糖尿病及其并发症的药物治疗

1、糖尿病及其并发症糖尿病及其并发症的药物治疗的药物治疗中国药科大学中国药科大学 季晖季晖第一节第一节 有关糖尿病的有关糖尿病的基本概念基本概念一一.定义定义l糖尿病 是一组由于胰岛素分泌缺陷和/或胰岛素生物效应降低（胰岛素抵抗）引起的以高血糖为特征的慢性、全身性代谢性疾病。血糖血糖80 120mg/dl（3.9-6.2mmol/L ） 食物中的糖消化、吸收食物中的糖消化、吸收二二. 血糖的平衡及意义血糖的平衡及意义血血糖糖的的来来源源肝糖元分解肝糖元分解非糖物质转化非糖物质转化升升高高血血糖糖氧化分解成二氧化碳和氧化分解成二氧化碳和水，并释放能量水，并释放能量血血糖糖的的去去向向合成肝糖元、肌糖

2、元合成肝糖元、肌糖元转变成脂肪、非必需氨转变成脂肪、非必需氨基酸基酸降降低低血血糖糖意意义义血糖平衡对于保证人体各种组织和器官血糖平衡对于保证人体各种组织和器官的能量供应，进而保持人体健康，有着的能量供应，进而保持人体健康，有着非常重要的意义。非常重要的意义。三三. .糖尿病的临床表现糖尿病的临床表现代谢紊乱症群代谢紊乱症群: 许多无症状许多无症状, 体检发现体检发现(约约2/3)典型病例：典型病例：三多一少三多一少(多尿、多饮、多食、消瘦多尿、多饮、多食、消瘦) 血糖增高血糖增高( 160mg/dl)尿糖阳性尿糖阳性渗渗透性利尿透性利尿 多尿、多饮多尿、多饮。 糖利用下降，蛋白质、脂肪分解增

3、多糖利用下降，蛋白质、脂肪分解增多消瘦、多食消瘦、多食。四四. .糖尿病分型糖尿病分型- -按病因分型按病因分型l1型糖尿病型糖尿病: 两个亚型（自身免疫性、特发性）两个亚型（自身免疫性、特发性）l2型糖尿病型糖尿病: 胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，或胰胰岛素抵抗为主伴胰岛素相对缺乏，或胰岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗岛素分泌不足为主伴胰岛素抵抗l其它特殊类型糖尿病其它特殊类型糖尿病：八个亚型八个亚型l妊娠期糖尿病：妊娠期糖尿病：在妊娠时才出现或发现的糖尿病在妊娠时才出现或发现的糖尿病 l不再应用胰岛素依赖型糖尿病及非胰岛素依赖型糖尿病l取消原2型糖尿病中的肥胖及非肥胖亚型 1型糖尿病病因和发

4、病机理尚未完全明 白, 目前认为与免疫、遗传、感染有关。五五.1型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理 环境因素环境因素遗传因素遗传因素免疫紊乱免疫紊乱HLAII类基因类基因-DR3和和DR4DQA-52Arg(+) DQB-57Asp(-)病毒感染（柯萨奇）病毒感染（柯萨奇）某些食物、化学制剂某些食物、化学制剂胰岛胰岛B细胞免疫性损害细胞免疫性损害GAD、ICA、IAA等（等（+）1型糖尿病型糖尿病胰岛胰岛B细胞进行性广泛破细胞进行性广泛破坏达坏达90%以上至完全丧失以上至完全丧失1型型糖糖尿尿病病的的发发病病机机理理六六. 2型糖尿病发病机理型糖尿病发病机理l1. 胰岛功能缺陷胰岛功能缺陷 主要

5、表现为胰岛素分泌缺陷主要表现为胰岛素分泌缺陷l2. 胰岛素抵抗（胰岛素抵抗（Insulin Resistance, IR） 是指机体对一定量的胰岛素的生物学反应是指机体对一定量的胰岛素的生物学反应低于预计正常水平的一种现象低于预计正常水平的一种现象, 即对胰岛素即对胰岛素不敏感。不敏感。 IR主要表现为靶细胞对胰岛素敏感性下主要表现为靶细胞对胰岛素敏感性下降，即生理量的胰岛素作用于靶细胞，其降，即生理量的胰岛素作用于靶细胞，其效应低于正常；或要达到正常的生理效应效应低于正常；或要达到正常的生理效应需要超正常量的胰岛素。需要超正常量的胰岛素。 靶细胞为：肝脏、骨骼肌、脂肪细胞靶细胞为：肝脏、骨骼

