甲状腺癌中文版指引

1、甲状腺癌中文版指南NCCN甲状腺癌临床指南中文版甲状腺结节女：男约为4:1。结节发生率随着 年龄的增加，与0岁在美国率发生达5%。若行活 检、手术或B超，结节发生率更高。50%的结节 是良性。每年新发结节的发生率为0.1%，开始于 生活早期。但有头颈部放射史者的发生率高达 2%。相比之下，甲状腺癌是不常见的。在美国， 一生中被诊断为甲状腺癌的风险低于 1% （女性 0.83%,男性 0.33%） o 2009 年在美国有 37, 200 新确诊的甲状腺癌病例。如同甲状腺结节，甲状 腺癌的发生率女性是男性的2到3倍。随着甲状 腺癌每年的发生率已增至 6.2%,在女性居所有 恶性肿瘤的第6位。年龄

2、在15-24岁人群当中， 甲状腺癌占所有诊断的恶性肿瘤的 7.5%-10%。 甲状腺癌在白人中发生率高于黑人。据 2004-2006年期间数据统计，虽然各个年龄段都 可发生甲状腺癌，但高发年龄在女性为45-49岁， 在男性为65-69岁。甲状腺癌分为3种丰要的组织学分型：分 化型（包括乳头状、滤洵状和霍斯勒氏）：髓样癌，未分化癌。在 1985年1995年间，53, 856 名接受治疗的甲状腺癌病人，80%为乳头癌.11%为滤泡癌：3%为霍斯勒氏细胞癌.4%为髓 样癌，2%为未分化癌。乳头癌、滤泡癌和霍斯 勒氏细胞癌患者的 10年生存率分别为 93%、 85%、76%。在2009年，在美国近16

3、30名患者死于甲状 腺癌。未分化癌几乎是致命的，尽管如此，大部 分死亡病例是来自于乳头状、滤泡状和霍斯勒氏 甲状腺癌，它们占所有甲状腺癌病例的95%。尽管甲状腺癌多见于女性，死亡率男性高于女 性，可能因为男性患者被诊断时的年龄较大。甲状腺癌的发生率从1950至2004增加310%,但死亡率减少 44%。从1975年到2004 年，甲状腺癌的发生率翻了一番。 虽然这些统计 数据有许多不定因素发生变化，但是发生率增高 可能跟放射接触增加相关。相反的，死亡率的降 低可能是更多的治疗方式的使用，但这个结论可 能存在时间领先偏倚。分化甲状腺癌的诊疗是一项挑战分化甲状腺（包括乳头状癌，滤泡状癌，霍 斯勒氏

4、细胞癌）治疗存在所多挑战，那是因为很少有相关的临床试验进行。存在许多不一致的意 见。尽管如此，大多数甲状腺癌患者通过内外科 治疗仍能治愈，如果有需要还可以采取131I放射治疗，甲状腺素内分泌治疗。外放疗、化疗在 甲状腺癌的治疗当中、地位比较低。放射导致甲状腺癌暴露于离子放射是目前唯一肯士的引起甲 状腺癌的环境因素.通常是乳头状癌。年青的甲 状腺腺体比任何器官都更容易在放射介导下发 生癌变。事实证明，甲状腺是唯一一个少于 0.01Gy剂量就可致癌变风险的器官。在女性， 尤其是有家族史的人群当中，放射更易导致甲状 腺癌的发生。认为遗传因素在甲状腺癌的发生也 较重要。接受放射在前5年，每年发生率为2

5、%, 30年发生率达到高峰，40年依然有较高的发生 率。到目前为止的研究认为131I照射比Y射线 外照射致癌可能性少。然而，更多的研究认为 131I没有致甲状腺癌发生可能，或可能性很小。 在1986chernobyl原子核反应事件中，许多孩子 因暴露于放射性碘的微粒而得乳头状甲状腺癌。 证实131I和其它短半衰期的放射线潜在致甲状腺癌作用，尤其是那些年龄小于 10岁的。虽然 放射所致的甲状腺癌倾向于更具有侵袭性有更 高复发率，预后生存率却没有区别。分化甲状腺癌 临床表现和诊断分化甲状腺癌长期没有症状，通常为单发甲 状腺结节。然而，从良性结节中区分出恶性结节 比较困难。因为良性结节发生率那么高，

6、而恶性 结节发生相对来说又是那么低。而且良恶性结节 通常都没有症状。50%的恶性结节因为体检发 现，如意外影像学检查或良性结节手术。其余 50%病人自己发现，通常是注意到无症状结节。 让人遗憾的是大多数病人都在惰性期以后才发 现癌的存在，等诊断时可能为相对晚期。 影响恶性的因素大小对于预测结节的恶性风险和临床评价具 有重要意义，小于1cm无症状甲状腺结节在人 群中发生率其实很高，他们大都是因为头颈部其 它疾病做影像学检查时被无意发现。小于1cm的结节很少被证实为恶件，一般无需做活枪。相 反结节大千4cm认为恶件可能件很大。细针抽 吸活检（FNA）可被用来评价可疑的甲状腺结节 超声放射协会的专家

7、建议，超声下认为可疑 结节的标准为中心多血管、微钙化和边界不规 则，这些结节需要行FNA。虽然50%的恶性结节都是无症状的，在症 状出现前进行检查，有助于恶性结节的发现。有 以下情况时要注意怀疑是恶性结节：结节固定， 与周围组织粘连.相关区域淋巴结肿大.声带麻 痹.迅速增大.入侵颈内器官引起症状。 2项或 更多上述表现被发现，可拟诊甲状腺癌。一个病 人的年龄和遗传也可影响恶性的可能性。小于 15岁大于60岁患者的结节恶性结节的风险增 加，一个大于60岁的患者出现结节恶性的风险 是中年人的4倍。其它一些因素增加恶性可能 性：1、有头颈部放射史。2、家族性甲状腺癌史。 3、某一特点性家族性综合征，

