急性期治疗和早期二级预防 韩翔

1、急性期脑卒中规范化治疗方案-急性期治疗和早期二级预防1急性期脑卒中的规范化治疗技术方案脑卒中院前急救的评估与处理急诊评估与诊断脑卒中早期诊断技术的应用脑卒中单元或中心的建立急性期的特殊治疗急性期并发症的处理与支持脑卒中的一般治疗措施脑卒中早期二级预防的启动早期神经康复措施建议急性卒中的评估与一般处理原则探讨国内较高级别的临床研究的规范激肽原酶在缺血性卒中治疗中的应用丁苯酞治疗急性卒中随机对照试验的系统评估神经保护治疗的进展与必存的临床应用急性卒中的特殊治疗与国内新技术急性卒中的并发症治疗与预后2急性期的特殊治疗急性脑梗死是主要的卒中类型，占所有卒中的近80%，脑组织的缺血性损害也是各种脑损伤后

2、主要的病理生理机制针对缺血性损伤的不同环节进行特异或非特异的干预包括血管再通、重建循环神经保护性干预各种传统医学的治疗方法（包含中医药的治疗）3血管再通重建循环、改善脑组织灌流的治疗溶栓治疗抗血小板治疗抗凝治疗降纤治疗扩容和扩张血管治疗外科和血管内介入治疗4rtPA溶栓治疗卒中的有效临床证据1995年，RCT-NINDS试验结果，获得FDA批准，得到国际指南推荐！发病3小时内，rtPA 0.9mg/kg，静脉注射10%+滴注90%，60mins56rtPA溶栓治疗卒中的延长治疗时间的证据STROKE 2009;4072009年rt-PA的AHA指南延长静脉溶栓的时间窗rt-PA 可用于卒中后3

3、-4.5小时符合适应症的患者（I类建议 B级）治疗适应症与2007年指南类似，但需排除年龄80岁口服抗凝药，INR或1.7基线NIHSS评分25分或同时具有糖尿病及既往卒中 rt-PA时间窗延长后的疗效尚未与取栓治疗等相比较，且3-4.5h静脉rtPA的确切除外标准尚未建立。 （IIb 类建议 C级）8中国2010年新指南推荐意见：（1）对缺血性脑卒中发病 3 h内（I 级推荐，A 级证据）和 3-4.5 h （I 级推荐，B 级证据） 的患者，应根据适应症严格筛选患者，尽快静脉给予rtPA溶栓治疗。（2）发病 6 h内的缺血性脑卒中患者，如不能使用rtPA可考虑静脉给予尿激酶（II 级推荐，

4、B 级证据）。9动脉溶栓的推荐建议10血管内治疗的临床指南Circulation. 2009;119:2235-224911各种干预方案时机的循证依据12急性期缺血性脑血管病血管内治疗临床途径（推荐）摘自 UCSF 的临床路径13溶栓治疗的临床证据 - 缺血半影区：PWI/DWI14血管再通与良好临床预后：Meta-Analysis不同干预方式的再通率自发再通24.1%静脉溶栓再通46.2%动脉溶栓再通63.2%动静脉联合溶栓67.5%机械取栓再通83.6%3 m良好预后，OR 4.43（95%CI，3.32 - 5.91） 3 m 病死率 ，OR 0.24（95% CI，0.16 - 0.3

5、5）症 状 性出血，OR 1.11（95% CI，0.71 - 1.74）15急性缺血性脑卒中的抗血小板治疗减少死亡和依赖（NNT 70）减少卒中的复发（NNT 140）IST Collaborative Group. Lancet 1997;349:156981CAST Collaborative Group. Lancet 1997;349:1641916抗血小板治疗对血管终点事件减少%Odds减少（SE）25（4）30（4）11（3）26（3）25（2）22（4）22（2）No（%）of vascular events对照组治疗组试验数既往心梗121345/9984 1708/10022

