胆汁淤积性肝病

1、胆汁淤积发生机制和诊治策略胆汁淤积发生机制和诊治策略Pathogenesis, Diagnosis and Management of Cholestasis上海交通大学医学院附属仁济医院消化科上海交通大学医学院附属仁济医院消化科上海市消化疾病研究所上海市消化疾病研究所陆伦根陆伦根胆汁淤积发生机制和诊治策略胆汁淤积发生机制和诊治策略n概述n发病机制n病因n诊断n治疗n继发症状的治疗胆汁淤积定义胆汁淤积定义n原因：原因：胆汁分泌或排泄障碍胆汁分泌或排泄障碍n临床：临床：黄疸、瘙痒、尿色深、粪色变浅和黄斑瘤黄疸、瘙痒、尿色深、粪色变浅和黄斑瘤n实验室：实验室：胆红素、胆红素、ALP、GGT升高，升

2、高，ALT和和AST 升高提示有肝细胞损伤升高提示有肝细胞损伤n胆道影像学胆道影像学:有助于提示有否胆道梗阻或未闭有助于提示有否胆道梗阻或未闭n组织学：组织学：汇管区内可观察到胆汁，肝细胞可见淤汇管区内可观察到胆汁，肝细胞可见淤 胆，发生肝外梗阻时小叶内胆管和肝胆，发生肝外梗阻时小叶内胆管和肝 组织内可见胆汁呈组织内可见胆汁呈“胆汁湖胆汁湖”或或“胆胆汁汁 块块”样分布样分布胆汁分泌的解剖生理学基础胆汁分泌的解剖生理学基础胆汁分泌的解剖学基础胆汁分泌的解剖学基础肝细胞肝细胞胆管细胞毛细胆管毛细胆管Hering管细胆管叶间小胆管间隔胆管区域胆管节段胆管右肝管左肝管总肝管胆囊毛细胆管毛细胆管毛细胆

3、管毛细胆管毛细胆管毛细胆管肝血窦Herring管和胆管细胞管和胆管细胞胆汁酸代谢胆汁酸代谢n结构分为结构分为n游离胆汁酸：游离胆汁酸：胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸n结合胆汁酸：结合胆汁酸：甘氨胆酸和甘氨鹅脱氧胆酸甘氨胆酸和甘氨鹅脱氧胆酸 牛磺胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸牛磺胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸n来源分为来源分为n初级胆汁酸：初级胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸和牛磺酸结胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸和牛磺酸结 合产物（肝细胞合成）合产物（肝细胞合成）n次级胆汁酸：次级胆汁酸：脱氧胆酸、石胆酸（肠菌作用）脱氧胆酸、石胆酸（肠菌作用）n功能功能n促进脂类的消化和吸

4、收促进脂类的消化和吸收n抑制胆汁中胆固醇析出抑制胆汁中胆固醇析出衰老红细胞破坏衰老红细胞破坏血红蛋白血红蛋白200250mg“旁路性旁路性”胆红素胆红素非衰老红细胞来源非衰老红细胞来源15-30 mg15-30 mg非酯型胆红素非酯型胆红素与血浆白 蛋白结合肝窦肝窦与白蛋白分离与白蛋白分离小胆管总胆管肠道肠道原胆元原胆元小部分尿胆原（约1020%）体循环体循环尿胆素尿胆素粪胆素粪胆素Z蛋白Y蛋白高尔基氏体微粒体内多种酶UDGT毛细胆管酯化胆红素酯化胆红素肾脏肾脏尿胆元尿胆元尿胆元尿胆元光面内质网正常胆红素代谢肝细胞胆汁淤积发生机制和诊治策略胆汁淤积发生机制和诊治策略n概述n发病机制n病因n诊断

5、n治疗n继发症状的治疗胆汁淤积的发病机理胆汁淤积的发病机理Impairment ofBile Secretion Obstruction of Bile Flow BileAcids BileAcids ApoptosisNecrosis - inborn: PFIC 1- 3,cystic fibrosis- inborn: PFIC 3, cystic fibrosis- acquired: Inflammation,toxins, drugs,hormones- acquired:PBC, PSCPaumgartner and Beuers, Hepatology 2002; 6:525