8、包括有甲状腺癌， 有其它相关的多发内分泌不典型增生 2型综合 征（MEN 2）,如甲旁亢，嗜铭细胞瘤，manfanoid 体态，粘膜相关性神经瘤。5、PET病灶氟脱氧 葡萄糖浓集，或B超发现中心多血管、微钙化和 边界不规则。最初检查细针穿刺FAN结节或可疑淋巴结，在临床 甲状腺功能正常的病人被推荐为首选诊断方法， 在任何图像检查进行之前。最好血浆 TSH结果 应在FAN之前进行。目前数据显示血浆高 TSH 水平与分化型甲状腺癌相关。首诊时进行FAN在很多情况下是不实际的。在欧洲建议所有结节 病人行血浆降钙素水平的测定，但美国学者认为 测定血浆降钙素水平，收效不明显，不建议常规 进行。甲状腺和颈

9、中部同样被推荐。FNA细胞学结果通常被分类为：1、甲状腺 癌（乳头状、髓样和未分化）或可疑恶性。2、滤泡状癌或霍斯勒氏细胞增生。3、性质不定的 滤泡样变。4、甲状腺淋巴瘤。5、良性。6、取 样不够诊断。取样不够诊断时要求重取.因为 50%取样不够诊断的标本重取可以获得诊断。 在 重取的病人当中5%的女性患者，30%的男性患 者被确诊为恶性结节。FNA发现大量滤泡，没有 或很少有胶质时，很难区分良恶性，但一般要求 手术，因为这种病人近20%为微浸润性虑泡癌。 重复FNA在这种病人当中不宜进行，因为不能 解决诊断不明的问题。在术前，若血浆 TSH水 平，甲状腺131I或99碍扫描发现热结节，通常不

10、用手术。甲状腺功能正常的病人，细胞学检查 疑为虑泡细胞或霍斯勒氏细胞增生，伴有TSH低，热结节，要重新评估，按毒性甲亢治疗。甲 状腺功能正常的病人，细胞学检查疑为虑泡细胞 或霍斯勒氏细胞增生，伴有 TSH高，手术或甲 状腺片治疗，甲状腺片治疗观察期间发现甲状腺 增大明显建议针吸或手术。TSH正常手术。FNA 诊断为良性病变不要求再次穿，除非有增大证 据。用甲状腺激素抑制良性结节效果有争议， 最 好进行临床试验。当FNA诊断为甲状腺癌局限于甲状腺内或 区域淋巴结内，有足够的机会治愈。然而 5%的 乳头状癌病人，10%的虑泡型癌霍斯勒氏细胞癌 的病人发现时有远处转移，治愈的可能性大大减 少。分化甲

11、状腺癌预后和复发依赖于最初的治疗和其它一些预后变量，近 30%的分化病人在几十年内复发，66%的这些复 发病人在治疗后第一个十年内复发。 虽然复发通 常不是致死性，但是颈部复发一般较严重，被认 为是一种潜在的致死因子。一项大样本的研究表 明，颈部淋巴复发最常见占 74%,随后是残留 甲状腺复发占20%,气管或肌肉复发6%。在所 有复发的人群当中有8%病人死于复发。21%的 病人存在远处转移复发，63%在肺内转移。出现 远处转移的病人，有50%死于癌。年龄，分期，性别虽然有很多因素影响乳头状癌与滤泡癌的 结局，但最重要的两个因素是：年龄和分期。相 当数量的研究表明，年龄是重要的预后因素。甲 状腺

12、癌在40岁以后的病人，致死更多，以后逐 步升高。60岁后急剧升高。然而，肿瘤复发于 死亡的年龄曲线不一样，小于20岁和大于60岁 的病人复发率较高，达40%。其它年龄段为20%。小孩子类型较差更易出现复发，但预后好。 一项研究表明，虽然小孩子预后好，90%存活20 年，标准死亡率比较预期高出8倍。到目前为止， 一些作者相信对于年青患者有如此好的预后，所 以肿瘤特点显得不重要。因此，他们将年青患者 的肿瘤划为低风险肿瘤，只行单纯的腺叶切除， 但是大多数临床医生认为在判断预后和制定治 疗方案时，肿瘤分期和病理特点与年龄同样重 要。预后男性比女性差，但是区别不是很明显 一项研究发现性别一个独立预后因

13、素，男性比女 性高出2倍。因为这个风险因素，男性患者尤其 是年龄大于50岁，将要引起高度注意。家族综合征家族性非髓样癌占乳头状癌的5%,这些病 人比散发病人更有侵袭性。一项研究表明家族性 乳头癌常倾向于多病灶、双侧，经常有血管入侵， 淋巴结转移，具有更高的复发和转移可能。另外 一些家族性综合征与乳头状癌相关如： Gardners 综合征，FAP, Carney 综合征， Cowdens综合征。这些病例与原发癌的预后都 不样。肿瘤因素影响预后某种特定的肿瘤特点将影响肿瘤预后。可能 最重要的因素是肿瘤的组织类型,原发肿瘤大 小，局部浸润.坏死，血管浸润.BRAF突变，虽然典型乳头状癌生存率很好，肿

14、瘤死亡率 与特点的分化子类型有很好的一致性，分化好的 肿瘤有包膜，约占10%乳头癌，是良好预后的 表现。预后不好与下面因素有关：1、未分化肿 瘤、高细胞乳头变，10年致死率达25%。2、柱 状变异乳头状癌，增长迅速，90%的死亡率。3、 弥漫性硬化性变异，整个甲状腺浸润。滤泡样变 异性乳头状癌，滤泡样结构，典型的乳头状细胞， 比起一般乳头状癌没有显示更坏的预后。滤泡状癌典型有包膜的孤立结节比乳头癌 更富有侵袭性。有滤泡结构，诊断为癌，是由于 滤泡细胞浸润至包膜或血管。穿破包膜预后较 差。许多滤泡状癌转移可能性较小，那些只有轻 度穿破包膜没有血管转移的。这些病变与乳头状 癌相似很少有可能引起远处

