2022年PEG行业应用领域及发展趋势分析

1、2022年PEG行业应用领域及开展趋势分析1. PEG行业：应用领域广泛、生物相容性好的有机材料聚乙二醇无色、无味、无毒、无免疫原性，具有良好的 水溶性及生物相容性，精确分子量、高纯度及低分散性的医 用药用聚乙二醇材料是FDA批准的可用于人体注射的合成聚 合物。聚乙二醇偶联到药物分子外表时，可改变药物分子的溶 解性、形成空间屏障减少酶解，具有减毒、降低免疫原性、 延长半衰期、改变组织分布提高靶向部位浓度等突出优点，是 药物长效化的主流解决方案。同时，因其优良的生物相容性和 亲水性能，可改善共聚物高分子材料的细胞相容性，在药物 控制释放以及蛋白质、肽和寡核昔酸等新型生物药的转载应 用方面潜力巨大

2、。此外，因良好的凝胶性和可降解性，聚乙二 醇也广泛运用到医疗器械和医用材料领域。近年来，国际范围内对聚乙二醇化(PEGylation)技术的 研究热度持续上升。但医用药用聚乙二醇衍生物的主要应用 领域为重组蛋白/多肽类药物和聚乙二醇凝胶类医疗器械，而 小分子药物、药物递送平台仍处于研究领域的前沿，大局部尚NOXXON的olaptesed pegol是一家聚焦于肿瘤微环境 (TME)改善癌症治疗的生物技术公司，其主要研发工程NOX-A12 (olaptesed pegol)是趋化因子 CXCL12)的聚乙二 醇化的核酸适配体药物。此外，还有SELECTABIO开发的SEL-212,目前已进入 用

3、于慢性难治性痛风的临床三期开发。SEL-212包括 pegsiticase和ImmTOR免疫耐受平台，它能够持久控制血清 尿酸，降低免疫原性，并且允许每月重复给药。海外peg化长效药物的研发相对活跃，而国内的在研管 线仍以国内外已上市的成熟产品为主，多数聚焦于干扰素、 粒细胞刺激因子、生长激素等，绝大局部为me-too或me- bettero当然也不乏一些创新方向的探索：例如三生制药的注 射用聚乙二醇化重组假丝酵母尿酸氧化酶、豪森药业的聚乙 二醇胸腺素al注射液、派格生物的聚乙二醇化艾塞那肽注射 液等等。.小分子药物：peg应用尚在探索随着聚乙二醇研究的不断深入，发现除了长效蛋白类药 物的应用

4、，聚乙二醇化修饰还可以解决小分子药物在物理化 学特性和药物动力学上存在一定缺陷。(1)增加药物亲水性，解决难溶性问题。许多有药物活 性的小分子往往难溶于水且毒副作用大，难以制作成针剂或者注射液用于人体。由于聚乙二醇衍生物具有良好的水溶性， 通过找寻能与特定小分子药物结合的末端基团，将聚乙二醇与 小分子偶联后形成的药物也能迅速在水中溶解，从而制作成 为针剂或注射液进而被人体所吸收。（2）增加药物分子量，延长半衰期。小分子药物的分子 量较小，易被过滤排除人体。经聚乙二醇修饰后，相对分子 量增大，使得药物单次注射可在人体内维持较长的有效药物 浓度，减少了病人的用药频率。（3）修饰抗肿瘤药物，具有减毒

5、作用。聚乙二醇修饰小 分子被研究最多的是结构较为简单的抗肿瘤药物，这些小分 子一般毒性较大，但为到达有效治疗所需剂量又相对较大。 经聚乙二醇对分子位点进行修饰包裹，展现了良好的平安性。2014年，AstraZeneca的纳洛酮聚乙二醇衍生物Movantik 取得美国FDA批准，成为全球首款获批的聚乙二醇化小分子 药物，用于伴有慢性非癌性疼痛的，阿片药物诱导的成人便 秘患者。全球小分子药物的临床研发进展上，Nektar公司的 NKTR-102和Enzon公司的EZN-2208都是基于喜树碱类衍生 物进行聚乙二醇化修饰改进的产物，在临床数据中展示出了 良好的平安性和延长半衰期的优势，后来因临床数据