6、胆汁淤积的发病机理胆汁淤积的发病机理胆汁淤积的发病机理胆汁淤积的发病机理胆汁淤积的发病机理胆汁淤积的发病机理NaK+-ATP酶泵活性抑制和肝内胆汁淤积胆汁淤积的发病机理胆汁淤积的发病机理胆汁淤积的发病机理胆汁淤积的发病机理转运蛋白转运蛋白转运功能转运功能遗传缺陷遗传缺陷活性表现活性表现肝窦基侧膜肝窦基侧膜 NTCP胆盐胆盐不明不明明显降低明显降低 OATP2有机阴离子有机阴离子中度降低中度降低毛细胆管膜毛细胆管膜 BSEP胆盐胆盐PFIC2中度降低中度降低 MDR1多种特异性有机溶质多种特异性有机溶质无变化无变化 MDR3磷脂酰胆碱磷脂酰胆碱PFIC3无变化无变化 MRP1有机阴离子有机阴离子

7、增加增加 MRP2有机阴离子，葡萄糖醛有机阴离子，葡萄糖醛酸胆红素酸胆红素Dubin-Johnson综综合征合征降低降低 MRP3有机阴离子，胆盐有机阴离子，胆盐增加增加 CFTR氯离子氯离子囊性纤维化囊性纤维化 FIC1氨基磷脂氨基磷脂PFIC1无变化无变化胆汁淤积时肝细胞分子转运系统的变化胆汁淤积时肝细胞分子转运系统的变化 胆汁淤积时肝细胞受累部位基侧膜基侧膜 肝细胞内肝细胞内毛细胆管膜毛细胆管膜病毒性肝内胆汁淤积症病毒性肝内胆汁淤积症药物性肝内胆汁淤积症药物性肝内胆汁淤积症新生儿黄疸新生儿黄疸Byler病病感染致肝内胆汁淤积症感染致肝内胆汁淤积症全肠道外营养致胆汁淤积症全肠道外营养致胆汁

8、淤积症手术致胆汁淤积症手术致胆汁淤积症胆管阻塞胆管阻塞Stieger B, et al. Curr Opinion Biol 1998；10:462-467 胆汁淤积发生机制和诊治策略胆汁淤积发生机制和诊治策略n概述n发病机制n病因n诊断n治疗n继发症状的治疗成人胆汁淤积成人胆汁淤积阻塞性胆汁淤积阻塞性胆汁淤积胆结石胆结石恶性肿瘤恶性肿瘤胰腺癌，胆管腺癌胰腺癌，胆管腺癌总胆管狭窄总胆管狭窄胆管病变胆管病变原发性胆汁性肝硬化原发性胆汁性肝硬化原发性硬化性胆管炎原发性硬化性胆管炎移植物抗宿主病移植物抗宿主病急性，慢性急性，慢性移植排斥移植排斥急性，慢性急性，慢性移植移植继发于肝动脉阻塞致胆管梗死继

9、发于肝动脉阻塞致胆管梗死胆管消失综合征胆管消失综合征布洛芬，氯丙嗪布洛芬，氯丙嗪成人胆汁淤积成人胆汁淤积非阻塞性胆汁淤积非阻塞性胆汁淤积感染感染病毒性肝炎病毒性肝炎，内毒素血症，脓毒血症，内毒素血症，脓毒血症毒性物质毒性物质药物药物，全肠外营养，全肠外营养,酒精酒精副瘤综合征副瘤综合征Hodgkin病病遗传性疾病遗传性疾病Wilson病，家族性胆汁淤积综合征病，家族性胆汁淤积综合征妊娠妊娠妊娠期肝内胆汁淤积妊娠期肝内胆汁淤积浸润性疾病浸润性疾病淀粉样变，转移性肿瘤淀粉样变，转移性肿瘤肝硬化肝硬化任何原因任何原因先天性非溶血性胆红素代谢缺陷先天性非溶血性胆红素代谢缺陷Gilbert综合征，综合征

10、，Dubin-Johnson综合征综合征新生儿和儿童胆汁淤积新生儿和儿童胆汁淤积阻塞性胆汁淤积阻塞性胆汁淤积 胆道闭锁胆道闭锁肝外肝外胆道闭锁，胆道闭锁，“早期严重早期严重”胆道闭锁胆道闭锁总胆管阻塞总胆管阻塞胆汁淤渣，胆结石胆汁淤渣，胆结石胆汁淤渣伴胆总管囊肿胆汁淤渣伴胆总管囊肿浓缩的胆汁浓缩的胆汁/粘液栓塞粘液栓塞非阻塞性胆汁淤积非阻塞性胆汁淤积细菌感染细菌感染革兰氏阴性肠道菌血症，梅毒，李斯特菌，革兰氏阴性肠道菌血症，梅毒，李斯特菌，弓形体弓形体病毒感染病毒感染巨细胞病毒，单纯疱疹病毒，带状疱疹病巨细胞病毒，单纯疱疹病毒，带状疱疹病毒，毒，B19细小病毒，腺病毒，风疹病毒，呼细小病毒，腺

