NSAID相关性胃肠病

1、NSAIDNSAID相关性胃肠病相关性胃肠病再认识再认识NSAID-Related Gastrointestinal Complications非甾体类抗炎药（非甾体类抗炎药（NSAIDs）n全球应用最广泛的药物之一全球应用最广泛的药物之一 抗炎、镇痛、解热、抗血小板凝聚抗炎、镇痛、解热、抗血小板凝聚p治疗风湿性疾病治疗风湿性疾病RA，OAp预防心脑血管疾病预防心脑血管疾病p预防结直肠息肉预防结直肠息肉n大多数大多数NSAIDs为非处方药物为非处方药物p布洛芬，奈普生，奈丁美酮，阿司匹林布洛芬，奈普生，奈丁美酮，阿司匹林2USAn长期服用长期服用NSAID的风湿性关节炎患者的风湿性关节炎患者p

2、胃粘膜的病变发生率胃粘膜的病变发生率5070%消化性溃疡的患病率在消化性溃疡的患病率在1020%p20000人人/年住院治疗年住院治疗p严重的胃肠道并发症年发生率为使用者的严重的胃肠道并发症年发生率为使用者的14p诱发胃肠损伤而死亡人数诱发胃肠损伤而死亡人数2600人人/年年Champion G D ,et al. Drugs,1997, 53(1);6-19. Laine L. Gastroenterology, 2001;120:594606.NSAIDs相关性胃病相关性胃病发生率发生率377%9%14%235 235 例活动期例活动期 PUPUArthritis53%，RA15.6%co

3、mmon cold6.3%headache6.3%abd.pain6.3%Japan Mizogami.H 20044NSAIDs -Induce GI injuriesnNSAID-Related Gastrointestinal Complications=NSAID-Induce GI injuriesn临床疾病谱临床疾病谱 胃粘膜损伤胃粘膜损伤 肠粘膜损伤肠粘膜损伤 小肠小肠 大肠大肠胃肠道安全性是胃肠道安全性是NSAIDNSAID的百年难题的百年难题 5NSAIDs胃粘膜损伤胃粘膜损伤n胃粘膜损伤胃粘膜损伤 潜在的潜在的 对对H+的粘膜通透性增加的粘膜通透性增加 急性胃粘膜糜烂急性胃

4、粘膜糜烂 消化性溃疡消化性溃疡 NSAIDs公认是导致公认是导致PU独立危险因素独立危险因素6慢性胃炎慢性胃炎(活动期活动期)伴糜烂伴糜烂胃镜检查胃镜检查7胃镜检查胃镜检查十二指肠溃疡十二指肠溃疡( (活动期活动期) )8NSAIDs胃粘膜损伤胃粘膜损伤损伤机制损伤机制局部局部次要次要系统系统主要主要9非离子化非离子化NSAID 离子化离子化NSAID 弥散胃粘膜细胞（中性环境）弥散胃粘膜细胞（中性环境）细胞膜通透性细胞膜通透性 细胞内高浓度聚集细胞内高浓度聚集 （不易跨膜转运）（不易跨膜转运）含羧基的酸性衍生物含羧基的酸性衍生物NSAIDs对胃粘膜细胞直接毒性作用对胃粘膜细胞直接毒性作用胃腔

5、（酸性环境）胃腔（酸性环境）NSAID细胞毒作用细胞毒作用损伤胃黏膜屏障损伤胃黏膜屏障 弥散胃粘膜细胞（中性环境）弥散胃粘膜细胞（中性环境）细胞膜通透性细胞膜通透性 细胞内高浓度聚集细胞内高浓度聚集 （不易跨膜转运）（不易跨膜转运）10 图NSAIDs损伤胃粘膜的主要机制损伤胃粘膜的主要机制11NSAIDs胃粘膜损伤胃粘膜损伤临床特点临床特点p内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差内镜下胃粘膜损伤程度与临床症状相关性差无症状或无痛无症状或无痛 1536%以并发症起病以并发症起病 58%一项低剂量一项低剂量Aspirin无消化道症状无消化道症状志愿者内镜结果志愿者内镜结果发现糜烂或溃疡病变占发现

