原料药生产企业在生产和质量管理过程

1、原料药生产企业在生产和质量管理原料药生产企业在生产和质量管理过程中的关键环节分析过程中的关键环节分析 主要内容n产品质量回顾分析n杂质档案n设备维护保养n设备共用的合理性评估n关键质量属性关键工艺参数n物料和溶剂的回收产品质量回顾分析产品质量回顾分析n第二百六十六条第二百六十六条应当按照操作规程，每年对所有生产的药品按品种进行产品质量回顾分析，以确认工艺稳定可靠，以及原辅料、成品现行质量标准的适用性，及时发现不良趋势，确定产品及工艺改进的方向。应当考虑以往回顾分析的历史数据，还应当对产品质量回顾分析的有效性进行自检。产品年度质量报告主要内容产品年度质量报告主要内容n概述：产品的注册、认证等基本

2、信息，全年商业化批次、总量、合格批次、不合格批次、返工批次等，及生产、质量的总体评价。n原辅料回顾：该产品的定点供应商、新增供应商，所供原材料的总体质量情况。（因部分物料是共用的，建议原辅料的质量及供应商的详细的情况单独回顾。主要质量指标要对比供应商检验结果与公司检验结果的差异，以评估供应商检验报告的可靠性、准确性。 ）产品年度质量报告主要内容产品年度质量报告主要内容n关键工艺参数及收率回顾：分析是否在规定范围内n中间产品质量回顾n成品质量质量回顾回顾应包括当年生产的所有批次、所有质量指标关键质量指标要计算平均值、最大值、最小值、做趋势图分析，进行工序能力评估（、），并与上一年的情况对比分析，

3、以评估质量的稳定性。超出趋势的要分析原因(数据统计分析要及时）不同工艺、不同质量标准的分别回顾n公用系统回顾：工艺用水、洁净区监测等的总体情况描述，详细内容另写报告。 nOOS及OOT回顾n偏差回顾n退货、投诉、召回回顾列出关联的调查表编号，概述原因、调查、整改预防措施、处理结果。n变更回顾工艺、设备、标准、原辅料、分析方法等变更，列出关联的变更表编号，说明主要变更内容。产品年度质量报告主要内容产品年度质量报告主要内容产品年度质量报告主要内容产品年度质量报告主要内容n验证回顾n稳定性考察的结果及任何不良趋势 n与产品工艺或设备相关的纠正措施的执行情况和效果 n新获批准和有变更的药品，按照注册要

4、求上市后应当完成的工作情况 n委托生产或检验的技术合同履行情况 n杂质总结n结论杂质档案n第三十九条 原料药质量标准应当包括对杂质的控制（如有机杂质、无机杂质、残留溶剂）。原料药有微生物或细菌内毒素控制要求的，还应当制定相应的限度标准。n第四十条 按受控的常规生产工艺生产的每种原料药应当有杂质档案杂质档案。杂质档案应当描述产品中存在的已知和未知的杂质情况，注明观察到的每一杂质的鉴别或定性分析指标（如保留时间）、杂质含量范围，以及已确认杂质的类别（如有机杂质、无机杂质、溶剂）。杂质档案杂质研究的重要性n新药申报的必需资料n质量控制的主要指标在进行工艺研究的同时要进行杂质研究n杂质制备n杂质结构确

5、认n杂质检测方法的开发杂质档案的主要内容n概述概述：产品的研发、生产历史，产品的起始物料，注册、认证等基本信息。n生产工艺生产工艺：产品的工艺概述及结构式流程图n杂质分析杂质分析 ：根据所用物料、反应原理、降解实验等研究资料，分析可能产生的杂质。n典型杂质图谱典型杂质图谱（有机、残留溶剂）杂质档案的主要内容杂质概况：杂质概况：根据产品的标准及产品的研发数据（新产品）或产品的历史数据（老产品）描述产品中存在的已知和未知的杂质情况杂质年度总结n第四十一条第四十一条 应当定期将产品的杂质分析资料与注册申报资料中的杂质档案，或与以往的杂质数据相比较，查明原料、设备运行参数和生产工艺的变更所致原料药质量