15、转移或致死。FNA或冰冻可能不能从滤泡状瘤中区分出小的入侵 性滤泡癌，只能通过常规病理切片，看到入侵包 膜才能确诊，导致手术安排的延迟。高侵袭性的 滤泡癌不是很常见，他们在手术中发现入侵周围 组织，及血管。80%这些肿瘤发转移，20%的病 人在被诊断后几年内致死。预后差与病人年龄 大，分期高，肿瘤体积大密切相关乳头癌与滤泡癌预后相似，如果肿瘤局限干 甲状腺内，直径小于1.0cm,或微转移两者都有 较好的预后。如果出现沅处转移.高侵袭预后差。当肿瘤的大部分细胞由霍斯勒氏细胞组成_ 时，这种疾病被定义为霍斯勒氏细胞癌，虽然 WHO 分期认为它是滤泡型癌的一种变型，但是 分子生物学研究认为它更像是乳

16、头状癌。通过 FNA或冰冻区分良恶性霍斯勒氏细胞经常是不 可能，但大于4cm肿瘤经常是恶性的。一些人 认为霍斯勒氏细胞癌更富有侵袭性，死亡率高， 30年死亡率为25%,尤其是年龄大，肿瘤大的 病人。NCDB报道，10存活率乳头癌或滤泡癌 为85%,霍斯勒氏细胞癌为76%。二个大样本研究表明，霍斯勒氏细胞癌肺转 移发生率分别为 25%. 35%.约为乳头癌发生 率的2倍。与乳头癌比更少有霍斯勒氏细胞癌对 131I浓聚。一项研究表明在100名出现远处肺转 移的病人，乳头状癌滤、泡状癌当中有超过50% 的病人肺转移摄取131I,乳头状癌为64%,为 60%。而霍斯勒氏细胞癌只有 36%。原发肿瘤大小

17、乳头状癌小于1cm,命名为微小癌，通常在 良性甲状腺病手术中发现，复发率致死率几乎为 零。另外一些生物学行为较差小乳头癌的临床 表现不同。例如，约 20%的多发微小癌出现颈 淋巴结转移。一些研究发现近 60%的颈淋巴结 转移来自多发的微小癌，这种肿瘤更可能出现远 处转移。肿瘤小于1.5cm乳头癌或滤泡癌不会发现远处 转移.而较大肿瘤30年内复发率为33%。小于 1.5cm乳头癌或滤泡癌30年死亡率为0.4%,而较 大肿瘤(1.5cm)为7% (P0.01)。实事上肿瘤 大小与预后、死亡率与线件关系。局部入侵10%的分化甲状腺癌出现局部入侵：造成局 部器官功能不全，增加死亡率。局部入侵的肿瘤 局

18、部复发是没有入侵的2倍，33%有局部入侵的 病人死亡。淋巴结转移在一项研究中发现中，8 029例成人乳头癌病 人中，36%的出现淋巴结转移，1 540例滤泡型 癌中，17%出现转移，儿童乳头状癌 80%出现 淋巴结转移。颈部淋巴结肿大可能成为甲状腺癌 唯有的症状。这此病人在术中可以发现多个淋巴 结出现转移。区域淋巴转移对预后作用有争议。一叱人认 为发现区域淋巴结转移不影响复发和牛存率。另外一些人认为淋巴结转移是一个高危因素对于 局部复发和癌相关死亡率。淋巴转移与远处转移 有一定相关性，尤其是那些双侧颈淋巴结转移， 或穿破淋巴结包膜，或纵隔淋巴结转移。一项研 究表明，淋巴结转移病人 15%死于癌

19、，与没有 淋巴转移病人对比明显增多（P0.02）。另一项 研究表明，有纵隔淋巴结转移乳头癌病人80%出现远处转移。另外还有一项研究表明出现颈部 淋巴结转移或纵隔淋巴结转移的病人，30年死亡率10% ,明显高于没有淋巴结转移的病人 （P0.01）。沅处转移对于乳头状癌和滤洵型癌来说沅处转移星 引起致死的主要原因。10%的乳头状癌.25%的 滤泡型癌出现沅处转移.近 50%的病例在诊断 即有远处转移。沅处转移在霍斯勒氏细胞癌和年 龄大于40岁的病人中发现率更高为 35%。远处 转移位置，在13个研究中报道的1 231名出现 远处转移的病人当中，肺转移（49%）,骨（25%）, 肺和骨（15%）,中

20、枢神经系统（CNS）或其它 软组织（10% ）。沅处转移影响病人结局的因素 包括病人的年龄，转移的位置，对 131I的摄取 能力，胸片结果。虽然一些病人，尤其是年青病 人，远处转移仍可存活数10年，但50%的病人 在5年死亡，与肿瘤的病理类型无关。一些肺转 移的病人也出现了长期生存的情况。例如，有项 研究发现，远处转移至肺时，50%的病人10无 病存活，骨转移的病人都没有如此长期的生存。出现肺转移的生存率高，在那些年青的病人131I 扫描发现弥漫转移，X线没有发现，这是很明显 因素延长肺转移的无病生存期。那些大病灶肺转 移不浓聚131I和那些小结节转移在 X线上可以 发现，而131I不浓聚的，

21、预后差。肿瘤的分期和预后得分策略几个不同的分期和临床得分策略用病人年 龄大于40岁做为一个重要特征来定义分化甲状 腺癌死亡危险因素。应用乳头状癌资料，mayo临床实验，四个方案：年龄.TNM 分期.AMES(age,metastases,extent,size),AGES(age,tumor grade,extent,size)能很好的区分低危与高危区素，低危：20年死亡率1%,高危：20年死亡 率30%-40%。随着 MACIS 分数的增高，20年 牛 存率减 彳氐。 MACIS(Metastasis, Age, Completeness of resection, Invasion,_Si

22、ze导分小于6, 66.99, 77.99, 8+, 20年存活率分别为56%. 24%。然而一项研究对269名乳头状癌用上述5种 得分策略进行打分，都出现了低危险人群死于癌 的情况。用不同的方案定义同一个病人，可能出 现低危险度与高危度分歧。对于年龄小于 45岁 的病人，不管有没有远处转移均为I期或II期。 TNM使用最广泛，但TNM不能很好预测诊断 年龄小于20岁患者的复发率，因为年龄在复发 当中占很高权重。所有方案均不能显示乳状癌与 滤泡型癌之间预后差异。所以许多分期对评价预 后的意义都不是很大，包括 TNM分期。分化甲状腺癌分期系统更多用来作流行病 学研穿.预后分析的分层因素。分期很少