6、糜烂或溃疡病变占48%pPU以胃溃疡为多潜在的致命性出血性溃疡以胃溃疡为多潜在的致命性出血性溃疡p严重并发症可致死严重并发症可致死12NSAIDs导致胃粘膜损伤高危因素导致胃粘膜损伤高危因素服用服用NSAID者增加者增加46倍胃肠道损伤的风险倍胃肠道损伤的风险Laine L.Rev Gastroenterol disord.2003;3(4)30-3913Risk factors for NSAID-associated ulcer complicationsAn Evidence-Based Approach to Prescribing NSAIDs.Third Canadian Cons

7、ensus Conference The journal of Rheumatology 2006;33:1:14314NSAIDs胃粘膜损伤风险胃粘膜损伤风险 用药时间用药时间好发阶段：治疗最初的好发阶段：治疗最初的3个月个月1月内危险指数月内危险指数9.8 ，且剂量依赖性，且剂量依赖性1月危险指数月危险指数2.8长期使用长期使用 发生率增加发生率增加健康人健康人7天之内，发生率低天之内，发生率低15NSAIDs胃粘膜损伤风险胃粘膜损伤风险 剂量剂量 剂量与危险指数正相关剂量与危险指数正相关 高剂量倍常规剂量，风险增加高剂量倍常规剂量，风险增加 低剂量低剂量Aspirin也可发生也可发生16

8、NSAIDs胃粘膜损伤风险胃粘膜损伤风险 剂型剂型胃肠外给药（肌注，肛栓剂）胃肠外给药（肌注，肛栓剂）肠溶肠溶AspirinAspirin片剂片剂改变剂型无助于改变剂型无助于GIGI粘膜的保护粘膜的保护17低剂量低剂量Aspirin的安全性的安全性？p观察观察903903例心血管疾病例心血管疾病长期服用长期服用Aspirin患者患者p低剂量低剂量 7575225mg/d225mg/dp平均随访平均随访4545月月n上消化道出血住院上消化道出血住院41例例(4.5%)n危险因素危险因素有有PU或或UGI出血史出血史(RR 3.1)Aspirin剂量剂量100mg/d (RR 1.8)n安全因素安

9、全因素同时服用抑酸药同时服用抑酸药(RR 0.22)同时服用硝酸盐类药物同时服用硝酸盐类药物(RR 0.73)Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-5318Upper GI Bleeding Risk related to Aspirin Prophylaxis 2.3(1.2-4.4) 3.2(1.7-6.8) 3.9(2.5-6.3)Weil J,et al.BMJ.1995;310:827-830.19低剂量阿司匹林与消化道出血低剂量阿司匹林与消化道出血* P0.01*%20NSAIDs胃粘膜损伤风险胃粘膜损伤风险N

10、SAIDNSAID药物种类药物种类非选择性非选择性吲哚美辛吲哚美辛、布洛芬布洛芬、Aspirin有选择性有选择性昔康类（美洛西康、尼美舒利）昔康类（美洛西康、尼美舒利） 高选择性高选择性 COX-2抑制剂昔布类抑制剂昔布类（ 罗非昔布，塞莱西布）罗非昔布，塞莱西布）21 图NSAIDs损伤胃粘膜的主要机制损伤胃粘膜的主要机制22非选择性非选择性NSAIDs发生发生GI损伤风险损伤风险Ann Rheum Dis 2004；637：5923COX-2抑制剂抑制剂n随机对照临床试验荟萃分析随机对照临床试验荟萃分析GI风险低于传统的风险低于传统的NSAID特别是严重的致死性的特别是严重的致死性的GI并