6、不及预期 和公司战略均未继续开发。目前仍在临床进展中的有：（1）Nektar公司的另外一个小分子产品NKTR-262,是一种经聚 乙二醇聚合物修饰的TLR7/8激动剂前药；（2） ASCENDIS PHARMA AS的TransCon TLR7/8激动剂同样是基于 resiquimod设计的用于持续释放一种Toll样受体（TLR） 7 和8的小分子激动剂；（3）此外，还有键凯科技目前在临床 二期阶段的聚乙二醇伊立体康工程。表5 :全球在研聚乙二醇修饰小分子药物药品小分子药物 企业临床进展适应症靶点机制ASCENDISTransCon TLR7/8激动剂 . PHARMA一期临床?性头体Toll

7、样受体（TLR） 7和8resiquimod 氐瘤NKTR-262Nektar 学床研警实体Toll样受体（TLR） 7和8究 瘤恶性实体JK-1201I伊立替康键凯科技二期临床e喜树碱类衍生物瘤.药物递送系统：进入开展快车道聚乙二醇在药物递送系统的应用处于全球制药的前沿发 展阶段，从1995年的Doxil （PEG化脂质体递送阿霉素） 开始，十几种脂质制剂已有进入临床应用。除脂质体外，含 有PEG化脂质的脂质纳米颗粒在递送寡核甘酸方面也取得 了成功，例如2018年的Onpattro （PEG化脂质纳米颗粒中 的 siRNA） o目前，全球PEG化递送技术的一个重要应用体是基于PEG化脂质纳米

8、颗粒的mRNA COVID-19疫苗的的快速开展。Comiranty （COVID-19 疫苗，辉瑞/BioNTech 的 mRNA）于2021年8月获得FDA的批准。Covid-19大流行极大地加速了 脂质纳米颗粒的应用研究。以mRNA为例，mRNA链是带有负电荷的长链大分子， 而细胞膜外表也带有负电荷，静电排斥使得mRNA分子较难 穿过细胞膜进入细胞内。并且，因为mRNA分子是单链，本 身极其脆弱，体内的多种酶都能将它迅速降解。mRNA编码 信息中涵盖了核糖体生成蛋白的序列，必须递送至细胞内才 能编码蛋白。因此，如何存留足够时间以准确靶向到病变部 位，同时防止损伤正常细胞，必须是研发出高效

9、平安的药物递 送系统，以解决核酸药物递送、稳定性、脱靶效应等难题。 LNP是目前比拟成熟的一个技术平台，用来递送RNA药物、 疫苗或基因编辑工具。相对其他类型的核酸药物递送系统而言, LNP具有很多优势，比方核酸包封率高并且能够有效转染细 胞，组织穿透性强，细胞毒性和免疫原性低，更有利于递送 药物等优势，这些优势使LNP成为出色的核酸递送系统。脂质纳米颗粒(LNP)模拟细胞膜形成细胞，直径只有 100纳米左右，成分包括中性脂质、阳离子脂质、胆固醇、 PEG-脂质。PEG-脂质位于脂质纳米粒外表，改善其亲水性， 防止被免疫系统快速清除，防止颗粒聚集，增加稳定性，另外 可以减少粒子在体内与血浆蛋白

10、的结合，延长体循环时间。图14 : mRNA疫苗的LNP结构1 PEG-ipKl fi Cherged Sd ，ChoAttamji I Neutral onaobie lNd II DSPC随着mRNA修饰技术和递送技术的开展，其应用前景越 来越广阔，包括严重急性呼吸系统综合征(SARS-CoV-2)、 甲型流感病毒、狂犬病病毒、呼吸道合胞病毒(RSV)、寨 卡病毒(Zika)、人类免疫缺陷病毒(HIV-1)、埃博拉病毒 (EBOV)等。此外，在肿瘤、心血管疾病以及一些遗传性疾 病方面，mRNA的应用也在研究中，可以说mRNA在 C0VID-19的成功应用行将mRNA技术推向了世界，加速其

11、进入开展快车道。. ADC/ PROTAC药物的linker ：单分散peg的应用ADC抗体偶联药物(Antibody-drug conj ugates, ADC )由靶向 肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的单克隆抗体(Antibody) 与不同数目的小分子毒素(Payload)通过连接子(Linker) 偶联组成。2000年，首款ADC药物辉瑞的Mylotarg获FDA 批准上市用于治疗急性髓系白血病(AML),但由于连接子 不稳定、细胞毒素提前释放引起严重毒性反响，Mylotarg于 2010年撤市，2017年Mylotarg重新上市。从Mylotarg首次 上市到再次上市的17年间，一共仅有