23、用于决 定具体病人治疗方案。因为这个问题,所多临床 医生经常选择全甲状腺切除，后续 I131消融治 疗：（1）乳状癌或滤泡癌，不管年龄多大，分期 超过T1, N0, M0 ; （2）多中心起源的肿瘤；且（3） 大多数病人为滤泡型癌。指引没用使用TNM分期来指导治疗，虽然 AJCC和UICC制定的TNM分期在其它肿瘤广 泛运用并被接受。但是肿瘤分期在 NCCN指弓 中还是起着重要作用的。几个国际间调查，包括 一项有美国甲状腺联合会多个临床成员发起的 调查，表明所多临床工作者没有把年龄作为一个 决定治疗决策的因素。这个观点(年龄做为重要 参考因素)被大多数参加NCCN指引的编委所认 可。分化甲状腺

24、癌的外科处理同侧腺叶切除与全甲状腺切除甲状腺切除范围争论由要集中在对预后影响 权重。如Hay和他的同事1987年报道在Mayo 临床中心进行治疗的乳头状甲状腺癌(MACISscore=3.99),大于同侧甲状腺切除不能提高生 存，认为更大范围的切除只适用于 MACIS score 更高的病人。在1998年，Hay和他的同事报道一个临床实 验结果，比较双侧腺叶切除与单侧腺叶切除肿瘤 相关致死率与复发率。入组的病人通过AMES标准评分认为是低风险的乳头状癌。虽然两组之 间肿瘤相关致死率与远处转移率没有明显区别， 但是淋巴结转移率(14% vs 2%,p= .0001) , 20 年局部复发(19%

25、 vd 6%),单侧腺叶切除较双侧 腺叶切除要高。基于这个发现，Hay和他的同事 认为AMES低风险的乳头状癌初次手术最好选 择双侧腺叶切除。然而有些学者不同意这种看 法，基于AMES 或TNM 分期认为低风险的病 人肿瘤相关死亡率低、而扩大切除范围相关的并 发症明显增多,认为大多数乳头状癌与滤泡型癌 行甲状腺叶切除就够了。大多NCCN数学者建议术前明确为甲状腺癌 的病人.采取甲状腺全切。因为证实这样可以提 高无病生存率.甚至于儿童和低风险的成人甲状 腺癌。一些学者发现单纯的腺叶切除对侧甲状腺 有5% - 10%的复发率，30%以上的长期复发率 （而全甲状腺切除和 I131治疗后复发率仅为 1

26、% ），更高的肺转移率（11%）。有颈淋巴结转 移和多中心肿瘤有更高的复发率，支持初治采用 甲状腺全切除。更多的甲状腺组织残留，防碍长 期随访血浆甲状腺球蛋白（Tg）和全身I131扫描。 行甲状腺全切应该征求病人意见。NCCN数学者以为单纯的腺叶切除仅话用干 证实没有放射性.物质暴露史，没有其他危险因 素，肿瘤小干1 cm,没有血管受侵的乳头状微 小癌。对干微浸润滤洵癌，也只需行单纯的腺叶切除。全甲状腺切除术潜在复发可能，大部残留I131消融治疗效果 不好的肿瘤一般考虑完全切除。完全切除术并发 症更低，适合于=1cm以上肿瘤，因为这种大小 的肿瘤近50%病人对侧甲状腺存在残留癌灶。 腺叶切除后

27、局部或远处肿瘤复发的病人，近60% 的病人为对侧残留癌。Miccoli和他的同事研究 Chernobyl地区与放疗相关儿童甲状腺癌，均接 受腺叶切除。61%检查未被发现有肺或淋巴结转 移病人行全切后确诊有转移（?）。另外一个研究， 首诊6个月内接受甲状腺全切的病人，与复发延 迟至首诊6个月后二次手术比较，淋巴或血运转 移复发明显减少，生存期明显延长。手术并发症牛要甲状腺切除术后并发症是甲旁低和喉返 神经受损。这些并发症在全甲状腺切除病例中发 生率更高。5%的成年人术后立即发生甲旁低， 儿童全甲状腺切除发生率更高。选择性队列研究 表明，永久性甲旁低发生率低的多。 总述7个已 发表的手术serie

28、s认为，发甲状腺切除术永久性 喉强神经和甲旁低发牛率分别为 3%和2.6%： 次全切为1.9% 和0.2%。永久性声嘶和低钙血 症发生率则较低。一个研究发现全甲状腺切除后立即低血钙 发生率为5.4% ,1年后持久性发生率为0.5%。 手术切除，对侧甲状腺背膜保留，低甲发生降低。 在Maryland洲开展的一项研究，有5860名病人 参加，对于每年甲状腺切除术超过100例的外科 医生，术后并发症最低，总并发症发生率为 4.3%,而手术例数小于每年10次的外科医生所 做手术发生并发症要高出4倍。放射碘治疗辅助性放射碘治疗术后放射I131消融用于潜在复发可能的肿 蜃事究表明术后放射I131消融可能减

29、少复发 和肿瘤相关死亡，认为是初治方案的重要组成部 分，但是大量资料都是在高风险病例中证实。一项研究比较1004例病人，不同的类型的甲状腺 癌，肿瘤复发率单纯手术切除是手术切除加术后 放射I131消融的3倍（P0.0消）。而且，比起其 它术后治疗措施，术后采用放射I131消融治疗后的病人发展为远处转移率降低（P=2.5 ng/mL说明有 甲状腺组织或甲状腺癌存在，行按上述所述方法 全身扫描阳性更高，几乎可以发现所有阳性病 人。rh-TSH能够很好耐受。恶心(10.5%),暂时 头痛(7.3%)是主要的副作用。与停用甲状腺素 治疗后引起的甲低症状与情绪低落，有明显优 势。测定血浆Tg亚浆Ta测定