11、发症危险性明显减少并发症危险性明显减少心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔布）心血管事件风险增加（罗非昔布，塞来昔布）心肌梗塞、血管栓塞心肌梗塞、血管栓塞潜在预防结肠腺瘤发展潜在预防结肠腺瘤发展24COX-2抑制剂抑制剂n2006年年9月月FDA公告指出公告指出综合现有的研究数据，综合现有的研究数据，NSAIDs基本上都有基本上都有n潜在的心血管潜在的心血管n消化道出血风险消化道出血风险n罗非昔布（万洛）撤出市场罗非昔布（万洛）撤出市场-心血管风险心血管风险nFDA要求药物说明书注明要求药物说明书注明塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险，加上警告塞来昔布（西乐葆）心血管、胃肠道危险，加上警告黑

12、框黑框是要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书，是要求所有非甾体抗炎类处方药的制造商修改说明书，加上同样的黑框警告加上同样的黑框警告25NSAIDs胃粘膜损伤风险胃粘膜损伤风险Hp与与NSAID相互独立的危险因子，两因素共存显著增加相互独立的危险因子，两因素共存显著增加消化性溃疡出血的危险性（消化性溃疡出血的危险性（6.13倍）倍）根除根除Hp期望预防消化性溃疡复发期望预防消化性溃疡复发根除根除Hp对长期服用对长期服用NSAID者有益处，但不足者有益处，但不足以预防其相关溃疡病复发以预防其相关溃疡病复发Maastricht Maastricht -2005共识共识26HPHP+ +者暴露

13、于者暴露于NSAIDs/Aspirin处理处理Maastricht Maastricht -2005共识共识n感染感染HpHp者使用者使用NSAIDNSAID患者前应根除患者前应根除HpHp治疗治疗 初次使用初次使用NSAIDNSAID者者 HpHp根治可部分预防根治可部分预防DUDU和和/ /出血出血长期前瞻性研究表明长期前瞻性研究表明, ,患者在成功根除患者在成功根除HpHp后服用小剂量后服用小剂量Aspirin,Aspirin,其诱发上消化道出血的发生率显著降低其诱发上消化道出血的发生率显著降低 长期服用长期服用NSAIDNSAID和和PU/PU/溃疡出血溃疡出血 预防预防PUPU复发和

14、复发和/ /出血出血PPIPPI维持优于维持优于HpHp根治根治 长期服用长期服用AspirinAspirin并有显著的临床出血并有显著的临床出血 应检测应检测HpHp，如阳性应接受，如阳性应接受HpHp根治根治27NSAIDs相关性肠病相关性肠病pNSAIDs 诱发的小肠及大肠损伤诱发的小肠及大肠损伤 炎症，溃疡、狭窄炎症，溃疡、狭窄 肠出血、肠穿孔、肠梗阻、低蛋白血症肠出血、肠穿孔、肠梗阻、低蛋白血症p累及部位累及部位 任何一段肠管均可受累任何一段肠管均可受累 小肠、结肠、直肠小肠、结肠、直肠 常见累及部位常见累及部位 升结肠、回肠末端升结肠、回肠末端28NSAIDs相关性肠病相关性肠病发

15、生率发生率n内镜技术发展，内镜技术发展，NSAIDs 相关性肠病研究相关性肠病研究受到重视受到重视n整体发生率尚不不清楚整体发生率尚不不清楚但远超过先前认为但远超过先前认为漏诊率很高漏诊率很高The journal of Rheumatology 2006;33:1:14329three-hit hypothesisNSAIDsNSAIDs酸性成分直接损伤膜磷脂酸性成分直接损伤膜磷脂损伤线粒体损伤线粒体细胞能量耗竭、大量自由基产生细胞能量耗竭、大量自由基产生破坏细胞间结构完整性破坏细胞间结构完整性肠道粘膜通透性增加肠道粘膜通透性增加黏膜屏障受损黏膜屏障受损30Possible mechanis