12、3款ADC药物获批上 市，随后在生物技术的不断突破下，ADC药物开展逐步成熟, 上市品种快速增加。近年来，ADC药物在全球掀起研发热潮，成为众多新药 研发企业重点布局领域。截至目前，全球已有15款ADC药 物获批上市。根据Insight数据库统计，截至2021年12月底, 研发阶段加已上市药物，全球已共有408个ADC药物。图15 :全球ADC药物研发进展情况(截至2021年12月31日)PROTAC靶向蛋白水解的嵌合体(Proteolysis targeting chimera, PROTAC)是基于泛素-蛋白酶解系统而开展的一种通过小分 子化合物来诱导实现靶蛋白降解的技术。PROTAC由三

13、局部 组成：一个与E3连接酶结合的配体，用于引导蛋白降解；一 个与靶蛋白结合的配体，用于引导小分子的靶向定位；以及 一个负责嵌合两个配体的连接子。PROTAC的每个单元都影响着其蛋白降解性质，特别的, 连接子的拓扑结构对生物学性质和理化性质都起着至关重要 的作用。PROTAC开发中常用的连接物是PEG,烷基链和烷 基/醒。影响PROTAC性质的连接子拓扑结构主要在于三点： 长度，刚性以及结合位点。(1)连接子的长度需要优化。如果连接子太短会发生空 间冲突，从而破坏三元复合物，以至于降低PROTAC的降解 能力。而如果连接子过长，会增加PROTAC两头的相对运动 性，降低E3连接酶与靶蛋白的结合

14、常数，从而降低三元复合 物的稳定性。另外还会增加分子量，并可能降低其细胞通透 性。(2)其次，提高连接子的刚性是改善PROTAC药代动 力学特性和口服生物利用度的有效途径。连接子的适当刚性也可以限制PROTAC的生物活性构象，这可能改善靶蛋白的 降解活性。(3)最后，靶蛋白配体和E3连接酶配体的连接位点的 不同对PROTAC的二元结合亲和力、三元复合物构象以及理 化和药代动力学特性均有显著影响。据不完全统计，截至2021年6月底，全球基于PROTAC 技术的研发管线57个。Maple等人在2020年10月30日发布的文章Current strategies for the design of

15、PROTAC linkers: a critical review中 指出，通过对包含400多个已发表的降解剂结构进行分析， 发现到目前为止，PROTAC连接子结构中最常见的基序是不 同长度的PEG和烷基链，分别是大约54%和31%的占比。用于ADC和PROTAC连接子的peg不同于长效药物peg, 而需要用到单一分散度peg。所谓单一分散度peg,是指具有 精确数量的具有特定化学结构和精确分子量的PEG单元，例 如peg3, peg4, peg8等等。单一分散度的以2021年上市的 ADC药物Zynlonta为例，就是由马来酰亚胺peg8(Maleimide-PEG8 )作为连接子，将抗体和

16、二聚体细 胞毒素咯并苯并二氮杂卓(pyrrolobenzodiazepine, PBD) 进行结合。图18： Zynlonta在抗体和有效负载SG3196.医疗器械：开发性好的高分子材料聚乙二醇是生物相容性最好的合成高分子材料，除广泛 应用于药物的长效与增效外，在医疗器械等方面的应用也正 在不断开发。由于聚乙二醇材料具有可溶性、生物相容性好、 无毒、免疫原性低等优点，能够广泛应用于人体各种外科手术 中创口的粘合、止血、防渗漏和防粘连等医疗器械材料中。 同时，聚乙二醇材料还可以作为植入人体医疗器械原材料， 取代现广泛应用的植物源、动物源以及人源材料，因此具有极 广泛的医疗用途。医疗器械产品主要应

17、用的是多臂聚乙二醇衍生物。多臂 聚乙二醇衍生物由于相对分子量较大，可形成水凝胶，具有 良好的隔水性和组织活性。利用聚乙二醇材料的该种特性， 可将其制成用于止血和组织隔离的凝胶类医疗器械，这种器械 在人体内可以逐渐降解，并完全排出至体外。上述组织密封 胶或者组织隔离的医疗器械，可广泛应用于外科手术或肿瘤 放射治疗，前景广阔。在国际市场，已有多款聚乙二醇修饰的医疗器械产品上 市，例如：Covidien （美敦力旗下企业）的DuraSeal产品（已转让给英特格拉生命科学）、Cardinal Health的Mynx产 品、Augmenix （波士顿科学旗下企业）的SpaceOAR产品和 百特（Baxt