11、病毒，风疹病毒，呼吸道肠道病毒，肠病毒，吸道肠道病毒，肠病毒，HBV和和HCV 毒性物质毒性物质药物，全肠外营养药物，全肠外营养新生儿和儿童胆汁淤积新生儿和儿童胆汁淤积代谢性疾病代谢性疾病胆管损害性疾病胆管损害性疾病-抗胰蛋白酶贮积病，囊性纤维化抗胰蛋白酶贮积病，囊性纤维化无胆管损害性疾病无胆管损害性疾病半乳糖血症，酪氨酸血症，脂肪酸氧化缺陷，半乳糖血症，酪氨酸血症，脂肪酸氧化缺陷，脂质贮积病，糖原贮积病，过氧化物酶体病脂质贮积病，糖原贮积病，过氧化物酶体病胆管功能特异性缺陷胆管功能特异性缺陷胆汁酸生物合成缺陷，进行性家族性肝内胆胆汁酸生物合成缺陷，进行性家族性肝内胆汁淤积（汁淤积（PFIC）

12、，和型），和型胆管缺失胆管缺失Alagille综合征，各种原因所致的胆管缺失综综合征，各种原因所致的胆管缺失综合征合征休克休克/血流灌注不足血流灌注不足组织细胞增多症组织细胞增多症新生儿自发性肝炎新生儿自发性肝炎肝硬化肝硬化先天性非溶血性胆红素代谢缺陷病先天性非溶血性胆红素代谢缺陷病Rotor综合征，综合征，Crigler-Najjar综合征，综合征，Lucey-Driscoll综合征综合征胆汁淤积发生机制和诊治策略胆汁淤积发生机制和诊治策略n概述n发病机制n病因n诊断n治疗n继发症状的治疗诊断和鉴别诊断：病史和临床症状n 病史病史n 年龄年龄n 性别性别 n 饮食和营养饮食和营养n 职业与环

13、境职业与环境 n 家族史家族史n 用药史用药史 n 输血及手术史输血及手术史n 临床症状临床症状n 发热与寒战发热与寒战n 消化道症状消化道症状 n 腹痛腹痛n 皮肤瘙痒皮肤瘙痒 诊断和鉴别诊断：体征n 体格检查体格检查 - 黄疸：色调、持续时间、深度黄疸：色调、持续时间、深度 - 肝脏肝脏 - 胆囊肿大胆囊肿大 - 脾肿大脾肿大n 灰色或白色粪便灰色或白色粪便 n 尿液颜色尿液颜色n 皮肤黄色瘤皮肤黄色瘤 n 淋巴结肿大淋巴结肿大 n 腹水腹水n 腹壁静脉曲张、蜘蛛痣、男子乳房发育腹壁静脉曲张、蜘蛛痣、男子乳房发育诊断和鉴别诊断：辅助检查n 血清总胆红素、结合胆红素血清总胆红素、结合胆红素n

14、 血清转氨酶、胆固醇血清转氨酶、胆固醇n 凝血酶原时间、国际标准化比值（凝血酶原时间、国际标准化比值（INR)n 血清病毒标志物血清病毒标志物n 免疫球蛋白和自身抗体免疫球蛋白和自身抗体n 影像学检查（影像学检查（B超、超、CT、MRI和和MRCP)n 肝活检病理检查肝活检病理检查n 内窥镜（内窥镜（ERCP)n 腹腔镜检查腹腔镜检查n 剖腹探查剖腹探查n 其他：铜兰蛋白、血清铁和铁蛋白等检查其他：铜兰蛋白、血清铁和铁蛋白等检查超声检查超声检查胆管扩张胆管扩张胆管不扩张胆管不扩张CT、MRCP、ERCP、PTC根据临床资料根据临床资料？胆管疾病？胆管疾病？肝内淤胆？肝内淤胆MRCP/ERCP肝

15、活检胆汁淤积的诊断步骤胆汁淤积的诊断步骤结石胰腺或壶腹胰腺或壶腹部肿瘤部肿瘤胆汁淤积发生机制和诊治策略胆汁淤积发生机制和诊治策略n概述n发病机制n病因n诊断n治疗n继发症状的治疗治疗策略治疗策略n病因治疗病因治疗n基础治疗基础治疗n药物治疗药物治疗n继发症状的治疗继发症状的治疗ApoptosisNecrosis Stimulation of biliary secretionProtection of Cholangiocytes治疗原理治疗原理 BileAcids BileAcids Paumgartner and Beuers, Clin Liver Disease 2004; 8:67.