6、肌、脂肪细胞遗传遗传环境环境2型糖尿病型糖尿病2 2型糖尿病的发病机制型糖尿病的发病机制正正 常常胰岛素抵抗胰岛素抵抗胰岛素分泌胰岛素分泌糖尿病基因糖尿病基因糖尿病相关基因糖尿病相关基因肥胖肥胖饮食饮食活动活动年龄年龄( (岁岁) )2030405060 1 1型和型和2 2型糖尿病的区别型糖尿病的区别 1 1型型 2 2型型 所占比例所占比例 5 51010 90909595 病病 因因 自身免疫自身免疫 遗传环境遗传环境 发病年龄发病年龄 年轻年轻 成年发病成年发病 肥肥 胖胖 少见少见 多见多见 家家 族族 史史 无无 有有 临床症状临床症状 明显明显 不明显不明显 漏漏 诊诊 率率 低

7、低 高高 胰岛素分泌胰岛素分泌 明显减少明显减少 减少或相对增加减少或相对增加 胰岛素作用胰岛素作用 不变不变 明显减弱明显减弱 酮酮 症症 常见常见 少见少见 第二节第二节 糖尿病的常见并发症糖尿病的常见并发症糖尿病并发症的分类糖尿病并发症的分类 急性急性 慢性慢性 大血管大血管 微血管微血管 其他其他酮症酸中毒酮症酸中毒高渗性昏迷高渗性昏迷乳酸性酸中毒乳酸性酸中毒冠心病冠心病脑卒中脑卒中外周血管外周血管糖尿病肾病糖尿病肾病视网膜病变视网膜病变糖尿病足病糖尿病足病神经病变神经病变糖尿病皮糖尿病皮肤病变肤病变35%35%30%30%25%25%20%20%15%15%10%10%5%5%0%0

8、%糖尿病肾病糖尿病肾病足损害足损害神经病变神经病变坏疽坏疽失明失明蛋白尿蛋白尿心梗心梗脑卒中脑卒中一一. 糖尿病性心脏病糖尿病性心脏病l 指糖尿病病人在糖、脂肪等代谢紊乱的基础上所发生的心脏大血管、微血管及神经病变，包括并发或伴发的冠状动脉粥样硬化性心脏病，心脏微血管疾病及心脏自主神经病变。l心血管并发症是引起糖尿病病人死亡的首要病因，流行病学显示糖尿病伴发冠心病较同年龄、同性别的非糖尿病人群高4倍左右，死亡率增高5-6倍。 糖尿病性心脏病糖尿病性心脏病l发生的原因：由于胰岛素分泌绝对或相对不足以及靶细胞对胰岛素的敏感性降低，引起糖、蛋白质和脂肪代谢紊乱，导致机体内部的激素如胰岛素、性激素、儿

9、茶酚胺、高血糖素等协调性失衡，过高的血糖、血管内皮功能紊乱、血小板功能异常等都直接或间接参与动脉粥样硬化的发生发展。二二.糖尿病脑病糖尿病脑病 l指糖尿病引起的认知障碍和大脑的神经生理及指糖尿病引起的认知障碍和大脑的神经生理及结构改变。结构改变。l高血糖可加速老年性痴呆早期发病高血糖可加速老年性痴呆早期发病, 流行病学调流行病学调查表明老年糖尿病患者出现痴呆的危险性比正查表明老年糖尿病患者出现痴呆的危险性比正常对照组增加常对照组增加2倍倍, 其中其中2 型糖尿病与老年性痴呆型糖尿病与老年性痴呆关系更为密切。关系更为密切。三三.糖尿病肾病糖尿病肾病 l是糖尿病全身性微血管病变表现之一，也是糖尿病

10、患者的主要死亡原因之一。l临床特征：持续的临床特征：持续的蛋白尿或白蛋白尿蛋白尿或白蛋白尿 高血压高血压、水肿水肿 渐进性肾功能损害，晚期出现严渐进性肾功能损害，晚期出现严 重肾功能衰竭重肾功能衰竭 糖尿病肾病糖尿病肾病l早期多无症状，血压可正常或偏高。用放射免早期多无症状，血压可正常或偏高。用放射免疫法测定尿微量白蛋白排出量疫法测定尿微量白蛋白排出量200微克分微克分钟，此期叫做隐匿性肾病或早期肾病。如能积钟，此期叫做隐匿性肾病或早期肾病。如能积极控制高血压及高血糖，病变可望好转。如控极控制高血压及高血糖，病变可望好转。如控制不良，随病变的进展可发展为临床糖尿病肾制不良，随病变的进展可发展为

