临床药物治疗学：感染性疾病的药物治疗原则

1、感染性疾病的药物治疗原则1抗感染治疗，特别是抗菌治疗广泛涉及临床各科室抗菌治疗的效果关系到病人的疗效和预后抗菌药物的使用影响细菌耐药性的产生抗感染药物（anti-infective agents） 用以治疗各种病原体（病毒、细菌、真菌、衣原体、克原体、立克次体、原虫、蠕虫等）所致感染的药物。单纯感染，混合感染 感染性疾病治疗的三个研究对象在感染性疾病的治疗中，合理应用抗菌药是个复杂的问题。它涉及到被感染的机体、抗菌药和病原体三者间的相互关系。它要求具备有关感染性疾病的诊断学、抗菌药的临床药学和微生物学等多学科合作被感染的机体机体防御机能被感染的疾病体内过程（药代动力学）不良反应病原体抗菌药抗菌

2、治疗作用（药效学）耐药性 感染性疾病治疗的临床药理学内容在治疗感染性疾病的过程中，合理应用抗菌药是个复杂的问题，它涉及到药效学、药动学、药物不良反应和药物相互作用等四个方面，而这四个方面又相互影响，密切联系。所以必须把它们密切结合，融会贯通，才能达到合理应用的目的。对细菌耐药性的长远影响 感染疾病治疗的重要问题诊断 感染存在 感染部位 严重程度 病原体治疗 有细菌学诊断，并有药敏试验结果，按药敏试验结果 选择，进行目标治疗 无细菌学诊断，根据经验治疗选用抗菌药。感染部位不明确，无明确临床诊断目标治疗和经验治疗抗菌药病原菌、病原学诊断及敏感试验机体病灶（感染部位）临床诊断目标治疗明确不明确经验治

3、疗抗感染感染药物分类 青霉素 头孢烯类 头孢菌素类 头霉烯类 -内酰胺类 碳青霉烯类 单环-内酰胺类 -内酰胺抑制剂及复方制剂 氨基糖苷类 大环内酯类 林可霉素类 抗生素 四环素类 氯霉素类 利福霉素类 抗结核药物 多肽类抗感染药物 其他抗菌药 喹诺酮类 硝咪唑类 合成抗细菌药 磺胺类 呋喃类 抗真菌抗生素 抗真菌药物 合成抗真菌药 抗病毒药 抗原虫药树立临床思维，以病人为中心 社区获得性肺炎诊断和治疗指南2006抗菌药物临床应用的基本原则一、严格掌握适应证 根据致病菌及其药敏、药物在感染部位浓度选药 病因不明、危急时，规范地经验用药 葡萄球菌感染的药物选择首选 可选不产酶青G红、林可、青V产

4、酶耐酶青红、一代头孢、万古耐甲氧西林万古阿米卡星、奈替米星(MRSA, MRSE)SMZ-TMP、磷利福平(合用)氟喹诺酮抗菌药物的适应症 病原微生物 首选药物 可选药物 流感杆菌 氨苄西林、氯霉素 大肠杆菌 哌拉西林、庆大霉素 哌拉西林加氨基糖甙 类、氟喹诺酮类大肠杆菌（尿路感染）诺氟沙星、头孢氨苄 复方SMZ-TMP、其 他氟喹诺酮类肠杆菌属（产气、阴沟） 氨基糖甙类 三代头孢菌素、氟 喹诺酮变形杆菌属 氨基糖甙类、哌拉西林 三代头孢菌素、氟 喹诺酮类组织浓度骨克林、林可、磷、氧氟、依诺、环丙前列腺氟喹诺酮、红、SMZ、TMP胆汁大环丙酯、林可、利福、哌酮、曲松； 庆大等、氨苄、哌拉浆膜腔