16、Inhibition of apoptosis病因治疗病因治疗n停止使用引起胆汁淤积的药物停止使用引起胆汁淤积的药物n戒酒戒酒n治疗自身免疫性肝炎治疗自身免疫性肝炎n病毒性肝炎感染所致者抗病毒治疗病毒性肝炎感染所致者抗病毒治疗n细菌感染者抗菌治疗细菌感染者抗菌治疗n针对病因进行手术治疗，包括内镜介入治针对病因进行手术治疗，包括内镜介入治疗和外科手术治疗如肝移植等疗和外科手术治疗如肝移植等基础治疗基础治疗n注意补充脂肪注意补充脂肪 n限制胆固醇的摄入限制胆固醇的摄入 n补充足够的热量补充足够的热量 n注意蛋白质的补充注意蛋白质的补充药物治疗药物治疗n熊去氧胆酸nS腺苷蛋氨酸n激素和免疫抑制剂n中

17、药熊去氧胆酸熊去氧胆酸(UDCA)n亲水、非细胞毒性胆汁酸亲水、非细胞毒性胆汁酸n熊胆汁成分之一熊胆汁成分之一nUDCA在人体胆汁中的含量非常低，约在人体胆汁中的含量非常低，约1%-3%n1981年，年，Leuschner等首先成功地应用等首先成功地应用UDCA使胆石症伴使胆石症伴慢性肝炎患者的胆结石得以溶解慢性肝炎患者的胆结石得以溶解n原发性胆汁性肝硬化（原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性胆管炎）和原发性硬化性胆管炎（PSC）有疗效）有疗效n慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等有效病和肝移植等有效抑制胆固醇的

18、合抑制胆固醇的合成，促进其排成，促进其排泌和转化泌和转化促进胆酸排泌促进胆酸排泌并抑制其重并抑制其重吸收吸收拮抗疏水性胆酸拮抗疏水性胆酸细胞毒，保细胞毒，保护肝细胞护肝细胞免疫调节免疫调节炎症抑制炎症抑制清除自由基抗氧化清除自由基抗氧化UDCAUDCA作用机制作用机制YearsBilirubin(mol/l)Placebo(n=73)UDCA(n=73)10203040Poupon et al., N Engl J Med, 1991012UDCAUDCA能改善能改善PBCPBC病人的病人的胆汁分泌胆汁分泌12108642000.250.500.751.00YearsCorpechot et

19、al., Hepatology 2000 95% C.I.UDCAPlaceboUDCA能够抑制早期能够抑制早期PBCPBC病人的肝脏纤维化进程病人的肝脏纤维化进程 (n=103)(n=103)无严重肝纤维化无严重肝纤维化或肝硬化或肝硬化l 硫氨基酸衍生物，肝细胞转甲基中起重要作用硫氨基酸衍生物，肝细胞转甲基中起重要作用l 膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜结构流动性和膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜结构流动性和Na-K -ATP酶活性酶活性l 促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用l 肝病时内源性肝病时内源性SAMe合成减少，导致谷胱甘肽减少合成减少，导致谷胱甘肽减少 或

20、耗竭或耗竭l 补充外源性补充外源性SAMe对肝内胆汁淤积有防治作用对肝内胆汁淤积有防治作用S-S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸( (SAMeSAMe) )腺苷蛋氨酸转甲基途径转甲基途径腺苷蛋氨酸甲基HHH质膜磷脂质膜磷脂CH3转甲基转甲基激素神经递质药物核酸C 腺腺 苷苷 蛋蛋 氨氨 酸酸 转硫基途径转硫基途径解毒胆汁酸硫化与胆汁酸结合硫酸盐牛磺酸谷胱甘肽半胱氨酸高胱氨酸半胱蛋氨酸腺苷高胱氨酸腺苷蛋氨酸CH3腺苷蛋氨酸的代谢腺苷蛋氨酸的代谢蛋氨酸腺苷蛋氨酸 转硫化通路高胱氨酸胱硫醚半胱氨酸S-腺苷高胱氨酸谷胱甘肽牛黄酸硫酸盐 转甲基反应腺苷丝氨酸腺苷蛋氨酸 合成酶半胱氨酸 合成酶ATP磷酸CH3A m

