HBV持续性感染机制

1、HBV持续性感染机制？答：免疫耐受和免疫抑制是乙肝病毒持续性感染的关键因素机体因素：免疫抑制，免疫耐受病毒因素：主要是变异和抑制1.HBV持续性感染的免疫学机制HBV进入人体后，首先激活固有免疫系统，启动细胞凋亡、分泌IFN-a /p等细胞因子 途径，杀灭被感染细胞，抑制病毒生长与扩散，同时促进抗原递呈细胞(APC)、HBV特异 性CD4+辅助细胞(Th)、HBV特异性CD8+杀伤性T细胞和B细胞等增殖，建立适应性免 疫。CD4+激活分化为Th1或Th2表型，前者主要调节细胞免疫应答，后者则介导体液免疫， 在清除病毒过程中发挥关键作用。可引起细胞毒性T细胞(CTL)快速增殖及抗病毒分子干 扰素

2、Y (IFNY )、a和穿孔素的产生，从而以细胞裂解和非细胞裂解的方式清除感染HBV 的细胞。在此过程中，任何一个细胞细胞因子的数目和功能失调都可导致宿主对HBV的 清除能力下降，形成HBV持续性感染。1.1固有免疫异常INF-a /p受体(INFAR1)启动子突变可导致激活物PRAR-1表达下降，使INF-a和INF-丫 分泌减少，HBV的清除能力降低。检测HBV感染患者外周血免疫功能，发现患者体内巨噬 细胞受体(NKR)的表达水平较低，与之关的细胞溶解效应TNF和INF等因子也低。这可能 是HBV持续感染的原因之一。1.2抗原提呈细胞(APC)数目减少、功能降低未成熟的浆细胞样树突状细胞(

3、pDC)是产生内源性I型干扰素(IFN-a、IFN-p、IFN-Y ) 的主要细胞，其可在细胞核内表达Toll样受体-7(TLR-7)和TLR-9当病毒感染时，pDC通 过TLR-7和TLR-9刺激产生大量的I型IFN，后者不仅直接抑制病毒复制，更重要的还可 激活NK细胞、B细胞、T细胞和髓系DC(mDC)细胞，诱导并增强抗病毒的免疫应答。P HBV感染可下调TLR-9介导的干扰素调节因子-1(IRF-1)的表达和核异位，上调pDCs浆膜 上负调控因子SOCS-1和IFN- a的抑制性受体BDCA-2的表达，阻断 TLR9-MyD88-IRF-7-IFN-a信号途径，从而使IFN-a产生减少。

4、1.3CD4+、CD8+分化异常由于CD8+的上升及CD4+T细胞生成的减少，使特异性抗体产生不足，不能有效清除游 离的乙型肝炎病毒，而导致病毒在体内持续存在，并影响CD8+T细胞活性。CD8+细胞主要 为T抑制(Ts )/T细胞毒性细胞(CTL )，正常情况下，两者保持一定的比例，以维持机体的 细胞免疫功能。CD8+增加是由于抑制性T细胞的增加所致，Ts细胞能够抑制免疫反应，其 增殖可加重免疫抑制，使机体对乙型肝炎病毒反应低下。1.4Th1、Th2水平低下，而Treg水平增高Th1主要介导细胞免疫，在IFN-Y的作用下通过MHC-II类分子作用分化而来，主要产生 IL-4、IFN-Y ; T

5、h2主要介导体液免疫，在IL-4的作用下通过MHC- I类分子作用分化而来， 主要产生IL-4、IL-6、IL-10和IL-13;同时IL-4可抑制Th1细胞功能，IFN-丫则抑制Th-1 细胞功能；而Treg可抑制免 疫反应。有学者通过观察HBV转基因小鼠(Tg鼠)DC抗原呈 递功能和T淋巴细胞的免疫活化状态，发现Tg鼠DC表面MHC-II类分子和CD80表达 低下，DC诱导脾淋巴细胞对HBsAg刺激的增生反应减弱，TC分 泌 的mIFN-Y、mIL-2、 mIL-6及mIL-10均显著减少。说明TC针对HBV的免疫活化状态欠佳，包括Th1和Th2 功能都受到影响。也提示HBV相关的特异性细