5、大多药物可入，除包裹积液或脓稠组织浓度血脑屏障血-胎盘屏障 细菌性脑膜炎的病原治疗 病原宜选药物可选药物 脑膜炎球菌青霉素或氨苄西林氯霉素 肺炎链球菌头孢噻肟 青霉素敏感青霉素或氨苄西林头孢曲松 青霉素中度耐药头孢曲松，头孢噻肟万古霉素或去甲万古霉素 青霉素高度耐药万古霉素或去甲万古霉素头孢曲松或头孢噻肟 B组链球菌氨苄西林 葡萄球菌属 甲氧西林敏感苯唑西林 青霉素过敏者万古霉素或去甲万古霉素 甲氧西林耐药 万古霉素或去甲万古霉素+磷霉素 万古霉素或去甲万古霉素+利福平 流感嗜血杆菌 非产酶株氨苄西林 产酶株头孢噻肟或头孢曲松氯霉素 克雷伯菌属头孢噻肟或头孢曲松美洛培南 大肠埃希菌头孢噻肟或头

6、孢曲松美洛培南 铜绿假单胞菌头孢他啶+氨基糖苷类美洛培南+氨基糖苷类 抗菌药物临床应用指导原则二、尽早确定病原体*规范地收集临床标本培养、鉴定致病菌*结合临床判断培养结果的意义*涂片染色*从症状、体征的特点判断致病菌性质*建立完善的细菌耐药监测制度三、将抗菌药最突出的特点用于临床*抗菌特点 MRSA、MRSE、肠球菌 万古 产ESBLS 碳青霉烯类、酶抑制剂复合剂 产氨基苷钝化酶G-杆菌 奈替米星、阿米卡星、异帕 嗜麦芽窄食单胞菌 特美汀、舒普深、氟喹*药动学特点*安全性特点次要特点不单独用于临床单纯G+菌感染不选用：三代头孢 氨基苷类 氟喹诺酮类 四、按患者具体状况选药不同生理状况患者老人

7、肾功能儿童 肝肾功能，生长发育孕妇、授乳妇 药物对妊娠危害等级标准A级：在对照研究中，在妊娠3个月的妇女未见到对胎儿危害 的迹象（并且也没有对其后6个月的危害性的证据）， 可能对胎儿的影响甚微。B级：在动物繁殖性研究中，未见到对胎儿的影响。在动物 繁殖性研究中表现有不良反应，但并未在妊娠3个月的 妇女得到证实。C级：在动物研究证明有对胎儿的不良反应，但并未在妇女 和动物并行地进行研究。权衡利弊谨慎使用。D级：有对胎儿危害性的明显证据。但在妇女用药能得到绝 对好处时使用。X级：在动物或人的研究中证实可使胎儿异常。禁用于妊娠 妇女。 四、按患者具体状况选药不同病理状况患者中肝功能不全肾功能不全免疫

8、缺陷者肝功能减退时抗菌药物的应用药物对肝脏的作用肝病时应用大环内酯酯类自肝胆系统清除减少；按原量慎用减量应用，酯化物具肝毒性避免应用其酯化物林可类半减期延长，清除减少转氨酶增高减量慎用氯在肝内代谢减少，血液系毒性避免使用利福平可致肝毒性，可与胆红素竞争酶结合致 避免使用，尤应高胆红血症避免与异烟肼同用异烟肼乙酰肼清除减少，具肝毒性避免使用或慎用两性B肝毒性、黄疸禁用四，土严重肝脂肪变性避免使用磺胺肝内代谢，与胆红素竞争血浆蛋白结合， 避免使用引起高胆红素血症酮康唑、咪康唑肝内代谢灭活，肝病时灭活减少避免使用，或监测血药浓度慎用哌拉、阿洛肾、肝清除，肝病时清除减少严重肝病时间减量慎用噻肟、噻吩肾

9、、肝清除，严重肝病清除减少严重肝病时间减量使用肝功能减退时适用的抗菌药b-内酰胺类多粘菌类氨基糖苷类磷霉素万古霉素类肾功能损伤者感染时抗菌药物的选用可选用，按原治疗量或略减量红霉素、利福平、多西环素、克林霉素、氨苄西林、阿莫、哌拉西林、美洛西林、 苯唑西林、头孢哌酮、头孢曲松、头孢噻肟、氯霉素、两性霉素B、异烟肼、 乙胺丁醇、甲硝唑、酮康唑可选用，剂量需中等度减少者青霉素、羧苄西林、阿洛西林、头孢唑啉、头孢噻吩、头孢氨苄、头孢拉定、头孢孟多、头孢西丁、头孢呋辛、头孢他啶、头孢唑肟、拉氧头孢、头孢吡肟、氨曲南、亚胺培南、SMZ+TMP*避免应用，确有指征应用时在血药浓度监测下显著减量应用庆大霉素