16、m of NSAID-induced colopathy31NSAIDs大肠粘膜损伤大肠粘膜损伤n结肠炎结肠炎嗜酸性细胞性结肠炎（奈普生）嗜酸性细胞性结肠炎（奈普生）胶原性结肠炎（吲哚美辛、双氯酚酸）胶原性结肠炎（吲哚美辛、双氯酚酸）伪膜性肠炎（双氯酚酸）伪膜性肠炎（双氯酚酸）自发性肠炎（自发性肠炎（Aspirin和各种和各种NSAID）加重炎症性肠病加重炎症性肠病结肠溃疡结肠溃疡结肠膈样狭窄结肠膈样狭窄Mark BTaylor 主编美国急症胃肠病学主编美国急症胃肠病学623624 32NSAIDs大肠粘膜损伤大肠粘膜损伤临床表现临床表现 血便血便 水样泻水样泻 腹部绞痛腹部绞痛 缺铁性贫血缺

17、铁性贫血 大便隐血阳性大便隐血阳性 直肠损伤直肠损伤肛门疼痛肛门疼痛肛栓剂肛栓剂Mark BTaylor 主编美国急症胃肠病学主编美国急症胃肠病学623624 33NSAIDs大肠粘膜损伤大肠粘膜损伤急性并发症急性并发症 结肠出血最常见的结肠并发症结肠出血最常见的结肠并发症以憩室出血较为常见以憩室出血较为常见服用服用NSAIDs 的患者下消化道出血的原因的患者下消化道出血的原因50 %是由是由于憩室出血于憩室出血,结肠溃疡仅占结肠溃疡仅占11 % 严重腹泻严重腹泻 出血性结肠炎出血性结肠炎 穿孔穿孔Mark BTaylor 主编美国急症胃肠病学主编美国急症胃肠病学623624 34Coloni

18、c manifestations of NSAIDsGASTROINTESTINAL ENDOSCOPYVOLUME 50, NO. 1, 1999：12235电子肠镜检查电子肠镜检查黏膜明显充血水肿、有浅小溃疡形成黏膜明显充血水肿、有浅小溃疡形成36电子肠镜检查电子肠镜检查黏膜有充血出血，浅小溃疡、糜烂黏膜有充血出血，浅小溃疡、糜烂覆盖少量黏液及血性渗出物覆盖少量黏液及血性渗出物37Stricture at hepatic flexureStricture at distal ascending colonHistological specimen of large bowel ulcer3

19、8Etodolac2年Air-contrast barium enema showing diaphragm likestrictures in the ascending colon.Colonoscopic appearance of NSAID-induced diaphragm-like strictures before (A) and after (B) dilation with 15 to 20 mm balloon dilators.(A)(B)3940NSAIDs小肠粘膜损伤小肠粘膜损伤 NSAIDs相关性小肠黏膜损伤比相关性胃黏膜损相关性小肠黏膜损伤比相关性胃黏膜损伤更为

20、常见伤更为常见对慢性对慢性NSAIDs服用者行胶囊内镜检查发现有服用者行胶囊内镜检查发现有71的患者发生了小肠损伤的患者发生了小肠损伤在服用在服用NSAIDs患者中患者中, 炎症及失血部位主要炎症及失血部位主要位于小肠而非胃及十二指肠位于小肠而非胃及十二指肠41NSAIDs小肠粘膜损伤小肠粘膜损伤NSAIDs相关性肠病临床漏诊率极高相关性肠病临床漏诊率极高 小肠镜及胶囊内镜无法在临床上常规开展小肠镜及胶囊内镜无法在临床上常规开展NSAIDs相关性小肠黏膜损伤是一个逐步发生的相关性小肠黏膜损伤是一个逐步发生的过程过程 短期服用短期服用NSAIDs肠道副作用较少肠道副作用较少 当服药超过半年后发生