30、是用于发现甲状腺组织的最好方法。Tg测定应该在停用 甲状腺素或 加用rh-TSH后进行，血浆Tg与全身扫描相比，假阴性率更低。虽然没有其它来源导致 Tg假性升 高，但是应该测定用于测定 Tg血样本的ATG, 因为这种抗体可致血浆Tg测定不准确，而这种 抗体可以在25%的病人当中存在。虽然这种抗体的临床意义还不明确，甲状腺切 除放射性碘消融后持续存在1年以上，表明有残 留的甲状腺组织，复发的可能性增加。有项研究 表明，49% ATG=100 U/mL 没发现Tg的病人 术后复发，相比这下只有没有发现 Tg,ATG100 U/mL发生复发。对于手术时存在自身免疫性甲 状腺疾病的患者，术后 ATG可

31、以持续性增高。 有项研究，116名病人参加，甲状腺切除术前存 在ATG ,术后ATG存在超过20年，但没有发 现有甲状腺组织，ATG消失的中位时间是3年。 一种新的测试方法，通过测定 Tg mRNA ,用于 发现循环血中甲状腺细胞，可能是一个用于发现 残留甲状腺组织或癌更敏感方法与免疫法测定 Tg相比。尤其是是那些在甲状腺素治疗期间或 存在ATG时发现有Tg mRNA。不幸是，这种 程序还没有商业化产品。一项研究当，180名接受全甲状腺或次全切 除联合I131消融治疗的病人，在甲状腺素治疗期限间，行血浆Tg测定，随访18年，94%病人血浆 Tg=5ng/mL,98% 病人血浆Tg=10ng/m

32、L。研究显示血浆 Tg测定与I131 测试是互补的。接受甲状腺全切或次全切联合 I131消融的病人，如果消融后I131扫描与Tg 测定两者都为阴性的病人(甲状腺素治疗期间没 有发现，停用后水平低于5 ng/mL),很少复发。 敏感度与特异度在不同实验室，既使都采用国际 准标的方法测定，也存在很大程度的差异。治疗Tg阳性而碘扫描阴性的病人血浆Tg水平升高，体检和局部检查技术如诊 断性I131扫描，颈部B超,CT,MRI,PET未发现肿 块,治疗后I131扫描可用于局部检查。肺转移可 能只有在治疗剂量的I131运用后几天全身扫描 才能被发现。有项研究，283名病人参加，接受 100 mCi (37

33、00 MBq)I131 治疗，6.4% 有肺和骨 转移治疗后被发现，而在此之前只有血浆 Tg升 高，高度怀疑，2-mCi (74 MBq)剂量I131扫描 亦没有发现。另一项研究，1/17病人只有血浆Tg浓度升 高，5-mCi (185 MBq)剂量诊断性扫描显示阴性， 75 -140 mCi (2775 to 5180 MBq) I131 显示 I131 摄取；这部分病人超过 50%有肺转移。治疗这 些病灶可减少瘤负荷，但很难获得完全根治。Tg 用于指异治疗的临界值有所下降，过去10年前， 参考值为30或40 ng/mL ,现在约为10 ng/mL。 但是对于那些只有血浆Tg升高的病人给用I

34、131 治疗，没有研究能够说明可以降少死亡率或发病 率。最近一项长期随访研究，没有提示扫描阴性 的病人给用经验性固定剂量I131治疗有生存优 势，然而，相关的副作用却给病人带去负性受益。甲状腺素抑制TSH用甲状腺素内分泌治疗，分化甲状腺癌复发率 和症相关的死亡率明显下降。剂量应该使血浆 TSH水平维持在正常水平。甲状腺癌用量为2.11 mcg/kg/d,自发性原发性甲状腺功能低下病人为 1.62 mcg/kg/d。然而，对于甲状腺 TSH维持水 平还不确定。有项法国的研究发现 TSH水平持 续维持在0.05 mU/mL ,比水平维持在1 mU/mL 或更高的病人可取得更好 RFS （无复发生存

35、期）； 而且，TSH抑制水平是一个独立的复发预后因 素。同样，某项美国前瞻性研究，617名来自国 家甲状腺癌治疗研究组（NTCTCSG ）病人，发 现高危因素，III期、IV期病人，TSH抑制改善PFS （无病进展生存期）。然而，这些资料不支 持过度TSH抑制（至TSH不能发现，甲状腺毒 范围），阻止疾病进展。一般认为，对于分化甲 状腺癌更为合适剂量，应该是控制 TSH水平稍 低于正常水平，用常规的方法测定。辅助外放疗两个研究表明辅助外放疗（甲状腺全切诫射 碘治疗和甲状腺素抑制TSH治疗）能提高40岁 以上有局部浸润（T4）,淋巴结转移（N1）病人的 无复发生存率（RFS）。乳头状甲状腺癌术后

36、微 残留病灶采用外放疗认为可提高无病生存率（90%）,与阴性对照组比较（26%）。对于微转 移滤泡癌也是同样（53% vs 38）。术后没有微残留 病灶的乳头状甲状腺癌，接受4500 cGy外放疗，只有20%病人出现复发，没有死亡。更低 剂量的放疗认为不对病人受益。滤泡癌接受较高 剂量的外放疗只有2%病例复发。但外放疗不改 变死亡率。辅助化疗，外放疗，手术切除转移灶不能浓聚I131的局部病灶和孤立的骨转移灶 应该考虑手术切除或外放疗。脑转移的治疗提出 特殊的问题，I131的治疗会引起脑水肿。一旦脑 转移被诊断，疾病相关死亡率非常高（67%）,在 一项回顾性研究中报道中位生存期为 12.4个月。

37、 生存期的提高与手术切除单个或多个肿瘤病灶 密切相关。乳头状甲状腺癌手术治疗如果病变固定或胸骨后考虑行 CT或MRI（碘 增强应该避免，除非必要）。颈部B超能够提供一 些信息。有学者报道，术前行颈部B超可以发现 20%体检不能发现的转移灶，许多病人因为行B 超发现有转移而改变治疗方案。声带运动功能检 查应该被评估。胸片应该被考虑。指引成员同意乳头状甲状腺癌病人初治应该 行甲状腺全切.淋巴结清扫（如果淋巴结阳性）。 如果淋巴结阴性.预防性中央区颈清可以考虑. 但并不是所有病例均要求。指引组成员认为在术前或术中确定为乳头状 甲状腺癌的病人都应该行甲状腺全切， 而然小部 分指引成员认为腺叶切除加峡部