6、胞免疫和体液免疫均受到抑制。另外，宿主 体内细胞因子，如Th1细胞因子(IL-2、IFN-Y )和Th2细胞因子(IL-4、IL-6如IL-10)的多 态现象亦会影响T辅助细胞的活化。有研究发现，慢性乙型肝炎(CHB )患者外周血Treg 频率明显高于急性肝炎组，肝脏内Treg频率增加。CHB患者外周血Treg频率与病毒载量呈 正相关，与HBeAg及HBeAg也呈一定相关性。提示，细胞亚群失衡将严重扰乱体液 免疫和细胞免疫，进而影响感染者慢性化临床转归。2.HBV自身因素的影响2.1HBeAg在HBV持续感染中的作用分泌性的非结构抗原HBeAg不为病毒复制和装配所必须，在病毒生活周期中的作用

7、尚未阐明。推测在促进病毒持续感染中可能有免疫调节作用。转基因小鼠模型的研究表明， HBeAg能通过胎盘在子宫内诱发HBeAg / HBcAg特异Th细胞耐受Mitich等建立HBeAg 一转基因小鼠同Fas及Fas配体缺陷的Ipr / Ipr和gld / gld突变小鼠杂交的动物模型，Fas FasL的相互作用诱导凋亡。用相应的Th细胞肽段刺激，存在Fas活性的HBeAgTg / + 鼠可产生高滴度的抗一 HBe抗体，且均为IgG1型(Th2类抗体优势型)。而缺乏Fas活性的 HBeAgTg / Ipr和HBeAgTg / gld鼠内产生的抗一 HBe明显较低，IgO独特型抗体类型 增多，包括

8、IgG2a、IgG2b、IgG3和IgG1(Th1 / Th2类抗体混合型)。说明HBeAg 一特异性 Thl细胞优先为FasFasL介导的凋亡所耗竭。将HBe / HBeAg特异性Th细胞转入表达 HBcAg和HBeAg的转基因鼠，以观察循环中的HBeAg对HBcAg特异性Thl细胞的影响， 结果表明，血清中HBeAg可以消除Thl介导的抗HBcAg反应，并转为以Th2细胞为主的 类型。提示在HBV感染过程中，HBeAg优先消耗可致病毒清除的炎性HBeAg和HBeAg 特异性Thl细胞，并促使病毒持续感染。2.2病毒突变由病毒突变引起的T细胞识别无能是病毒在宿主体内持续存在的原因之一。HBV

9、自然变异率比RNA病毒低1001000倍，而比其他DNA病毒高10倍。 从而能有效的逃避宿主的免疫清除，从而达到与宿主长期共存，导致慢性感染。 感染肝外组织，从而在机体其他组织细胞中长期存活。HBV本身的作用，有研究 表明HBV可通过抑制外周血单核细胞产生I型干扰素而阻止机体对HBV的免疫清 除。突变病毒除了不能将细胞毒T细胞(CTL)表位提呈给T细胞外，T细胞受体(TCR)结合 部位的改变使之呈表位肽的类似物同TCR结合，但不能传递刺激信号，其作用相当于拮抗 荆。作用机制仍不明了，可能系因为特异性TCR和变异肽/HLA复合物之间的亲合力较低 从而抑制信号传导。编码HBsAg的基因突变，导致特

10、异性抗一 HBs缺乏识别表位而使感 染或病毒持续存在；编码前C/C蛋白的基因突变可引起HBeAg消失和抗一 HBe生成，而 HBV复制持续存在；C基因突变可因TCR拮抗剂样作用而出现感染细胞的免疫逃避；其 缺失突变可在长期免疫抑制的病人中积累，与肝脏病变的进行性加重有关；多聚酶基因突变 与病毒持续存在和对核苛类抗病毒药耐药有关。2.3感染细胞表达识别分子之改变HBcAg可抑制B -干扰素基因的转录，多聚酶蛋白对干扰索y的细胞免疫有抑制作用，说 明HBV可能下调免疫调节分子和辅助分子。病毒还可通过下调自身蛋白的表达以逃避淋巴 细胞的识别。众所周知，HBV整合人人染色体会伴随病毒编码区破坏，病毒基因组广泛重 新排列，从而降低对免疫系统的敏感性。2.4特殊部位的HBV感染淋巴细胞不易到达的外周组织感染和不表达MHC分子的细胞类型所提呈的抗原，往 往为免疫系统所忽视。通过这种机制，病毒可持续存在和复制，不为淋巴细胞识别，避免在 感染组织引起免疫损伤更为重要的是，HBsAg特异性CTL不能到达许多存在微血管屏障、 HBsAg(+)的实质细胞。在肠系膜淋巴结、脾脏、肾脏、胰腺、脑和一些内分泌组织如睾丸、 卵巢、肾上腺、甲状腺等部位，长期存在的HBV可再感染肝脏及刺激记忆性T细胞，使感 染持续。胆管上皮细胞占肝内细