18、er）的CoSeal产品等。处于研究开发阶段，但随着临床开发的不断进展，聚乙二醇 应用研发不断开拓。2.PEG用于药物长效化：国外蔚然成势，国内方兴正艾长效化药物是指通过分子改造、化学修饰、固定化等手 段对半衰期较短的药物进行创新性改造后得到的药物，该药 物因分子量增大、被引入化合物的稳定性较高等原因，在机 体内具有较长的半衰期。目前大局部的长效化蛋白药物都是基 于重组蛋白药物进行优化的。长效化药物的优势在于：1）患者给药频率大大降低，患 者用药依从性将提升，从而有利于整体疗效的提升；2）在进 行创新性改造的过程中，借助被引入化合物优良的理化特性， 蛋白药物的平安性和有效性或能提高。聚乙二醇偶

19、联到药物分子外表时，可改变药物分子的溶 解性、形成空间屏障减少酶解，具有减毒、降低免疫原性、 延长半衰期、改变组织分布提高靶向部位浓度等突出优点，是 药物长效化的主流解决方案。聚乙二醇长效化大分子药物在国外市场开展相对成熟美国Enzon制药公司生产的Adagen （用于重度联合免疫 缺陷治疗的聚乙二醇修饰腺甘脱氨酶）是第一个PEG偶联蛋 白，于1990年3月获得FDA批准进入市场。自Adagen问世 以来，聚乙二醇及衍生物已经经过近30年的临床应用，截至2022年2月28日，全球经FDA或欧盟批准的聚乙二醇修饰 药物已上市品种已超过30个，市场规模超过100亿美元。国外上市的聚乙二醇修饰药物最

20、初从腺甘脱氨酶、 LASPAR （人左旋门冬酰胺酶）等蛋白酶类起步，2000年后 进入快速开展阶段，以安进、辉瑞、UCB等制药巨头开始尝 试对常规蛋白多肽类的peg化长效进行尝试，干扰素、集落 刺激因子、生长激素、生长因子、人红细胞生成素、肿瘤坏 死因子等产品相继问世，我们梳理了目前在FDA上市的28 款peg化药物。通过梳理FDA获批上市的二十八个品种，根据IMS数 据，2020年终端销售规模为68.41亿美元，增速为2.36%。长 效蛋白市场经过三十年的开展进入相对成熟阶段。国内市场起步较晚，以me-too和me-better居多,处 于快速放量期国内聚乙二醇化长效制剂起步较晚，2011年

21、第一个peg 化重组人粒细胞集落刺激因子产品上市，此后十年间陆续有3 个重组粒细胞集落刺激因子、1个生长激素、1个干扰素和1 个GLP-1受体激动剂。截止2022年2月底，国内共上市7款 peg化长效制剂，以me-too和me-better为主。国内客户上市PEG修饰蛋白药物正处于快速放量期。国 内上市的七款药物：（1）聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液中，石药和齐鲁的两款产品因上市时间较久，已到达相 对成熟阶段，恒瑞医药的19K尚在快速放量阶段，2021年上 半年实现了 150%的增长。山东新时代的聚乙二醇化重组人粒 细胞刺激因子注射液因上市时间较短还未进入放量阶段。（2） 另外三款药物，

22、三款药物合计销售额从2016年的1.67亿元增 长至2021年H1的7.71亿元，预计2021年全年将实现15亿 元以上增长额，除2020年因疫情影响增速放缓，均处于爆发式增长阶段。预计未来几年还将处于快速放量阶段。19 : 2016-2021H1键凯科技国内收入增速与已上市药物终端销售额增速比照研发前景：国外相对活跃，国内跟随为主Peg长效化制剂的研发仍在不断开拓中。目前国际对peg 长效的应用领域仍处于不断探索开发中，我们列举了局部海 外在进展中的临床方向。（1）免疫调节因子：白介素家族白细胞介素（Interleukin,白介素）是由巨噬细胞、淋巴 细胞等细胞分泌的一类细胞因子，其主要生物