21、率升高当服药超过半年后发生率升高42NSAIDs小肠粘膜损伤小肠粘膜损伤小肠溃疡小肠溃疡小肠出血小肠出血蛋白质丢失性肠病蛋白质丢失性肠病回肠吸收功能障碍、肠通透性升高回肠吸收功能障碍、肠通透性升高服用服用NSAIDsNSAIDs患者，胃镜检查未发现胃黏膜损患者，胃镜检查未发现胃黏膜损伤伤, , 如出现不明原因的贫血及低白蛋白血症如出现不明原因的贫血及低白蛋白血症, ,应注意是否存在应注意是否存在NSAIDsNSAIDs相关性肠病相关性肠病！43双气囊小肠镜检查双气囊小肠镜检查回肠末端多发浅溃疡回肠末端多发浅溃疡44NSAIDs相关性肠病的防治相关性肠病的防治n停用停用NSAIDs 症状和组织学

22、改变可在几天内改善症状和组织学改变可在几天内改善n缺乏疗效确切药物和循证医学资料缺乏疗效确切药物和循证医学资料？水杨酸制剂水杨酸制剂 有一定效果有一定效果SASP、新型、新型5-ASA制剂制剂？皮质激素皮质激素？硫糖铝硫糖铝？抗菌素抗菌素 无治疗意义无治疗意义甲硝唑甲硝唑 抑制线粒体的氧化磷酸化抑制线粒体的氧化磷酸化45NSAIDs相关性相关性GI病防治策略病防治策略评估潜在危险因素评估潜在危险因素心血管事件（心血管事件（CV）的高危人群？）的高危人群？NSAIDs相关性相关性GI病的高危人群？病的高危人群？严格用药适应证严格用药适应证是否需要服是否需要服NSAID？疗程？疗程？剂量？剂量？根

23、据相关风险制定相对安全有效方案根据相关风险制定相对安全有效方案 降低相关降低相关GIGI并发症的风险并发症的风险46NSAIDs相关性相关性GI病防治策略病防治策略n如何降低相关如何降低相关GI并发症的风险？并发症的风险？避免应用避免应用NSAIDNSAID是最好防治措施是最好防治措施识别识别NSAIDs相关性相关性GI病的高危人群病的高危人群使用胃粘膜保护性药物使用胃粘膜保护性药物PPIPPI，胃粘膜保护剂，胃粘膜保护剂应用安全的应用安全的NSAIDsNSAIDs选择性选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂评估心血管事件高危人群评估心血管事件高危人群47NSAIDsNSAIDs使用临床指南使

24、用临床指南 AGA AGA 20062006 48Guidelines for the use of NSAID/CoxibAn Evidence-Based Approach to PrescribingNSAIDs.Third Canadian Consensus Conference The journal of Rheumatology 2006;33:1:14349关于处方关于处方NSAIDs的建议的建议 AGA AGA 2006200650胃粘膜保护性药物胃粘膜保护性药物n胃粘膜保护性药物胃粘膜保护性药物pPPIPPI奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑奥美拉唑、兰索拉唑、潘托拉唑雷贝拉唑

25、、埃索美拉唑雷贝拉唑、埃索美拉唑p前列腺素前列腺素 米索前列醇（米索前列醇（MisoprostalMisoprostal）p胃粘膜保护剂胃粘膜保护剂硫糖铝、替普瑞酮、铝碳酸镁硫糖铝、替普瑞酮、铝碳酸镁51质子泵抑制剂（质子泵抑制剂（PPI）优点优点n循证医学资料显示循证医学资料显示PPI在在防治防治NSAIDNSAID相关性胃肠病相关性胃肠病方面良好效果方面良好效果n国际上作为防治国际上作为防治NSAIDNSAID相相关性胃肠病的关性胃肠病的首选药物首选药物缺点缺点n降低胃内酸度，增加胃降低胃内酸度，增加胃内细菌定植内细菌定植有升高医源性肺炎和感染有升高医源性肺炎和感染性腹泻的风险性腹泻的风险

