第8章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物分析

1、第8章对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类局麻药物分析第一节 对氨基苯甲酸酯和酰苯胺类药物的结构与性质一、对氨基苯甲酸酯类药物的基本结构与典型药物1 基本结构苯佐卡因2 典型药物 盐酸丁卡因盐酸普鲁卡因胺化学性质(Feature)2. 水解：受光线、热、碱的影响；盐酸丁卡因BABA，其余药物PABA3. 弱碱性：叔胺氮原子，生物碱沉淀剂反应，非水溶剂滴定4. 溶解性：游离碱，油状液体或低熔点固体难溶于水，易溶于有机溶剂；盐酸盐白色结晶粉末，具一点的熔点，易溶于水和乙醇，难溶于有机溶剂。1. 芳伯氨基：重氮化偶合反应；与芳醛缩合成Schiff碱；易氧化变色等二、酰苯胺类药物的基本结构与典型药物1 基本结构2

2、 典型药物非那西丁（对乙酰氨基苯乙醚）对乙酰氨基酚（扑热息痛）盐酸利多卡因盐酸布比卡因1.水解芳伯胺基2.水解产物(醋酸)+乙醇/硫酸醋酸乙酯3. 对乙酰氨基酚三氯化铁反应4. 弱碱性：叔胺氮原子生物沉淀剂沉淀5. 酰胺氮原子与金属离子络合显色化学性质 (Feature)(一)重氮化-偶合反应 分子中存在芳伯胺基或存在潜在芳伯胺基的药物，均可与亚硝酸钠发生重氮化反应，生成的重氮盐可与碱性-萘酚偶合生成有色的偶氮染料。第二节 鉴别试验1.芳伯胺基苯佐卡因盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因胺橙黄到猩红色沉淀盐酸普鲁卡因 Ch.P.（2010）鉴别（1）本品显芳香第一胺类的鉴别反应（附录）：取供试品约50mg

3、，加稀盐酸1m1，必要时缓缓煮沸使溶解，放冷，加0.1mo1/L亚硝酸钠溶液数滴，滴加碱性-萘酚试液数滴，视供试品不同，生成由橙黄到猩红色沉淀。 对乙酰氨基酚醋氯苯砜2.潜在芳伯胺基红色沉淀盐酸或硫酸水解对乙酰氨基酚 ChP（2005）鉴别（2）取本品约0.1g，加稀盐酸5m1，置水浴中加热40分钟，放冷；取0.5m1，滴加亚硝酸钠试液5滴，摇匀，用水3ml稀释后，加碱性-萘酚试液2m1，振摇，即显红色。白色沉淀3.区别盐酸丁卡因-芳香第二胺(二)三氯化铁反应（蓝紫色）对乙酰氨基酚2、羟肟酸铁盐反应（具有芳酰胺结构） （ChP2010鉴别盐酸普鲁卡因胺的方法之一）盐酸普鲁卡因胺浓过氧化氢/加热

4、至沸羟肟酸三氯化铁羟肟酸铁（紫红色）1、与铜和钴离子反应 （具有芳酰胺结构） （ChP2010鉴别盐酸利多卡因的方法之一） 硫酸铜/碳酸钠试液蓝紫色配合物氯仿层显黄色 氯化钴/酸性溶液亮绿色细小钴盐沉淀(三)与金属离子反应暗棕色至棕黑色(四)水解产物反应（酯类）1、盐酸普鲁卡因10NaOH溶液白色(普鲁卡因)油状物(普鲁卡因)蒸气（二乙氨基乙醇）(使润湿的红色石蕊试纸变蓝)油状物消失放冷盐酸酸化白色（对氨基苯甲酸）（能溶于过量的盐酸）2、苯佐卡因(五)制备衍生物测定熔点1、盐酸利多卡因 盐酸布比卡因三硝基苯酚三硝基苯酚利多卡因（mp. 228232）三硝基苯酚布比卡因（mp. 194）2、盐酸