21、eta-analysis of therapeutic trials with ademetionine in the treatment of intrahepatic cholestasis (I)na meta-analysis of 6 controlled clinical trials with ademethionine in the symptomatic treatment of intrahepatic cholestasis nThe therapeutic response to ademethionine treatment, for 15 to 30 days, p

22、roved to be superior to placebo, as assessed by resolution of pruritus, normalisation or 50% improvement in serum total bilirubin, serum conjugated bilirubin, ALT, GGT and ALP nAt present, the therapeutic effect of ademethionine should be regarded as symptomatic, but long term studies on the effect

23、of drug administration on the course of the disease and survival are being performedFrezza M. Ann Ital Med Int. 1993;8 Suppl:48S-51S. 高剂量高剂量SAMe可减轻妊娠肝内胆汁淤积（可减轻妊娠肝内胆汁淤积（IIa）n18例例ICP患者随机单盲分成三组治疗患者随机单盲分成三组治疗20天天 Group I：200 mg per day of i.v. Group II：800 mg per day of i.v. Group III：control n治疗治疗10和和2

24、0天后，高剂量组转氨酶、结合胆红素天后，高剂量组转氨酶、结合胆红素和总胆汁酸较治疗前明显降低，其他两组未见和总胆汁酸较治疗前明显降低，其他两组未见n治疗结束后高剂量组相关指标较其他两组低治疗结束后高剂量组相关指标较其他两组低n瘙痒症状（瘙痒症状（0-4级）改善仅见于高剂量组级）改善仅见于高剂量组n结论：高剂量结论：高剂量SAMe可减轻妊娠肝内胆汁淤积可减轻妊娠肝内胆汁淤积Frezza M，et al.Hepatology 1984;4:274-8Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21随机对照比较随机对照比较UDCA和和SA

25、Me治疗妊娠肝内胆汁淤积治疗妊娠肝内胆汁淤积(I)Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21随机对照比较随机对照比较UDCA和和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积治疗妊娠肝内胆汁淤积(I)激素：激素：常用剂量为强的松常用剂量为强的松101030mg/d,30mg/d,以后逐以后逐渐减量。或地塞米松渐减量。或地塞米松5 510mg10mg，加入葡萄糖液加入葡萄糖液中静脉点滴，中静脉点滴，3-53-5天后递减天后递减甲氨喋呤甲氨喋呤(MTX)：对于自身免疫性疾病引起的：对于自身免疫性疾病引起的肝内胆汁淤积有一定疗效。常用剂量为肝内胆汁淤

26、积有一定疗效。常用剂量为0.1mg/kg/d环孢素环孢素(CSA) ：可用于免疫反应引起的胆汁淤：可用于免疫反应引起的胆汁淤积性肝病积性肝病 2.5-3mg/kg/d皮质激素和免疫抑制皮质激素和免疫抑制中 药l 茵栀黄茵栀黄注射液等有一定退黄作用注射液等有一定退黄作用l 复方丹参复方丹参注射液、注射液、川芎注射液川芎注射液等通过改善肝脏微等通过改善肝脏微 循环起辅助退黄作用循环起辅助退黄作用胆汁淤积发生机制和诊治策略胆汁淤积发生机制和诊治策略n概述n发病机制n病因n诊断n治疗n继发症状的治疗瘙痒的治疗瘙痒的治疗 n瘙痒是胆汁淤积患者一个非常痛苦的症状，严重瘙痒是胆汁淤积患者一个非常痛苦的症状，

27、严重时可导致患者失眠，精神抑郁，甚至自杀时可导致患者失眠，精神抑郁，甚至自杀n瘙痒的发生原因仍未阐明，其程度与血清或皮肤瘙痒的发生原因仍未阐明，其程度与血清或皮肤胆汁酸水平高低无明确相关胆汁酸水平高低无明确相关n近来认为内源性鸦片系统、羟色胺、胆汁酸近来认为内源性鸦片系统、羟色胺、胆汁酸和组织胺与其发生有关和组织胺与其发生有关瘙痒的治疗瘙痒的治疗n消胆胺消胆胺nUDCAnSAMen抗组胺药抗组胺药n肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂n阿片受体拮抗剂阿片受体拮抗剂n5-HT受体拮抗剂受体拮抗剂n一种阴离子交换树脂，可阻断胆汁酸的肠肝循环，从而降低血清胆汁酸水平，对控制瘙痒有良好疗效n消胆胺的结合能力是非特