23、功能涉及参与 免疫应答与免疫调节，参与神经、内分泌系统和细胞因子共 同构成细胞间信号传递的分子系统，参与炎症和免疫病理性的 组织损害等。不同的白介素来源和功能不同，一些白介素可 由多种免疫细胞产生，一种白介素也可对多种细胞发挥作用。 目前至少发现了 38个白细胞介素，分别命名为IL-1IL38。 目前全球开发最多的聚乙二醇化白介素以IL-2和IL15居多。20世纪90年代，FDA批准了首个IL-2药物aldesleukin （阿地白介素）上市，用于治疗转移性肾癌和治疗转移性黑 色素瘤。IL-2药物在当时吸引了许多药企的投入，但由于IL- 2半衰期短，必须以高剂量使用等缺点，导致其治疗窗口小且

24、毒性大，临床使用受到严重的限制。Low affinityWM图12 : IL-2具有双重活性，激活效应T细胞的增殖，又能激活调节性T细胞抑制免疫反响High affinityKr10 l,MIntermediate affinityIL-2RP 厂、IL-2Ryzn il-2 TACell surface研究发现IL-2具有双重活性：它能激活效应T细胞的增 殖，发挥抗肿瘤细胞作用，也能激活调节性T细胞（Tregs）, 抑制免疫反响。调节性T细胞外表的IL-2受体主要是由a链 （也叫CD25）、p链（也叫CD122）和丫链组成的三聚体受 体，而先天免疫系统的NK细胞（自然杀伤细胞）和后天免疫系

25、统的细胞毒性T淋巴细胞（CTL）表达的是只包括0链和y链 的二聚体受体。并且，三聚体受体对IL-2的亲和力比二聚体 受体高约100倍，这是导致IL-2药物在抗肿瘤时必须高剂量 用药的原因。随着技术的逐渐成熟，产业界已经找到了一些方法和途 径来增强IL-2对效应T细胞的激活而减少或阻断对调节性T 细胞的激活，也就是增强IL-2对IL-2R Py二聚体的亲和力而 减弱对IL-2R a的三聚体或IL-2R alpha的亲和力。比拟知名的产品例如Nektar和BMS正在开发的NKTR- 214 （bempegaldesleukin）,这是一款 PEG-IL2 药物，结构为 aldesleukin与6个

26、可释放的PEG基团结合。位于IL-2与三聚 体受体复合物a链的结合位点的PEG基团降低了分子结合三 聚体受体的能力。2016年，Nektar开始与BMS合作，NKTR- 214+PD-1单抗Opdivo联合治疗黑色素瘤和肾细胞瘤获得了 相当亮眼的初步数据。2022年3月14日，联合治疗在既往未 治疗的不可切除或转移性黑色素瘤的一线治疗上，在对3期 PIVOTIO-OOl研究进行首次分析后，总生存率（OS）的第三 个主要终点不符合统计学意义，两家公司还决定停止招募并 取消对正在进行的PIVOT-12辅助黑色素瘤研究的盲法。另外, 正在进行的关于白细胞介素加Opdivo治疗肾细胞癌和膀胱癌 的其他

27、四项研究仍在继续。赛诺菲通过收购Synthorx也获得了 一个PEG-IL2分 子：THOR-707 （也称作 SAR444245）。SAR444245 采用了 与Nektar的NKTR-214不同的技术，利用工程细菌在分子结 构中引入了非天然氨基酸，并在该位点结合不可裂解的PEG 基团，从而获得与a链低亲和力的IL-2候选分子。该分子在 高剂量使用时的平安性表现还要优于NKTR-214O SAR444245+默沙东PD-1单抗Keytruda联合用药的II期临床 试验正在进行中。根据医药魔方NextTarget靶点数据库显示，IL-2国外截 至2021年底已布局的管线已多达82款产品，国内也有12款 创新药在研。目前布局新型偏向激动剂的企业中也不乏头部 一些知名药企的身影，恒瑞、君实、先声，都已经入局该赛道。(2)补体抑制剂2021年5月，FDA批准了 EMPAVELI (全身性 pegcetacoplan),这是全球第一个靶向C3疗法，用于治疗阵 发性睡眠性血红蛋白尿(PNH) o Pegcetacoplan是与聚乙二 醇聚合物偶联的合成环状肽，可以特异性结合C3和C3b。目 前，Apellis正在多项临床研 究中评估pegceta