5、丁卡因25硫氰酸铵溶液5醋酸钠溶液丁卡因硫氰酸盐（ mp. 131 ）(六)UV(七)IR第三节 特殊杂质的检查一、盐酸普鲁卡因中对氨基苯甲酸的检查黄色 杂质：对氨基苯甲酸 杂质来源：水解产生 检查方法：HPLC 法 第四节 含量测定容量分析方法 (volumetric analysis)分光光度法 ( spectrometry )色谱法( chrometography ) 亚硝酸钠滴定法(sodium nitrite method)非水溶液滴定法(non-aqueous titrimetry)一、亚硝酸钠滴定法(sodium nitrite method)1.原理 具游离芳伯氨基的药物可用本

6、法直接测定。具潜在芳伯氨基的药物，如具酰胺基药物（对乙酰氨基酚等）经水解，芳香族硝基化合物（如无味氯霉素）经还原，也可用本法测定。 2. 主要测定条件（1）加入适量KBr加速反应-KBr为催化剂NaNO2+HClHNO2+NaClHNO2+HClNOCl（亚硝酰氯）+H2O 在盐酸存在下，重氮化反应的机理为： 慢快快加入KBr，可增大被测溶液中NO+的浓度，所以能加快重氮化反应速度。（2）酸的种类及其浓度盐酸盐溶解度大于其硫酸盐在不同酸中重氮化反应的速度为：HBrHCl H2SO4 HNO3加入盐酸： 重氮化反应速度加快； 重氮盐在酸性溶液中稳定； 防止生成偶氮氨基化合物，而影响测定结果（3）

7、 反应温度 Ar-NNCl- + H2O Ar-OH + N2+ HCl JP，USP，BP：15 ; Ch.P 1030（4）滴定速度：先快后慢 滴定管尖端插入液面下2/3处，滴定液一次大部分放下，近终点时方改为慢速滴定 防止HNO2挥发分解3.指示终点方法： Ch.P2010采用永停滴定法指示终点。（三）紫外分光光度法 Ch.P2010采用此法测定注射用盐酸丁卡因的含量。（二）非水溶液滴定法-含有弱碱性氮原子 Ch.P2010采用此法测定盐酸布比卡因的含量。(四)HPLCCh.P2010采用此法测定盐酸利多卡因注射液的含量。（补充）提取容量法基本原理：盐酸普鲁卡因是一种有机碱盐，能溶于水，

8、不溶于有机溶剂，而游离碱普鲁卡因则相反。实验采用氨试液将盐碱化，以氯仿提取游离碱。蒸去氯仿，加定量过量的标准硫酸液，用标准氢氧化钠回滴即可。实验步骤：精密吸取本品适量（约与普鲁卡因0.20g相当）置分液漏斗中，加氨试液3mL成碱性，分次用氯仿提取，每次提取液滤过，合并氯仿液，滤器用少量氯仿洗净，洗液与滤液和并。在水浴上蒸发至近干，加中性乙醇5ML与0.025M硫酸液25mL,再在水浴上加热至氯仿的臭气完全挥干，放冷，加甲基红指示液数滴，用0.05M氢氧化钠液滴定剩余的硫酸，即得 。以盐酸普鲁卡因为例1盐酸普鲁卡因胺常用的鉴别反应有A. 重氮化偶合反应B. 羟肟酸铁盐反应C. 氧化反应D. 磺化反应E. 碘化反应 2采用亚硝酸钠法测定含量的药物有A. 苯巴比妥B. 盐酸丁卡因C. 苯佐卡因D. 醋氨苯砜3下列药物中不能用亚硝酸钠滴定法测定含量者A. 乙酰水杨酸B. 对氨基水杨酸钠C. 对乙酰氨基酚D. 普鲁卡因E. 苯佐卡因 4. 亚硝酸钠滴定法中，加KBr的作用是A. 添加BrB. 生成NO+Br C. 生成HBrD. 生成Br2 E. 抑制反应进行 5亚硝酸钠滴定法中，可用于指示终点的方法有A. 自身指示剂法B. 内指示剂法C. 永停法D. 外指示剂法E. 电位法 6. 以下那种药物中应检查对氨