10、、妥布霉素、奈替米星、阿米卡星、卡那霉素、链霉素等氨基糖苷类、万古霉素、壁霉素、氟胞嘧啶不宜用者四环素类*、呋喃妥因、萘啶酸*在血药浓度监测条件下应用*除多西环素外肾功能减退程度参考化验指标肾功能试验正常值轻度中度重度内生肌酐清除率9012050801050442血尿素氮(mmol/l)3.25.47.112.512.521.421.4血非蛋白氮14.32528.642.842.871.471.4(mmol/l)肾功能减退注：新 旧系数换算如下：血肌肝值0.0113mg/dl血尿素氮值2.8mg/dl血非蛋白氮1.4mlg/dl五、科学的给药方案与疗程病原菌 品种 感染部位 剂量严重程度 给药

11、途径患者生理、病理状态 频次药物作用特点 疗程抗菌药物临床应用的3R原则Right Time恰当的时机Right Patient合适的病人Right Antibacterial正确的抗菌药物控制感染，提高治愈率（对患者）降低细菌耐药的发生率 （对环境）减轻患者负担，节省社会资源（对社会） 降阶梯(De-Escalation Therapy)治疗一反传统的升阶梯治疗策略的；针对严重的，可能危及生命之感染的；所谓“重锤敲击”的初始的适当的治疗策略。升阶梯治疗六、严格控制抗菌药物的预防用药病原菌 品种 感染部位 剂量严重程度 给药途径患者生理、病理状态 频次药物作用特点 疗程抗菌药物预防性应用的基本

12、原则 -内科及儿科预防用药预防一种或两种特定病原菌入侵，可能有效预防一段时间内发生的感染，可能有效患者原发病可以治愈或缓解者不常规应用抗菌药物的情况：普通感冒、麻疹、水痘等病毒性疾病，昏迷、休克、中毒、心衰、肿瘤及应用肾上腺皮质激素等患者 抗菌药物预防性应用的基本原则 -外科手术预防用药目的 预防手术切口感染 预防清洁-污染手术后手术部位感染 预防术后可能发生的全身性感染基本原则 根据手术野有否污染或污染可能 决定是否预防用抗菌药物I类：清洁切口(感染发生率1%) 手术未进入炎症区，不涉及人体与外界相通的器官，符合上述条件的闭合性创伤手术II类：清洁-污染切口(感染发生率7%) 上、下呼吸道、

13、上、下消化道、泌尿生殖道手术，或经以上器官的手术，但无感染III类：污染切口(感染发生率20%) 新鲜开放性创伤手术，手术进入急性炎症但未化脓区域，胃肠道内容有明显溢出污染，术中无菌技术有明显缺陷IV类：污秽-感染切口(感染发生率40%) 有失活组织的陈旧创伤手术，已有临床感染或脏器穿孔的手术抗菌药物预防性应用的基本原则 -外科手术预防用药清洁手术仅在下列情况预防应用抗菌药物手术范围大、时间长、污染机会增加手术涉及重要器官，一旦感染后果严重异物植入手术高危人群（高龄、糖尿病、免疫功能低下）外科预防用抗菌药物的选择预防切口感染 针对金葡菌，预防手术部位感染或全身感染 针对手术野污染或可能污染的菌

14、种抗菌药物预防性应用的基本原则 -外科手术预防用药常见手术预防用抗菌药物表手术名称抗菌药物选择颅脑手术第一、二代头孢菌素；头孢曲松颈部外科（含甲状腺）手术第一代头孢菌素经口咽部粘膜切口的大手术第一代头孢菌素，可加用甲硝唑乳腺手术第一代头孢菌素周围血管外科手术 第一、二代头孢菌素腹外疝手术第一代头孢菌素胃十二指肠手术第一、二代头孢菌素阑尾手术第二代头孢菌素或头孢噻肟；可加用甲硝唑结、直肠手术第二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；可加用甲硝唑肝胆系统手术第二代头孢菌素，有反复感染史者可选头孢曲松或头孢哌酮或头孢哌酮/舒巴坦胸外科手术(食管、肺)第一、二代头孢菌素，头孢曲松心脏大血管手术第一、二代头孢