6、的变化。n建议商业化产品每年进行统计对比分析杂质年度总结n概述：本产品的注册、认证等基本信息，全年商业化批次、按各标准检测的批次，是否有变更。n杂质统计分析对各批次有机杂质、无机杂质、残留溶剂列表，与杂质档案的数据进行对比，并用图表进行分析，评估变更对杂质的影响。n结论杂质年度总结设备维护保养n第七十九条第七十九条设备的维护和维修不得影响产品质量。n第八十条第八十条应当制定设备的预防性预防性维护计划和操作规程，设备的维护和维修应当有相应的记录。n第八十一条第八十一条经改造或重大维修的设备应当进行再确认，符合要求后方可用于生产。设备维护保养维护保养的文件要求n设备分类设备分类（比如可根据设备与质

7、量的相关性、设备的功能等可分为主要设备、次要设备）n维护保养年度计划维护保养年度计划n维护保养规程维护保养规程：每类设备应明确其维护保养的项目、频率、标准。根据风险评估确定，考虑设备的重要性、安全性、使用频率、使用时间。n维护保养记录维护保养记录n维护保养总结维护保养总结设备维护保养预维保的类别（预维保的类别（以搪玻璃反应罐为例）n日常生产期间的维保（每月检查减速机油位及转动性）n停产期间的维保（设备清洁及运行检查）n年度检查及维修（完整性检测、设备及与之相连接管道的密封性、电动部分、计量器具、保温层的完好性的检查，易损件的更换等）设备维护保养搪玻璃反应罐维护保养记录搪玻璃反应罐维护保养记录设

8、备共用的合理性评估n原料药第条：使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。n原料药第条：难以清洁的设备或部件应当专用。设备共用的合理性评估n第四十六条第四十六条为降低污染和交叉污染的风险，厂房、生产设施和设备应当根据所生产药品的特性、工艺流程及相应洁净度级别要求合理设计、布局和使用，并符合下列要求：（一）应当综合考虑药品的特性、工艺和预定用途等因素，确定厂房、生产设施和设备多产品共用的可行性，并有相应评估报告；n（二）生产特殊性质的药品，如高致敏性药品（如青霉素类）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制备而成的药品），必须采用专用和独立的

9、厂房、生产设施和设备。青霉素类药品产尘量大的操作区域应当保持相对负压，排至室外的废气应当经过净化处理并符合要求，排风口应当远离其他空气净化系统的进风口设备共用的合理性评估n（三）生产-内酰胺结构类药品、性激素类避孕药品必须使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备，并与其他药品生产区严格分开；（四）生产某些激素类、细胞毒性类、高活性化学药品应当使用专用设施（如独立的空气净化系统）和设备；特殊情况下，如采取特别防护措施并经过必要的验证，上述药品制剂则可通过阶段性生产方式共用同一生产设施和设备；（五）用于上述第（二）、（三）、（四）项的空气净化系统，其排风应当经过净化处理；设备共用的合理性评估评估

10、原因评估原因原料药生产工艺、工艺参数、批量、溶解性等有较大差异，对设备的要求也不同。评估目的评估目的保证生产的稳定性、降低风险评估需考虑的方面评估需考虑的方面n产品n设备n公用系统设备共用的合理性评估产品评估n法规明文规定需采用专用和独立的厂房、专用设施和设备的药品种类不能共用。n药理：适应症、剂型、用量、给药途径、药物相互作用n毒理：LD50n溶解性及清洗方法：设备共用的合理性评估设备能力评估：n容积：是否匹配n材质：是否能耐受生产中所用的酸、碱、溶媒等的腐蚀n搅拌的形状、速度，n供热供冷能力n承压能力设备共用的合理性评估公用系统评估nn供热、供冷n空压n氮气系统评估设备共用的合理性评估设备

