药物设计学：04基于性质的药物设计

1、本科生药物设计学专业课基于性质的药物设计Properties Based Drug Design定义降血压药物卡托普利的分子结构HSHH3CNCOOH疏水电荷O氢键分子形状、分子柔性、分子量、分子极性等是基于化合物的理化性质的药物设计吗？小分子药物研究与开发的典型流程多种途径FDA批准上市先导发现研究中新药INDs(Investigational New Drugs )药物设计与开发新化学实体NMEs(New Molecular Entitles)新技术新方法促进了先导的发现 组合化学(Combinatorial Chemistry) /平行合成法 (parallel synthesis)能够

2、短期内合成大量化合物 基因组学、现代分子生物学的发展推动了高通量筛选 (High Throughput Screening,HTS) 方法的成熟能够短期内快速筛选大量化合物的潜在活性FDA批准新药数量下降趋势Nature Reviews Drug Discovery 2008, 7, 107.药物研发的主要失败因素普伦蒂斯发现： 药动学性质不佳和副作用占药物研发失败以上一半比例； 药物缺乏药效同样可能与药动学性质密切相关。这是“基于性质的药物设计”所要解决的基本问题怎样理解“基于性质的药物设计”？ 药物的药物动力学是药物的宏观性质在吸收、分布、代谢和排泄上的反应基于性质的药物设计（PBDD）指

3、的是针对药物或药物候选物结构进行药动学性质设计与优化，以实现药物或药物候选物的良好口服吸收、定向分布、可控代谢、优化消除或降低毒副作用的目的。药物动力学肌体对药物的处置：性质与药物疗效密切相关 化合物的水溶性过大或脂溶性过高药物口服吸收困难 化合物到达不了作用的部位缺乏药效性质与药物副作用密切相关 药物体内分布与副作用有关抗肿瘤药物的细胞毒性骨髓抑制；阿片类镇痛药的便秘副作用。 场0亿4市元的美镇痛中枢胃肠道便秘BBB 药物代谢与副作用有关毒性代谢物；血浆蛋白竞争性结合；代谢酶引起的药物-药物相互作用TMLipitor1997年上市2007年辉瑞销售127亿美元H 3CONHNCH3 OHOH

4、COOHAtorvastatin阿托伐他汀F万艾可 Saled2.5Billion (2004)拜耳痛失他汀市场2001年召回 他汀类市场已成为全球销售额最大的治疗类别商品名ZocorLipitorPravacholMevalotinLescol企 业Merck and CoPfizerBristol-MyersSquibbSankyoNovartis2001年销售额(亿美元)66.764.4921.7314.44.822003年销售额(亿美元)6192.328.2714.77.342001年西立伐他汀（拜耳）原可销售10亿美元他汀类药物HMCoA降血脂 西立伐他汀横纹肌细胞分 布急性肾功能衰

5、竭新药R&D之路，谁能笑到最后？数以百万计筛选药物PBDD临床前药理学临床前安全性临床药理学与安全性1 - 2产品药物发现药物设计与开发充分研究I期05II期10III期15想法11 - 15 Years药物药物的宏观性质 分子量：影响先导物的质量和化合物类药性的重要因素； 水溶解性：对体外筛选和体内活性评价都非常重要； 脂溶性：适宜的脂溶性对药物的生物药剂学、药代动力学和药效学都有贡献； 极性表面积：适度的极性表面积宏观性质之一：分子量 分子量大的化合物，功能基团多，增加了与受体结合的机会和强度，但是： 分子量大不利于药物的透膜与吸收（当化合物的分子量接近磷脂分子量时，穿越细胞膜的磷脂双脂层

6、在能量上市不利的，以至降低了吸收性和过模型） 分子量大的化合物可能含有易被代谢的基团和毒性结构，不适宜作为先导物 分子量是选取先导物和临床候选药物的重要因素，对于提高新药研制的成功率有重要意义。上市口服药物/临床I期研究阶段药物分子量分布情况J Med Chem 2003, 46, 1250上市药物甾体类激素胺类递质型1210个口服有效药物分析结果先导化合物 (活性Ki 7.5 Billion USD/YONCH3NHighly lipophilic compound and about 80% binds to plasmaproteins, has a rapid onset and a

7、short duration of action.The compound is rapidly transported into the CNS and lipid tissues.The short duration of action is due to redistribution rather thanmetabolic inactivation or excretion. Elimination T1/2 is up to 7hFentanylSome preparations such as nasal sprays and inhalers may result in a ra

8、pid response, butthe fast onset of high blood levels may compromise safety.目前临床使用结构类似药物ONCH3N脂溶性高，脂肪蓄积消除半衰期长芬太尼fentanyl氧化砜/亚砜？极性增加，易消除镇痛活性 morphine 80-100 x起效快，作用时间短终末消除T1/2 7h镇痛活性 morphine 600-800 x；作用时间短于芬太尼，终末消除T1/2 2-3h镇痛活性为芬太尼1/4，作用时间为芬太尼1/3；起效时间比芬太尼快4倍；终末消除T1/2 1-2h；心血管并发症发生率低于芬太尼和瑞芬太尼；但是呼吸抑制作

9、用更强ONCH3NOCH3CH3NNOCH3NS苏芬太尼Sulfentanil鸡蛋中的三聚氰胺O电中性，易透脑O 亲水性，易消除NHNN阿芬太尼AlfentanilONCH3NCOOCH3酯键水解，迅速失活水解产物，易消除O CH3O镇痛活性为Alfentanil的20-30 x；作用时间短，终末消除T1/2 10-瑞芬太尼Remifentanil 20min；无累积性阿片样效应，患者停药后迅速复原药物的宏观性质之四极性表面积 极性表面积(Polar Surface Area, PSA)，系指分子中极性原子表面的总和； 通过计算极性原子O, N, OH和NH的范德华表面积得到的； PSA越大，

10、极性越大，难于过膜； 对上千个口服非CNS药物的PSA最高阈值为120A，超过该值难以吸收； 透血脑屏障，PSA4000nM说明分子内氢键的重要性BMCL2006_v16_5217HNNONHCF3缓激肽B1受体拮抗剂消炎镇痛HNCOOCH3ONHCF3OHNONHCF3COOCH3human BK B1 Ki=11.8nM，犬：F 9%，T1/2 0.15h，CL 35mL/minkgsp2COOCH3HNNCF3OOsp2 NHHNOCOOCH3ONH插烯CF3human BK B1Ki=0.4nM，犬： F 33%，T1/2 1.8h，CL 9mL/minkgCOOCH3human BK B1 Ki=63.0nM，F 26%，T1/2 9.5h，CL 9.3mL/minkgJ Med Chem 20