15、菌素泌尿外科手术第一、二代头孢菌素，环丙沙星一般骨科手术第一代头孢菌素应用人工植入物的骨科手术(骨折内固定术、脊柱融合术、关节置换术)第一、二代头孢菌素，头孢曲松妇科手术第一、二代头孢菌素或头孢曲松或头孢噻肟；涉及阴道时可加用甲硝唑剖宫产第一代头孢菌素（结扎脐带后给药）注意事项类切口手术常用预防抗菌药物为头孢唑啉或头孢拉定。类切口手术常用预防抗菌药物单次使用剂量：头孢唑啉 1-2g；头孢拉定 1-2g；头孢呋辛 1.5g；头孢曲松 1-2g；甲硝唑 0.5g。对-内酰胺类抗菌药物过敏者，可选用克林霉素预防葡萄球菌、链球菌感染，可选用氨曲南预防革兰氏阴性杆菌感染。必要时可联合使用。耐甲氧西林葡萄

16、球菌检出率高的医疗机构，如进行人工材料植入手术（如人工心脏瓣膜置换、永久性心脏起搏器置入、人工关节置换等），也可选用万古霉素或去甲万古霉素预防感染。外科预防用抗菌药物给药方法清洁手术 开始给药：术前0.5-2h 第二剂：手术时间3h，或失血量1500ml 有效覆盖时间：手术 + 术后4h 用药时间：一般24h,必要时48h清洁-污染手术 用药时间：一般24h,必要时48h污染手术 酌情延长 外科治疗性应用抗菌药物手术清除通畅引流抗菌药物 联合用药指征病原菌未查明的严重感染单一抗菌药不能控制的需氧菌及厌氧菌混合感染单一抗菌药不能控制的感染性心内膜炎或败血症等重症感染需长程治疗，但病原菌易对某些抗

17、菌药物产生耐药性的感染患者的免疫功能低下降低毒副作用 抗菌药物临床应用管理抗菌药物实行分级管理 非限制使用 限制使用 特殊使用分级管理依据 抗菌药物特点 临床疗效 细菌耐药 不良反应 药品价格 根据感染部位、严重程度、致病菌种类以及院感染办每季度发布的细菌耐药情况、患者病理生理特点、药物价格等因素加以综合分析考虑。 抗菌药物临床应用管理非限制使用 经临床长期应用证明安全、有效，对细菌耐药性影响较小，价格相对较低的抗菌药物. 如：青霉素及部分半合成青霉素，一代、二代及口服头孢菌素，沿用的大环内酯类，一代、二代、旧的三代喹诺酮类，部分氨基糖苷类。 一般对轻度与局部感染患者应首先选用非限制使用抗菌药

18、物进行治疗； 临床医师可根据诊断和患者病情开具非限制使用抗菌药物处方。抗菌药物临床应用管理限制使用 与非限制使用抗菌药物相比较，这类药物在疗效、安全性、对细菌耐药性影响、药品价格等某方面存在局限性，不宜作为非限制药物使用。 如：含内酰胺酶抑制剂的复方制剂，三代头孢菌素、新型大环内酯类，新的三代、四代喹诺酮类等。 严重感染、免疫功能低下者合并感染或病原菌只对限制使用抗菌药物敏感时，可选用限制使用抗菌药物治疗； 患者需要应用限制使用抗菌药物治疗时，应经具有主治医师以上专业技术职务任职资格的医师同意，并签名。抗菌药物临床应用管理特殊使用 不良反应明显，不宜随意使用或临床需要倍加保护，以免细菌过快产生

