版权说明:本文档由用户提供并上传,收益归属内容提供方,若内容存在侵权,请进行举报或认领
文档简介
1、Taliglucerase alfa生物技术制药-Taliglucerase alfaContents疾病背景药物简介制备方法作用机制临床研究疾病背景生物技术制药-Taliglucerase alfa戈谢病(GD):一种罕见的溶酶体贮积病由于1q21-q31号染色体上编码酸性-葡萄糖苷酶(葡糖脑苷脂酶)的基因(GBA1)发生突变所导致由于葡糖脑苷脂酶减少或者缺乏,活性不足,使葡糖神经酰胺和其他葡糖鞘脂类物质在肝、脾、骨骼和中枢神经系统不同的组织和细胞的溶酶体中不同程度的蓄积所致在单核巨噬细胞系统的沉积尤甚,引起组织细胞大量增殖生物技术制药-Taliglucerase alfa型(GD1)西方国
2、家最常见临床表现为肝脾肿大、贫血、血小板减少症、骨和骨髓疾病型(GD2)原发性中枢神经系统发病早期参与型(GD3)原发性中枢神经系统发病早期参与疾病背景疾病背景生物技术制药-Taliglucerase alfaGD1常见症状进展慢者脾脏大尤甚,有时有脾梗死或脾破裂而发生急腹症症状肝脏呈进行性肿大,但不如脾脏肿大明显病程久者皮肤及黏膜呈茶黄色眼球结膜上常有楔形睑裂斑肺累及时可影响气体交换而出现症状晚期患者四肢可有骨痛,甚而病理性骨折早期治疗静脉注射ERT(酶替代疗法)治疗GD1失败且药效有限来源于胎盘的未经修饰的外源性酶没有有效地进入靶细胞酶制剂的含量极其有限。现代治疗基于组织巨噬细胞的ERT,
3、通过重组产生大量酶的能力有所进化,同时还发现巨噬细胞甘露糖受体(MMRs)能够优先吸收甘露糖终止糖蛋白。促使“通过各种翻译后调控或者后期糖基化的修饰方法来暴露终端-甘露糖残基的重组人类葡糖脑苷脂酶药物”更有效的发展。生物技术制药-Taliglucerase alfa药物简介生物技术制药-Taliglucerase alfa伊米苷酶(Imiglucerase)中国仓鼠卵巢(CHO)系统 Vpriv(Velaglucerase alfa)人体纤维肉瘤细胞系Elelyso(Taliglucerase alfa)第一个获批用于人类的植物细胞表达的生物治疗药物已上市ERT法治疗GD1的药物药物简介哺乳动
4、物细胞系统生产作用机制D-葡萄糖基-N-酰基鞘氨醇 + 水 = D-葡萄糖 + N-酰基鞘氨醇来源:http:/www.ebi.ac.uk/thornton-srv/databases/cgi-bin/enzymes/GetPage.pl?ec_number=5生物技术制药-Taliglucerase alfa药物简介ElelysoTaliglucerase alfa在美国已通过FDA批准上市用于治疗成人GD1,同时该药也在以色列和其他国家获批已经成功地由完整植株和转基因作物产生重组人类蛋白质。Elelyso的独特之处在于它是在一个封闭的、无菌培养系统内产生的植物细胞表达的生物治疗药物生物技术
5、制药-Taliglucerase alfa三种生物治疗药物表达平台原核生产系统基因操作简易细胞生长快速蛋白高水平表达难以完成蛋白修饰后折叠二硫键的形成翻译后糖基化酵母/哺乳细胞生产系统可生产蛋白翻译后修饰治疗性活性蛋白费用高扩大生产困难产率较低植物生产系统合成介质简单快速增加酶产品培养费用低能表达复杂蛋白不受哺乳动物病原体的污染取决于特异性植物系统的应用优点不足生物技术制药-Taliglucerase alfa制备方法 ProcellEx植物细胞蛋白表达系统胡萝卜根部细胞密闭生物反应器悬浮培养农杆菌转化抗生素抗性筛选一次性可回收、无菌、可弯曲的塑料大容器中心单元提供氧气和营养排除过量的空气和废
6、气水溶性介质:高纯水+无机营养+植物生长因子携带有二倍体Ti质粒载体:含有酸性-葡糖苷酶cDNA+抗卡那霉素基因(NPT)生物技术制药-Taliglucerase alfa制备方法转基因愈伤组织固体介质培养筛选克隆悬浮培养建立肥大细胞库解冻细胞、接种培养生物技术制药-Taliglucerase alfa制备方法亚克隆(N-端信号多肽,C-端烟草几丁质酶的液泡靶向序列)细胞培养、收割、洗涤剂溶解、纯化蛋白终产物生物技术制药-Taliglucerase alfa制备方法生产图解生物技术制药-Taliglucerase alfa制备方法Company Name药效发生过程天然存在人体的GC体内转录、
7、翻译、发挥作用过程体内ERT:静脉注射Taliglucerase alfa作用过程作用机制酸性-葡萄糖苷酶体内转录、翻译过程M6PR:甘露糖-6-磷酸受体多种溶酶体酶LIMP-2:溶酶体完整膜蛋白-2LE:晚期内体LYSO:溶酶体GC:葡糖脑苷脂酶作用机制静脉注射Taliglucerase alfa后体内作用过程GlcCer:葡萄糖神经酰胺N端多糖:三甘露糖结构Elelyso发挥作用的必要条件多糖上的甘露糖残基与MMRs(即巨噬细胞的甘露糖受体)的结合,错误的糖基化可能会妨碍酶替代疗法中注射入的酶的充足摄取。生物技术制药-Taliglucerase alfa作用机制Elelyso结构特征核心:
8、近似90%为三甘露糖(tri-mannose)结构一个-(1,2)-木糖连接在甘露糖的二等分位点一个-(1,3)-海藻糖连接在还原N-乙酰氨基葡萄糖上剩余:N-乙酰氨基葡萄糖,半乳糖和唾液酸残基生物技术制药-Taliglucerase alfa作用机制过敏影响因素Core -(1,2)-xylose- core -(1,3)-fucose-containing glycoepitopes过敏反应potential to elicit IgE production in humans lead to rapid clearance from serum过敏性反应是Elelyso临床治疗中最严重的