28、异性的，许多药物也能与消胆胺结合，因此服用消胆胺后至少间隔2-4h才能服用其他药物n消胆胺有异味，可引起消化道症状，如便秘、腹胀，因而耐受性较差n尽管从理论上来讲消胆胺对治疗瘙痒有效，但在临床实际应用中不多消胆胺UDCA和消胆胺治疗妊娠肝内胆汁淤积有效性和安全性和消胆胺治疗妊娠肝内胆汁淤积有效性和安全性（I)Kondrackiene J, et al.Gastroenterology 2005;129:894-901UDCA（14d）消胆胺（消胆胺（14d）P值值例数例数4242剂量剂量8-10 mg/kg/d8g/d瘙痒瘙痒66.619.0%P .005ALT78.5%21.4P .01AS

29、T73.8%21.4%P .01胆汁酸胆汁酸59.5%19.0%P .02Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21随机对照比较随机对照比较UDCA和和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积治疗妊娠肝内胆汁淤积(I)抗组胺药抗组胺药n苯海拉明和非那根苯海拉明和非那根n缓解瘙痒作用可能与镇静有关，可作为夜间瘙缓解瘙痒作用可能与镇静有关，可作为夜间瘙痒患者的辅助用药痒患者的辅助用药肝药酶诱导剂肝药酶诱导剂n确切机制尚未阐明，可能是通过诱导肝细胞内酶确切机制尚未阐明，可能是通过诱导肝细胞内酶发挥作用发挥作用n利福平每日利福平每日300-450

30、mg或或10mg/kg，可在天内，可在天内使瘙痒缓解，使瘙痒缓解，6周内使周内使50%患者的瘙痒消失。使用患者的瘙痒消失。使用利福平后患者尿色变红，还可出现中毒性肾损害、利福平后患者尿色变红，还可出现中毒性肾损害、肝毒性，偶有溶血发生。也有认为利福平有鸦片肝毒性，偶有溶血发生。也有认为利福平有鸦片受体拮抗剂作用受体拮抗剂作用n苯巴比妥苯巴比妥(60mg,tid)可增加胆汁酸非依赖性胆汁可增加胆汁酸非依赖性胆汁流，诱导细胞色素流，诱导细胞色素P450，增加胆汁酸羟化，对瘙，增加胆汁酸羟化，对瘙痒有改善作用痒有改善作用鸦片受体拮抗剂鸦片受体拮抗剂n内源性阿片物质与瘙痒的发病机制有关，阿片内源性阿片

31、物质与瘙痒的发病机制有关，阿片受体拮抗剂如纳美芬、纳络酮和纳曲酮对缓解受体拮抗剂如纳美芬、纳络酮和纳曲酮对缓解瘙痒和疲劳有效。瘙痒和疲劳有效。n一对照临床研究显示，用一对照临床研究显示，用0.4mg0.4mg纳络酮持续静脉纳络酮持续静脉滴注（滴注（0.2g/kg/min0.2g/kg/min）可明显有效地缓解慢性）可明显有效地缓解慢性胆汁淤积性肝病的瘙痒。胆汁淤积性肝病的瘙痒。n纳曲酮和纳美芬口服生物利用度高，对鸦片受纳曲酮和纳美芬口服生物利用度高，对鸦片受体拮抗作用强，长期应用对胆汁淤积的瘙痒也体拮抗作用强，长期应用对胆汁淤积的瘙痒也有较好疗效，并具有良好的耐受性，但对胆汁有较好疗效，并具有

32、良好的耐受性，但对胆汁淤积本身无作用。淤积本身无作用。5-羟色胺拮抗剂羟色胺拮抗剂n 中枢中枢5-羟色胺（羟色胺（5-HT）可能参与诱发胆汁）可能参与诱发胆汁淤积瘙痒淤积瘙痒n 昂丹司琼为选择性昂丹司琼为选择性5-HT3受体拮抗剂受体拮抗剂n 昂丹司琼昂丹司琼 48mg静推，静推，3060分钟后瘙分钟后瘙痒显著减轻，持续时间达痒显著减轻，持续时间达26小时小时n 口服口服8 mg Tid，一周后起效，一周后起效Demographic and biochemical characteristics at entry(there were no significant differences between the two groups)ODonohue JW,et al. Aliment Pharmacol