19、耐药而导致严重后果的抗菌药物；新上市的抗菌药物；其疗效或安全性任何一方面的临床资料尚较少，或并不优于现用药物者；药品价格昂贵者。 特殊使用抗菌药物的选用应从严控制。 患者病情需要应用特殊使用抗菌药物，应有严格的临床用药指征或确凿依据（细菌培养结果），经“抗感染专家组”专家会诊并同意。处方需经具有高级专业技术职务任职资格医师签名。特殊使用抗菌药物的目录 第四代头孢菌素：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢噻利碳青霉烯类抗菌药物：亚安培南/西司他丁、美洛培南、帕尼培南/倍他米隆、比阿培南糖肽类与其他抗菌药物：万古霉素、去甲万古霉素、替考拉宁、利奈唑胺抗真菌药物：卡泊芬净，米卡芬净，伊曲康唑（注射剂），伏立康唑

20、（注射剂），两性霉素B。 严格落实抗菌药物分级管理制度 临床医师应用抗菌药物必须严格把握用药指征，根据诊断和患者病情合理使用。1、非限制使用抗菌药物-经授权的所有临床医师 2、限制使用抗菌药物-主治级别以上医师3、特殊使用抗菌药物-经医院抗菌药物临床应用会诊专家会诊同意，处方或医嘱由副主任以上医师签名。4、紧急情况下临床医师可以使用高于权限一级的抗菌药物，用量仅限一天。5152535455加强对氟喹诺酮类药物临床应用的管理 严格掌握临床应用指征，控制临床应用品种数量经验性治疗可用于肠道感染、社区获得性呼吸道感染和社区获得性泌尿系统感染其他感染性疾病治疗逐步实现参照药敏结果使用严格控制作为外科围

21、手术期预防用药对已有严重不良反应报告的氟喹诺酮类药物要慎重遴选，使用中密切关注安全性问题。 建立抗菌药物临床应用预警机制采取相应的干预措施对细菌耐药率超过30%的抗菌药物，应将预警信息及时通报有关医疗机构和医务人员对细菌耐药率超过40%的抗菌药物，应该慎重经验用药。对细菌耐药率超过50%的抗菌药物，应该参照药敏试验结果用药。对细菌耐药率超过75%的抗菌药物，应该暂停该类抗菌药物的临床应用，根据细菌耐药监测结果再决定是否恢复临床应用。抗感染治疗在临床的应用 抗感染治疗对症治疗支持治疗 病例讨论患者，女，74岁，已婚 ，退休入院时间：2009年05月03日1AM出院时间：2009年05月13日主诉

22、：咳嗽、咳痰10天，发热3天 。 一般情况现病史患者缘于10天前无明显诱因出现咳嗽、咳痰，白色粘痰，在家自服止咳消炎药（具体不详）咳嗽好转；3天前出现发热、畏寒，体温高达39.8度，遂来我院急诊拍胸片提示左肺下野中带斑片状影，考虑左肺肺炎，给予泛生舒复(头孢曲松)及悉能（依替米星）抗感染，每日均有发热 ；为进一步治疗遂以“肺炎”收住院。起病以来，精神、睡眠、纳差，大小便正常。既往史：既往有高血压病史20年，长期口服安博维治疗，有风湿性关节炎1年，曾住院治疗。过敏史: 否认药物过敏。个人史、月经婚育史、家族史无特殊。 入院体格检查T:38.1 P:83 次/分 R:21 次/分 BP:170/7

23、5 mmHg神志清，自动体位。全身皮肤粘膜无苍白，黄染及瘀斑。双肺呼吸音低，双下肺闻及湿罗音，心率83 次/分。心律不齐，偶及早搏，无杂音。腹平软， 无压痛反跳痛，肝脾肋下未及，双下肢无浮肿辅助检查： 1/5 胸片示：左肺下野中带斑片状影，性质待定； 3/5 WBC 12.77109/L, PLT 154 109/L,Hb 109 g/L；3/5 血生化、肝酶学、肝代谢组合、凝血功能、心酶组合无异常。 入院诊断： 1) 左下肺炎（CAP） 2）高血压病2级 极高危组 3）风湿性关节炎？出院诊断： 1)左下肺炎（CAP） 2）高血压病2级 极高危组5月3日 9AM患者昨日仍发热，体温3839.2