9、危险因素生物技术制药-Taliglucerase alfa不良反应pre-clinical studiescore -(1,2)-xylose and -(1,3)-fucose epitopesrats and selected mouse strains developed weak anti-bodiessera from nonallergic human blood donorscore -(1,2)-xylosecore -(1,3)-fucosemurine model with Wolman disease using plant-derived lysosomal acid
10、lipaseno evidence for antibodies to plant oligosaccharides 生物技术制药-Taliglucerase alfa过敏反应临床研究生物技术制药-Taliglucerase alfaPB -06-001受试者为未使用ERT的成人Elelyso九个月或十二个月双周一次PB-06-005受试者为未使用ERT的儿童临床研究研究证实Elelyso耐受性良好生物技术制药-Taliglucerase alfa临床研究PD-06-002曾经接受过伊米苷酶治疗而现在换药为Elelyso的成人及儿童PB-06-003Elelyso治疗36个月且未曾接受过其他治
11、疗的成人Elelyso治疗24个月但是之前曾接受过其他治疗的成人Elelyso治疗24个月并且从伊米苷酶换药为TA的儿童在结束Elelyso为期9个月的治疗后,预期的脏器容量和血液学指征均维持稳定受试者在接受治疗后均出现持续的肝脾容量和壳三糖酶活性下降,以及血红蛋白水平和血小板计数的改善总的来说, Elelyso在实验人群中安全性和耐受性均良好。生物技术制药-Taliglucerase alfa临床研究ReferencesD. Reczek, M. Schwake, J. Schroder, H. Hughes, J. Blanz, X. Jin,W. Brondyk, P.S. Van, T
12、. Edmunds, P. Saftig, LIMP-2 is a receptor for lysosomal mannose-6-phosphateindependent targeting of beta-glucocerebrosidase, Cell 131 (2007) 770783.C.P. Phenix, B.P. Rempel, K. Colobong, D.J. Doudet, M.J. Adam, L.A. Clarke, S.G. Withers, Imaging of enzyme replacement therapy using PET, Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 107 (2010) 1084210847.G. A. Grabowski, M. Golembo, Y. Shaaltiel. Taliglucerase alfa: An enzyme replacement therapy using plant cell expression technology, Molecular Genetics and Metabolism 112 (2014) 18.A. Zimran, E. Brill-Almon, R. Chertkoff, et al. Pivot
温馨提示
- 1. 本站所有资源如无特殊说明,都需要本地电脑安装OFFICE2007和PDF阅读器。图纸软件为CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.压缩文件请下载最新的WinRAR软件解压。
- 2. 本站的文档不包含任何第三方提供的附件图纸等,如果需要附件,请联系上传者。文件的所有权益归上传用户所有。
- 3. 本站RAR压缩包中若带图纸,网页内容里面会有图纸预览,若没有图纸预览就没有图纸。
- 4. 未经权益所有人同意不得将文件中的内容挪作商业或盈利用途。
- 5. 人人文库网仅提供信息存储空间,仅对用户上传内容的表现方式做保护处理,对用户上传分享的文档内容本身不做任何修改或编辑,并不能对任何下载内容负责。
- 6. 下载文件中如有侵权或不适当内容,请与我们联系,我们立即纠正。
- 7. 本站不保证下载资源的准确性、安全性和完整性, 同时也不承担用户因使用这些下载资源对自己和他人造成任何形式的伤害或损失。
最新文档
- 2025年度房产买卖定金监管与交易进度合同4篇
- 2025今致人力(精英)企业人才引进与配置服务合同2篇
- 个性化全新劳动协议模板(2024)一
- 2025年智能路灯系统采购与安装工程合作协议2篇
- 二零二五年度全屋定制家具安装服务合同2篇
- 2025年度道路照明设施智能照明控制技术合同4篇
- 2025年商用打印机销售与维护一体化服务合同3篇
- 2025年度二零二五安保员聘用及网络安全防护合同3篇
- 现代教育中学生学习心理分析
- 教育资源的合理配置与学生学习效果的关联
- 银行2025年纪检工作计划
- 注射泵管理规范及工作原理
- 国潮风中国风2025蛇年大吉蛇年模板
- 故障诊断技术的国内外发展现状
- 2024年发电厂交接班管理制度(二篇)
- 农机维修市场前景分析
- HG+20231-2014化学工业建设项目试车规范
- 汇款账户变更协议
- 虾皮shopee新手卖家考试题库及答案
- 四川省宜宾市2023-2024学年八年级上学期期末义务教育阶段教学质量监测英语试题
- 价值医疗的概念 实践及其实现路径
评论
0/150
提交评论