，靶向。生物前体的特点： 不同类型的结构，结构变化较大。 不能通过简单的水解反应除去载体得到其原药。(二) 前药的作用1、改善药物的吸收性