11、共用的合理性评估按产品做，要对涉及到的主要设备逐一评估。关键质量属性关键工艺参数n第二十条（） 应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性关键质量属性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺操作的重现性重现性。关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。关键质量属性关键工艺参数n关键质量属性：指某种物理、化学、生物学或微生物学的性质，应当有适当限度、范围或分布，保证预期的产品质量。比如：含量、相关物质、微生物限度等n关键工艺参数对产品关键质量属性、工艺安全及生产稳定性有直接影响的参数。例如：投料比、数量、温度、压力

12、（真空）、浓度、时间、pH、加料速度、加热降温速度、搅拌速度等参数均可能是关键的。关键工艺参数关键工艺参数的评估n将整个工艺过程分解成多个工艺步骤按反应顺序编号：步骤、步骤按反应原理命名：比如缩合、酰化、氢化等按功能分：结晶、干燥、混合等n建立中间体及成品质量标准，以便评估参数对质量及收率的影响。n对各步涉及的反应参数均要评估，最后确定关键工艺参数关键工艺参数n新产品的关键工艺参数根据研发资料确定n老产品的关键工艺参数根据历史数据、反应原理分析来确定n可接受范围：参数在其范围内波动，不会对产品的质量及收率造成影响。但接近边界时，关键质量指标可能接近限度。n操作控制范围：日常生产时的控制范围，一

13、般在可接受范围内，以保证生产、质量的稳定性。n老产品大多只有一个范围关键工艺参数评估物料和溶剂的回收第三十八条(API) 物料和溶剂的回收：（一）回收反应物、中间产品或原料药（如从母液或滤液中回收），应当有经批准的回收操作有经批准的回收操作规程规程，且回收的物料或产品符合与预定用途相适应的质量标准。（二）溶剂可以回收。回收的溶剂在同品种相同溶剂在同品种相同或不同的工艺步骤或不同的工艺步骤中重新使用的，应当对回收过程进行控制和监测，确保回收的溶剂符合适当的质量标准。回收的溶剂用于其它品种的，应当证明不会对产品质量有不利影响。物料和溶剂的回收第三十八条(API) 物料和溶剂的回收：n（三）未使用过

14、和回收的溶剂混合时，应当有足够的数据表明其对生产工艺的适用性。n（四）回收的母液和溶剂以及其它回收物料的回收与使用，应当有完整、可追溯的记录，并定期检测杂质。溶剂的回收、溶剂的回收方法n生产中直接蒸馏回收：常用于萃取等步骤n采用专门的溶媒回收塔处理：适用于对溶媒质量要求较高的步骤。例如最后结晶溶媒、建立溶剂的回收规程n需说明溶剂从何产品、何步骤回收，回收蒸馏的温度、常压或真空蒸馏、收集的馏份n可套用的产品及步骤：一般套用于本产品的本步骤。套用于其他产品的，一般需经溶媒回收塔处理、确认产品不会带入产品，还需进行风险评估。溶剂的回收、溶剂的回收及使用记录n建立回收溶剂的批号编制系统，以便从批号上能清楚知道其来源于何产品、何步骤。n生产中直接蒸馏回收的，可在批生产记录中写明回收参数及回收的量。n采用回收塔处理的：要有专门的回收记录，记录来源、回收参数、回收量。n使用记录：在批生产记录中写明所采用的回收溶剂批号及使用量。溶剂的回收、建立回收溶剂的质量标准n检测指标及限度：指标一般与未使用过的剂相同，必要时也可增加杂质监控指标。含量限度一般略低于未使用过，水分一般略高于未使用过溶剂。n检测周期：定期检测，但检测周期需通过验证确定n可套用的产品及步骤n套用比例：明确某一步骤可使用的回收溶剂的最大比例物料的回收、建立物料的回收规程n说明中间产品或原料药从何产品、