6、急性心梗151007/9658 1370/9644既往脑梗/TIA急性卒中其它高危2171402045/11493 2464/115271670/20418 1858/204031638/20359 2102/20543除急性卒中1886035/51494 7644/517367705/71912 9502/72139所有试验1955 个试验观察指标，X2=21.4，P0.0003急性卒中/其它， X2=18.0，P0.0000213.5 17.010.4 14.217.8 21.4 8.2 9.1 8.0 10.211.7 14.810.7 13.2 Antithrombotic Trial

7、ists Collaboration: BMJ (2002) 324:71-86抗血小板治疗的基石：阿司匹林减少卒中RRR 13%有效剂量范围：50 150mg阿司匹林的胃肠道副作用呈剂量依赖低剂量：140/90 mmHg 血压140/90 mmHg 21临床症状偏瘫 单纯构音障碍临床症状偏瘫 单纯构音障碍12症状持续时间10-59分钟60分钟以上症状持续时间10-59分钟60分钟以上1糖尿病糖尿病DWI 病变情况血管闭塞 90天内发生卒中AUC = 07895% CI（068 to 087）AUC = 08895% CI（079 to 094）Coutts SB et al. Int J S

8、troke 200821DWI & 血管病变与卒中的风险Coutts SB et al.Stroke 2008;39:2461-2466.22大脑中动脉狭窄患者的急性脑梗死机制- DWI和微栓子监测研究MES预测MCA狭窄患者的卒中风险GAO S et al, Stroke 2004Wong Ks et al Ann Neurol . 2003 MCA狭窄，DWI病变，MES信号，卒中的预后（卒中风险）存在相关联系23MES预测ICA狭窄患者的卒中风险Markus, H.S. et al, Stroke 2005; 36:971-9752425双联抗血小板治疗减少ICA狭窄的MESMES可以用

9、于评价颅外动脉粥样硬化性疾病中抗血栓治疗的有效性双联抗血小板治疗对减少卒中急性期的MES较单用阿司匹林更好26氯吡格雷联合阿司匹林与单用阿司匹林对于有大动脉狭窄和微栓子信号的急性脑卒中或短暂性脑缺血发作患者减少梗死的疗效比较DWIDWI100 pts50 pts50 pts2728急性卒中早期双联抗血小板治疗的启示CARESS & CLAIR在颅内动脉粥样硬化为主的亚洲患者中，氯吡格雷联合阿司匹林较单用阿司匹林可以有效减少微栓子信号联合治疗较单药治疗有减少卒中再发的趋势，结合CARESS研究结果，联合治疗显著减少治疗7天内的卒中再发风险29急性缺血性脑卒中的抗凝治疗迄今为止，急性期抗凝治疗已应

10、用近50余年，针对普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）、类肝素、口服抗凝剂和凝血酶抑制剂等制剂进行了广泛临床研究，尚无肯定的临床证据。 临床试验的荟萃分析显示抗凝药治疗不能降低随访期末的病死率或残疾率。30急性缺血性脑卒中的降纤酶治疗大量数据提示急性脑梗死患者血浆纤维蛋白原和血液粘滞会增高，干预血浆纤维蛋白原的临床措施可能有助于脑梗死患者的预后。诸多蛇毒制剂能显著降低血浆纤维蛋白原水平，尤其在合并高纤维蛋白原血症的患者可能更有益。但是尚缺乏肯定有效的临床证据。治疗药物包括安克洛酶（Ancrod） 巴曲酶、以及降纤酶31急性缺血性脑卒中的扩容和扩张血管治疗32中国2010指南：神经保护剂的

11、治疗针对急性缺血或再灌注过程中半暗带组织的药物可减轻缺血性脑损害的级联反应，已有大量基础实验研究显示有效减轻缺血性损伤，但是多数临床试验却得出令人失望的结果。国际神经保护药物治疗国内神经保护新药临床试验临床实际现状与临床指南推荐的差距如何理解？实践？33急性卒中治疗的有效临床证据指南依据：卒中组织化管理（整体有效管理）4.5小时治疗窗内，血栓溶解与血管再通（有效药物治疗）48小时内，口服阿司匹林治疗（有限疗效）临床现状：缺乏真正的卒中组织化管理溶栓比例极低阿司匹林规范使用低非循证依据的临床治疗应用广泛34临床指南与现实的差距临床指南的依据现实卒中医疗质量指标35非循证依据的临床治疗应用神经保护