38、切除做为初治 足够充分了对于低风险病例。对于低风险的病人 行腺叶切除加峡部切除，如为浸润性病变，多中 心起源，阳性切缘，颈淋巴结浸润，甲状腺外浸润，应该考虑全甲状腺切除。指引同意，对于肿块 4 cm,切缘阳性，甲 状腺外浸润.多中心起源.颈淋巴结浸润的病人行全甲状腺切除。对于肿块 14cm之间,有侵 袭变异的,应行全甲状腺切除术：也可通过 Tg 加Tg抗体检测进行观察,但是这类病人还需要性.对侧没有病变.无淋巴结转移征象.肿块直径小于1 cm.行腺叶切除足够.但这些病人需 要进行Tg或Tg抗体观察.优甲乐抑制TSH水 平治疗也被推荐。放射性碘术后全身I131诊断性扫描。I131治疗前在适当地T

39、SH刺激下行诊断性 全身I131扫描作为一个2B级建议。指引建议选 择全身I131扫描需要考虑甲状腺抑顿可能。放射性I131残留甲状腺消融。决定行放射I131治疗，I131源应该置于手术 野边上，且行腺叶切除或腺叶切除加峡部切除的 病人不建议使用。指引推荐全甲状腺切除术后病 人，可疑或经证实甲状腺床阳性，如果没有严重的颈部后遗症，推荐甲状腺床辅助消融治疗。同 时指引不推荐术后未行诊断性扫描给予经验性 放射性I131治疗。放射性碘治疗对于体检、影像学发现甲状腺肿瘤，血浆 Tg 水平升高，I131浓聚而不适合手术的病人建议放 射性碘治疗。指引认为Tg 10 ng/mL,全身I131扫描阴性的病 人

40、，考虑I131治疗和治疗后I131扫描(category 3)。对于术后碘扫描发现远处转移结节阳性浓 聚，建议I131治疗和治疗后I131扫描；然而， 对于明确颈部可触及病变行放射性碘治疗前行 手术切除。碘扫描甲状腺阳性，指引建议进一步 放射性碘治疗(category 2B)和治疗后I131扫 描。对于未发现Tg和全身I131扫描阴性的病人， 没必要行放射性碘治疗。指引对于I131剂量没有特殊规定，除了 Tg升高考虑为复发病例，而 图像学检查结果阴性。经验认为剂量应该控制在100-150mCi。指引建议I131治疗后全身同位素 扫描（病灶区浓聚）用来发现影像学检查没有发 现的新发肿瘤。辅助外放

41、疗指引建议年龄大于45岁、T4（术后病理证实侵 及甲状腺外）、颈部可能有残留病灶的病人给予 术后辅助外放疗。左甲X犬腺素抑制TSH全甲状腺切除后给用甲状腺素治疗.同样在腺 叶切除或腺叶加峡部切除的病人也建议给用甲 状腺素治疗。无需根据术后 TSH水平，因为对 于这一点，各家数据存在冲突。在临床上对于分 化的甲状腺癌，甲状腺素剂量一般要求能捽制 TSH能维持在正常稍低的水平。在治疗甲低和 分化型甲状腺癌时，甲状腺素最小剂量不能允许 TSH水平升高，那样就说明治疗剂量不够 随访与维持指引建议长期随访，1）体检、TSH、Tg和 Tg抗体检测1次/6-12月，然后如果没有阳性发 现1次/年；2）定期的

42、颈部超声；3） TSH抑制 Tg和Tg抗体阴性已行甲状腺消融治疗得患者， 应用TSH刺激Tg ; 4）对T3-4或M1期患者随 访的初始阶段，或者甲状腺球蛋白水平异常，或 者甲状腺抗体异常，或超声异常患者，考虑应用 TSH刺激碘扫描；5）如果初始阶段有甲状腺球 蛋白变化、远隔转移或软组织侵犯，建议全身 I131扫描1次/12月，直到肿瘤病灶对甲状腺消 融治疗无反应。6）对于I131扫描阴性而Tg2-5 ng/mL考虑其它同位扫描。建议承认 Tg cutoff 水平测定方法还有待于进一步改善，新的 Tg测 定方法已有介绍，尤其是，通过扩增 Tg mRNA 测定外周Tg不平的方法。复发指引建议复发

43、的病人如果病变局限且可以切 除，首诜手术切除。如果局部复发而不能切除， I131浓聚则行I131治疗：对干I131不浓聚：则 只行外放疗。对于转移病灶，根据肿瘤位置和瘤灶的数 目，可考虑几种治疗方法，但需要持续应用左甲 状腺素抑制TSH。骨转移，对于有症状或承重 的四肢骨可考虑手术。其它可选手段包括外放疗 和I131治疗（如果全身扫描阳性），单独或联合。 对于有骨转移症状的病人，二磷酸盐化合物（骨 瞬或艾苯）治疗可以考虑。中枢系统孤立转移灶， 可手术切除的病人考虑手术，对于放射性碘扫描 阳性者联合或不联合放射性碘治疗（同时给用 rh-TSH和激素预防），联合或不联合外放疗。 对于颈部其它位置的

44、转移，有症状者，建议局灶 切除或扩大切除。对于弥漫性病变，瘤灶浓聚 I131可考虑I131放射治疗，如果瘤灶不浓聚I131 可考虑化疗。因为化疗疗效欠佳，指引建议对于 那些I131不浓聚的患者参加临床试验。指引不 建议特异性临床实验开展，要尽可能让各种病人 入组。滤泡性甲状腺癌因为滤泡性甲状腺癌与乳头状甲状腺癌的 诊断与治疗相似，这里主要指出滤泡性甲状腺在 处理上的不同之处。FNA对于滤泡性甲状腺癌 的诊断没有特异性，乳头状甲状腺有特异性，这 被认为是两种病理类型最主要的不同。最常见的 FNA细胞学诊断结果是 滤泡增生”，80%滤泡 增生证实为良性滤泡性甲状腺瘤。 尽管如此，有 20%被诊断为