26、引起缺铁性贫血引起缺铁性贫血加重为题胃炎加重为题胃炎n胃酸偏低者防治效果不胃酸偏低者防治效果不好好n局部保护作用弱局部保护作用弱- -不能针对不能针对NSAIDs直接损直接损伤机制伤机制n价格较高价格较高Arch Intern Med 2005；165：189.52循证医学结果循证医学结果112112个临床随机对照试验结果荟萃分个临床随机对照试验结果荟萃分析析循证医学不支持循证医学不支持H H2 2RARAArch Intern Med 2005；165：189.53米索前列醇（米索前列醇（MisoprostalMisoprostal）n抑制胃酸，保护胃粘膜抑制胃酸，保护胃粘膜n有效治疗有效治

27、疗NSAIDs相关性相关性GI病，效果不优于病，效果不优于PPI n常引起腹泻常引起腹泻n经济经济-效益比无优势效益比无优势n限制其推广，国内基本未用限制其推广，国内基本未用54胃粘膜保护剂胃粘膜保护剂n机理机理 具有增加粘液分泌，具有增加粘液分泌，HCO3-HCO3-分泌分泌 保证粘膜血流刺激保证粘膜血流刺激 减少酸的分泌减少酸的分泌 促进受损上皮细胞更新促进受损上皮细胞更新 局部保护作用强局部保护作用强- -针对直接损伤机制针对直接损伤机制n尚缺乏循证资料尚缺乏循证资料55胃粘膜保护剂胃粘膜保护剂n多项动物和临床研究证实此类药物多项动物和临床研究证实此类药物 粘膜修复与保护作用，提高溃疡愈

28、合质量粘膜修复与保护作用，提高溃疡愈合质量 显示防治显示防治NSAID相关性胃肠病的益处和优势相关性胃肠病的益处和优势n替普瑞酮对替普瑞酮对NSAIDs引起引起GI损伤有多重保护机制损伤有多重保护机制n日本学者文献报告表明胃粘膜保护剂让日本学者文献报告表明胃粘膜保护剂让NSAIDs相关性相关性GI病患者明显获益病患者明显获益 胃粘膜保护剂胃粘膜保护剂 PPI粘膜保护剂粘膜保护剂 选择性选择性COX-2抑制剂粘膜保护剂抑制剂粘膜保护剂56传统传统NSAIDs NSAIDs 和和COX-2COX-2抑制剂抑制剂比较？比较？传统传统NSAIDsNSAIDs抗炎镇痛效果好抗炎镇痛效果好经济经济NSAI

29、Ds相关性相关性GI病病风险增加风险增加也存在心血管事件也存在心血管事件1.Aspirin对心脑血管对心脑血管有保护作用有保护作用选择性选择性COX-2抑制剂抑制剂存在相关性存在相关性GI风险下风险下降降抗炎镇痛效果不强抗炎镇痛效果不强心血管事件风险增加心血管事件风险增加价格昂贵，用在高危价格昂贵，用在高危组组目前有争议？目前有争议？57COX-2COX-2抑制剂争议抑制剂争议- -正方正方n选择性选择性COX-2COX-2抑制剂消化道安全性显著优于传统抑制剂消化道安全性显著优于传统NSAIDsNSAIDs 单独使用塞来昔布可同时减少上、下消化道损伤单独使用塞来昔布可同时减少上、下消化道损伤

30、减少溃疡和严重胃肠道事件危险减少溃疡和严重胃肠道事件危险(RR 0.49(RR 0.49和和0.55)0.55) 增加增加PPI/PPI/胃黏膜保护剂远不如使用选择性胃黏膜保护剂远不如使用选择性COX-2COX-2抑制剂抑制剂更经济、安全更经济、安全n传统传统NSAIDsNSAIDs加胃黏膜保护剂预防不如使用选择性加胃黏膜保护剂预防不如使用选择性更经济、安全更经济、安全58COX-2COX-2抑制剂争议抑制剂争议- -正方正方n选择性与非选择性选择性与非选择性NSAIDNSAID疗效相当疗效相当n非昔布类非昔布类NSIADNSIAD也可增加心血管病风险也可增加心血管病风险n选择性选择性COX-2COX-2抑制剂仍是抗炎镇痛药物重要选择抑制剂仍是抗炎镇痛药物重要选择