24、之间，咳嗽、咳痰，白色粘痰;查体：T：38.1 P：83次/分R：20 次/分 BP：165/70 mmHg，双肺呼吸音低，双下肺闻及湿罗音，心界不大，心率110次/分，心律不齐，偶及早搏，无杂音。用 药（5月3日入院第一天)NS 100mL+头孢曲松（泛生舒复）2.0 iv drip bid5%GS 250mL+依替米星（悉能）0.3 iv drip qd溴已新葡萄糖100mLiv drip bid5%GS500mL iv drip qd +脂溶性水溶性维生素盒抽血化验凝血功能、风湿组合I和II免疫七项,及单侧抽血送血培养和痰培养,约心脏彩超和腹部B超检查 5月4日9AM患者仍发热，体温38

25、.239.5之间，咳嗽、咳痰，白色粘痰；查体：T：38.5 P：90次/分R：20 次/分 BP：165/84 mmHg，双肺呼吸音低，双下肺闻及湿罗音，心界不大，心率110次/分，心律不齐，偶及早搏，无杂音。尿常规:尿WBC+用 药 （5月4日入院第二天)停用泛生舒复,悉能, 溴已新葡萄糖5%GS 250 mL +阿米卡星 0.4 iv drip qdNS 100 mL+头孢米诺 2.0 iv drip bid复方氨基酸注射液18AA-II（乐凡命 ）250ml ivdrip qd5%GS 500 mL + 脂溶性水溶性维生素盒 iv drip qd氨溴索(沐舒坦)30mg tid厄贝沙坦(

26、安博维)150mg bid5月56日5/5患者治疗同前, 仍发热，体温高达38.5.6/5患者仍发热，体温37.838.9之间，咳嗽、咳痰，痰多,白色粘痰，诉头晕不适。查体：T：38.1 P：93次/分R：19 次/分 BP：160/75 mmHg，双肺呼吸音低，双下肺闻及湿罗音，心界不大，心率110次/分，心律不齐，偶及早搏，无杂音。辅助检查血常规：WBC 7.26109/L，Hb 99g/L，PLT 149109/L；SLE三项、风湿组合I/II、免疫七项无异常无特殊.用 药（5月6日入院第四天)停用阿米卡星, 头孢米诺NS 100mL+厄他培南（怡万之）1.0 iv drip qd5%G

27、S 250mL胞二磷胆碱 1.0 iv drip qd5%GS500ml+脂溶性水溶性维生素盒iv drip qd复方氨基酸注射液18AA-II（乐凡命 ）250ml ivdrip qd尼莫地平40mg tid洛索洛芬钠片（乐松） 60mg bid氨溴索(沐舒坦)30mg tid厄贝沙坦(安博维)150mg bid5月7日 患者仍发热，体温38.238.8之间，咳嗽、咳痰，痰多,白色粘痰，不易咳出； 查体：T：37.0 P：82次/分R：219 次/分 BP：148/80 mmHg。双肺呼吸音低，双下肺闻及湿罗音. 心脏彩超和腹部B超无特殊.用 药（5月7日入院第五天)NS 100mL+怡万之

28、（厄他培南）1.0 iv drip qd可乐必妥（左氧氟沙星 ）0.5 ivdrip qdNS 20mL +沐舒坦30mg iv bid 5%GS 250mL+胞二磷胆碱 1.0 iv drip qd5%GS500mL+脂溶性水溶性维生素盒iv drip qd复方氨基酸注射液18AA-II（乐凡命 ）250ml ivdrip qd尼莫地平40mg tid洛索洛芬钠片（乐松） 60mg bid安博维 150mg bid5月8日9日8/5患者治疗同前, 仍发热，体温高达38.8.9/5患者仍发热，体温37.838.8之间，咳嗽、咳痰，痰多,白色粘痰，不易咳出,诉左下肢痛不适,要求开葡立和正清风痛宁。血和痰培养均(-),深部真菌抗原检测：念珠菌抗原、曲霉菌抗原、隐球菌抗原均(-), 真菌1-3-D葡聚糖检测(参考值0-10):56.07.用 药（5月9日入院第七天)加用伊曲康唑(斯匹仁诺)10mL tid 停用厄他培南（怡万之）、可乐必妥（左氧氟沙星 ） 、洛索洛芬钠片（乐松） 5%GS 250ml+胞二磷