45、滤泡增生的患者最终通过病理确 诊为滤泡性甲状腺癌。对滤泡性甲状腺癌患者进 一步实施诊疗要根据其TSH水平进行。由干滤泡增牛为良性病变， 因此全甲状腺切 除只在术中发现明显的转移、 侵犯时采用，或者 是病人为了避免术后病理证实为甲状腺癌而行 第二次手术.自行选择全甲状腺才：否则腺叶加 峡部切除,如果术后病理证实为浸润性滤泡型癌 建议行完全的甲状腺切除术。如果腺叶加峡部切除术后病理为低度浸润性 滤泡型癌（一类具有微囊和少许血管浸润的滤泡 型癌，而且需要检查至少10张组织切片才能确 定），可行完全的甲状腺切除术，也可考虑只作 随访。滤泡性甲状腺癌其它术后辅助治疗和随访 与乳头状甲状腺癌相同，除了辅助

46、性放疗不作为 滤泡性甲状腺癌术后的辅助疗法。放射性碘消 融，放射性碘治疗和治疗后碘扫描的安排与乳头 状甲状腺癌相同。乳头状甲状腺和滤泡性甲状腺 癌，在行I131治疗前行TSH刺激下全身I131 诊断性扫描，级别都为category 2B。霍斯勒氏细胞癌（嗜酸性细胞癌）这类肿瘤被认为是滤泡性甲状腺癌变异， 虽 然Hurthle细胞癌的预后更差。Hurthle细胞也 可在少数乳头状甲状腺癌中发现。安排与滤泡性 甲状腺癌相似，但是1）颈部淋巴结转移在Hurthle细胞癌中更常见，因此有阳性淋巴结的建议治疗性区域淋巴结清扫，阴性淋巴结的也可 考虑行预防性中央区淋巴结清扫。2） Hurthle细胞癌转移

47、灶很少有碘浓聚。与乳头状癌相近， Hurthle细胞癌术后可行辅助放疗，可以降低术 后局部复发风险。指引建议在I131治疗前行TSH刺激下诊断性全身I131扫描（category 2B）。髓样癌（MTC）MTC来源的于滤泡旁细胞（C细胞），是一 种神经内分泌细胞癌。散发MTC约占80%。其 它为遗传肿瘤综合征，如多发性内分泌腺瘤综合 征 2A 型（MEN 2A）, 2B 型（MEN 2B）,或家 族性髓样癌（FMTC）。因为C细胞主要位于腺叶 上极，因此散发性癌典型表现为上极结节。50% 以颈部淋巴结转移为首发症状。15%散发病人 表现为上消化道或呼吸道受压或受侵。5%-10%的病人表现为肺或

48、骨转移症状。肿 瘤可分泌降钙素，偶伴有其它激素激活肽的分泌 （如ACTH ,降钙素基因相关肽 CGRP）,进展 期病变可导致腹泻，Cushings综合征，或面部 潮红。少数MTC病例，行X线检查时可发现颈 部或转移灶内钙化。散发MTC主要发生在50-60 岁病人，女性比例稍高。年龄较轻者往往有家族 性趋势。结节的评估与诊断MTC可以通过术后病理与术后基因测定得 以确诊。特定的方法在指引决策中已提及。FNA 孤立结节可考虑为散发MTC。不推荐测定血浆 降钙素浓度作为MTC的常规筛选。然而最近报 道指出通过敏感的免疫测定，3%甲状腺结节出 现血浆降钙素升高，40%升高的病人术后证实为 MTC。但是

49、测定降钙素费用较高，指引不推荐 常规血浆降钙素测定。对家族遗传性MTC家族进行预防性筛选可以 在出现临床症状或表现前很长一段时间发现携 带者。传统方法，用胃泌素或钙剂促使降低素分 泌，65%小于20岁的MEN 2A , MTC相关基因 携带者出现降钙素异常；95%35岁的MEN 2A 基因携带者出现降钙素异常。与散发MTC不同，家族性MTC病人发病年 龄为30岁，没有性别差异。MEN 2A型，很少 在MTC发生前出现甲旁亢或嗜铭细胞瘤相关的 症状或表现，缺少可靠的筛选手段。所有家族性MTC和MEN 2均为常染色体显性遗传。95%家族性MEN 2A和88% FMTC的病 人，可发现RET癌基因突

50、变。RET癌基因编码 一种细胞膜相关酪氨酸激酶（TK）受体，能与 胶质细胞源性生长因生子结合。MEN 2A和FMTC病人RET基因突变常在半胱氨酸富含 区10, 11, 13号外显子发生突变，然而 MEN 2B 和一些FMTC病人在15,16号内显子发生突变。 在25%散发MTC病人11, 13, 16号外显子突变 也发现有体突变。尤其是918号密码子突变激活 受体的TK与预后不良相关。6%体突变病人也 在存在RET基因性突变，导致发现新的 MTC 家族，先前可能因为个人因素没有确诊。对于初 诊为散发MTC或MTC家族中儿童或成年人都 应该进行RET癌基因的突变检测。基于特征性 外显子突变频率

51、相对较高的特点，突变分析应该 从11号外显子开始，随后依次是10, 16, 13, 14, 15外显子。虽然一般常见的突变通过大多数试 剂盒都能测定，但只有有限的几个检测点能够通 过更全面分析测定一些不常见的突变。有3%-5%错误率报道，反复测定还是很重要的，取两 份独立的血样本，在一个以上的实验室进行测定可以减少假阳性与阳阴性的可能一般来说术前应该检查的项目包括血浆标记 物测定（降钙素，CEA）,筛选嗜铭细胞瘤和甲 旁亢。指引强调MTC术前对并发的嗜铭细胞瘤 和甲旁亢诊断与治疗的重要性。术前B超可用于 成年人评估局部腺病（9?）,但指引不认同用于 基因测定发现的年青病人，这类病人发生淋巴结

52、转移的可能性很小。分期与分化甲状腺癌不同，MTC分期方案较少。AJCC制定的第6版TNM分期：根据肿瘤大小， 有无甲状腺外浸润（T）,区域淋巴结（N）,远 处转移（M）分期。stage I:直径 2 cm 4cm,甲状 腺外轻度浸润stage IV : level 6淋巴结转移，侵及甲状腺周边 软组织或出现远处转移目前所有随访都是在5版的TNM分期上做出 的，没有根据6版分期作出的。一个最近的研究，中位随访时间只有4年，MTC I期，II期，III 期，IV死亡率分别是 0%, 13%, 56%, 100%。DeGroot分期，stage I:局限于甲状腺内；stage II :局限于甲状腺或