12、剂的应用长期以来，针对脑缺血性损害的病理生理机制一直是发展治疗制剂的目标国内外新药的开发与临床试验的焦点中医中药的治疗国家的保护政策（祖国的国粹之一）独立的评价体系与指标（中医药管理局）民众的需求与意愿确实值得深入开发研究的领域3637国际指南 - 神经保护治疗III 类推荐目前尚没有针对改善卒中预后有效的神经保护剂，所以没有相关推荐（III 类 A级）关于联合溶栓与神经保护治疗Stroke. 2007;38:1655-171138国内神经保护新药临床试验一类新药一类新药二类新药首仿药物，1st RCT源自植物，化学合成自身蛋白，生化制剂39国内急性脑梗死的新药RCT试验研究获得国家SFDA批

13、准适应症，化学或生化制剂国家二类新药自由基清除剂：依达拉奉直接凝血酶抑制剂：阿加曲班获得国家SFDA批准适应症，物理治疗（器械）血浆脂类过滤器：JX-DLEP国家一类新药线粒体保护剂：丁苯酞缓激肽受体激动剂：激肽释放酶其它40rtPA溶栓临床试验的评价证据1995年，RCT-NINDS试验结果，获得FDA批准，得到国际指南推荐！发病3小时内，rtPA 0.9mg/kg，静脉注射10%+滴注90%，60mins41静脉溶栓疗效的时间窗延长4.5小时 ECASS-IIISTROKE 2009;4042ECASS-IIIECASS III：RCT，1:1随机对照tPA 0.9mg/kg : 安慰剂主

14、要终点：mRS 0-1（良好预后）次要终点：整体预后评价安全性评价：死亡sICH其它不良事件821 符合标准的患者418患者 tPA : 403患者 Placebo43ECASS-IIImRS 0-1（良好预后）：tPA 52.4%；Placebo 45.2%（p=0.04）7.2%OR 1.34，95%CI 1.02-1.76，p=0.0444中国依达拉奉的注册临床研究首个国人卒中领域的RCT研究45中国依达拉奉的注册临床研究首个国人卒中领域的RCT研究90天预后评价46中国丁苯酞的注册临床研究dl-3-正丁基苯酞（Butylphthalide）多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验（II）多中

15、心、随机、开放试验（III）72小时治疗窗，评价21天的神经功能缺损评分47中国激肽释放酶的临床研究人尿激肽原酶（kallikrein）多中心、随机、安慰剂对照、双盲试验48小时治疗窗，463例治疗、183例对照（646例）ADL75的比例P=0.1197P2的患者比例升高急性卒中应用他汀的可能机制?我们研究的设想：他汀的多效作用-血管内皮功能？Mitchell S.V.,et al. Neurology, 2005;65:253258Blanco M., et al. Neurology, 2007;69:90491062临床研究的对象与方法76 pts入选患者90 天随访Atorvasta

16、tin 20mg/dvWF、TM、FMD、EPCNIHSS、BI、mRS63在急性卒中，应用他汀改善卒中的预后既往非RCT临床试验的提示卒中急性期给予他汀治疗：显著降低住院期间病情恶化的发生并显著降低90天死亡率卒中急性期中断他汀治疗：早期神经功能减退（END）的发生率升高，3个月时mRS2的患者比例升高我们的研究提示：他汀对血管内皮-EPCs的作用急性缺血性卒中发生后增加循环EPC的数量与良好的临床结局（mRS 2）显著相关他汀可能促进EPC自骨髓迁移至缺血部位，可能参与修复损伤的血管内皮以及新生血管的形成Sobrino T. Stroke, 2007, 38:2759-276464我们研究的结论急性缺血性卒中，应用他汀治疗改善血管内皮功能vWF & TM levelsFMDNumber & mig