53、区域淋巴结；stage III :超 出甲状腺或区域淋巴结外转移；stage IV :远处 转移。用这套分期生存率随着分期增高明显下 降。尤其是，III期和IV期病变死亡风险明显增 高，至少增高7倍，中位疾病相关死亡是3-5年。National Thyroid Cancer Treatment Cooperative Study Group 在 1998 年提出一个 分期，I期：癌前病变，C细胞高度异型增生， 除了家族筛选偶有诊断。II期，原发肿瘤=1cm , 没有区域淋巴结或远处转移。III期，肿瘤大于 1cm,或有区域淋巴结转移。IV期：远处转移。然而这些分期都缺少一些其它与预后相关的 重

54、要因素。最明显就是没有涉及初诊年龄。 病人 年龄小于40岁，5年，10年存活率分别95%和 75%,而年龄大于40岁，分别为5%和50%。 控制了年龄这个分层因素，散发性MTC同家族 性MTC的预后无明显区别。尽管在初诊年龄小 的病人当中，MEN 2B伴有MTC的病人比MEN 2A或FMTC 伴有MTC的病人，更易发生区域 淋巴结转移。其它可能作为MTC不良预后的因 素包括：（1）不均匀或缺少降钙素免疫组化染色； （2） CEA水平升高，尤其是降钙素水平维持稳定 情况下；（3）术前有高降钙素血症。结合疾病类 型（散发或家族性），单侧或多侧，TNM分期可 更好预测预后。进一步研究发现 RET性突

55、变或 体突变可作为预后因素。当然，在散发肿瘤或 MEN 2B相关MTC16号外显子突变，与侵袭性 相关。手术治疗既使拟诊为散发性MTC，也要考虑MEN 2的可 能，应测定血钙，24小时尿甲氧基肾上腺素水 平。不管是散发还家族性 MTC对侧病变发生频 率都很高，需行全甲状腺切除。如果病人早期诊 断为遗传性疾病，5岁时行全甲状腺切除。对于 MEN 2B病人带有RET基因83, 918, 922号外显 子突变建议出生后一年内或诊断时行全甲状腺 切除。手术方法根据区域淋巴结转移风险和继发 甲旁亢与否行甲旁腺切除。对于病理证实为 MEN 2B伴有 MTC 病人行颈中部双侧颈清 （level VI）;施行

56、这类手术强烈建议行基因测定。对于MEN 2A病人，出现钙刺激降钙素实验阳 性或B超示甲状腺或异常结节，建议行颈中部双 侧颈清(level VI) o对于原发肿瘤直径达1cm或 更大(MEN 2B直径0.5 cm)或肿瘤位于结节中 间，可考虑行一侧颈清(levels II to V)。MEN 2A 伴发有甲旁亢，术者应该根据病变，如多个甲状 旁腺有异常增生需行正常体积大小甲状旁腺的 自体移植术。低温保存切除的甲状旁腺，以备术 后发生医源性甲状旁腺功能减退时植入。扩大根 治术清扫淋巴结不能提高预后不被推荐。对于浸 润性病变，切缘可疑者可考虑行颈部器官扩大根 治切除。功能性保全的术式首先考虑。术后甲

57、状 腺素治疗可行，但TSH抑制不考虑使用，因为 C细胞没有TSH受体。辅助放疗外放疗作为MTC术后辅助治疗，还缺少研究。 有选择的研究那些甲状腺外浸润或区域淋巴结 受侵的病例，发现术后外放疗有助于提高局部无 复发率。然而，更多中心研究没有执行 MTC术 后外放疗。总剂量40 Gy/20F,超过4周给予， 颈部，锁上，上纵隔淋巴结设野，甲状腺床缩野 加量10 Gy/5F。辅助放疗可作为T4a病人的一 个选择。与分化甲状腺癌一样，外放疗也可作为骨转移疼痛故息治疗。降钙素持续性增高术后2-3月测定血降钙素及CEA水平。对于降 钙素水平 10 pg/mL应该给予钙注射刺激实 验。80%的病人可触及的M

58、TC和50%不可触及 但网眼可见的MTC根治术后，刺激实验示降钙 素水平 10 pg/mL,表明有残留病灶。对于那些测 定值在正常值附近的病人，应作随访。100pg/mL应该认定为颈部有可切除的肿瘤残留或 远处转移。基础降钙素水平 1000 pg/mL但在 颈部，上纵隔没有明显的 MTC病灶，应该高度 怀疑远处转移，最大可能是肝转移。然而，偶有 降钙素，CEA水平低而出现远处转移的病例； 因此对于那些血浆标记物质水平不高的病人， 术 后影像学检查还是有必要的。术后血浆高降钙素水平对预后影响需根据手 术切除前的病变情况。研究了 31例病例（10例 为散发，15例为MEN 2A ,6例为MEN 2

59、B ）, 5 年，10年存活率为分别为90%, 86% o最近两 项研究表明术后出现高降钙素水平有更高的死 亡率，平均随访10年超过50%的病人出现复发。 常规淋巴清扫或切除可及肿瘤不能降低降钙素水平至正常；因此，需注意切除微转移灶。有报 道，11例行扩大切除颈部及上纵隔所有结节及 周边组织，4例在术后2年降钙素降至正常水平。 在随后较大宗的病例研究中，20%-40%的病人 接受中 microdissection of the central 和双侧颈 清，很少有围手术期的死亡发生。术前评估包括，颈部B超，胸部CT,腹部MRI ; 骨扫描；局部病变肝静脉，颈内静脉和无名静脉 插管，测定钙刺激前后血清降钙素水平。如果其 它方法没有发现远处转移，可考虑行腹腔镜检 查。然而，缺少长期随访结果，上述检查手段可 能只能用于那此有能力开展的治疗中心。只有在 颈部有明显病变且没有远处转移的病人考虑行 再次手术。对于基因携带者预防性手术对于证实携带家族