11、临床糖尿病肾病，此时可出现如下临床表现：病，此时可出现如下临床表现：糖尿病肾病糖尿病肾病 （1）蛋白尿：开始由于肾小球滤过压增高和滤过膜上电荷改变，尿中仅有微量白蛋白出现，为选择性蛋白尿选择性蛋白尿，没有球蛋白增加，这种状态可持续多年。随着肾小球基底膜滤孔的增大，大分子物质可以通过而出现非选择性临床蛋白非选择性临床蛋白尿尿，随病变的进一步发展，尿蛋白逐渐变为持持续性重度蛋白尿续性重度蛋白尿，如果尿蛋白超过3克日，是预后不良的征象。 糖尿病肾病糖尿病肾病（2）浮肿：早期一般没有浮肿，当24小时尿蛋白超过3克时，浮肿就会出现。明显的全身浮肿，仅见于糖尿病性肾病迅速发展者。（3）高血压：高血压在糖尿

12、病性肾病患者中常见。严重的肾病多合并高血压，而高血压能加速糖尿病肾病的进展和恶化。故有效的控制高血压是十分重要的。（4）肾功能不全：糖尿病性肾病一旦开始，其过程是进行性的，氮质血症、尿毒症是其最终结局。四四.糖尿病眼病糖尿病眼病 l糖尿病可以引起各种各样的眼部疾病，如角膜溃疡、青光眼、玻璃体积血、视神经病变，最常见的是视网膜病变。l还可表现为近视、眼睑下垂、白内障等。糖尿病眼病糖尿病眼病l糖尿病视网膜病变：损坏眼后微小的血管，双眼视网膜出现鲜红色毛细血管瘤，火焰状出血，后期有灰白色渗出，鲜红色新生血管形成，易发生以玻璃体红色积血为主要特征的眼底改变。 l发生率随糖尿病病程发展而有所不同，约为糖

13、尿病患者的2136%，对视力影响最大。周围神经周围神经病变病变下肢供血下肢供血不足不足细菌感染细菌感染足部疼痛足部疼痛皮肤溃疡皮肤溃疡肢端坏疽肢端坏疽糖尿病足糖尿病足五五.糖尿病足病糖尿病足病六六.糖尿病皮肤病糖尿病皮肤病 是由于糖尿病患者体内产生的异常中间代谢产物而引起的皮肤病，约30%80%的病人有皮肤损害。 （1）皮肤感染：糖尿病人的血糖升高，皮肤组织的糖原含量也增高，给霉菌、细菌的感染创造了良好的环境。有1/3的糖尿病病人并发有皮肤感染，如疖肿、毛囊炎、脓疱病和痈等细菌感染。糖尿病皮肤病糖尿病皮肤病 （2）皮肤瘙痒：是一种全身性的，非常顽固。在糖尿病的早期瘙痒症状非常多见。 （3）糖尿

14、病性大疱病：发生于手脚处的皮肤，水疱突然发生，反复出现却没有任何自觉症状。水疱大小不等，疱壁薄，疱内是澄清的液体，疱的外周没有红晕。 糖尿病皮肤病糖尿病皮肤病l（4）糖尿病性黄瘤：是膝、肘、背部或臀部的皮肤上突然出现成群从米粒到黄豆粒大小的黄色丘疹或小疙瘩（ “结节”）。l（5）糖尿病性皮疹：常发生在小腿前面。开始的时候是圆形或卵圆形暗红色的丘疹，直径只有0.3厘米左右。第三节第三节 糖尿病及其并糖尿病及其并 发症的药物治疗发症的药物治疗 糖尿病治疗药物的分类糖尿病治疗药物的分类（1）胰岛素）胰岛素（2）口服降糖药）口服降糖药 磺酰脲类；磺酰脲类； 非磺酰脲类促胰岛素分泌剂；非磺酰脲类促胰岛素

15、分泌剂； 双胍类；双胍类； 葡萄糖苷酶抑制剂；葡萄糖苷酶抑制剂； 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂. 降低血糖降低血糖 促进葡萄糖的摄取和利用，减少来源，增加去路促进葡萄糖的摄取和利用，减少来源，增加去路（1 1）加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体转运葡萄糖入细胞内；）加速心肌、骨骼肌和脂肪细胞膜上载体转运葡萄糖入细胞内；（2 2）促进葡萄糖的氧化和酵解；）促进葡萄糖的氧化和酵解；（3 3）促进肝、肌肉等的糖原合成；）促进肝、肌肉等的糖原合成；（4 4）促进葡萄糖转化为脂肪和氨基酸；）促进葡萄糖转化为脂肪和氨基酸；（5 5）抑制糖异生：能拮抗胰高血糖素、肾上腺素及糖皮质激素的作用）抑制糖异生：能拮抗胰

16、高血糖素、肾上腺素及糖皮质激素的作用 正氮平衡正氮平衡 促进氨基酸进入细胞内，增加蛋白促进氨基酸进入细胞内，增加蛋白质合成，抑制蛋白质分解。质合成，抑制蛋白质分解。 制剂制剂给药途径给药途径l1、皮下注射：、皮下注射：最常用，可应用注射器、胰岛素笔、胰岛素喷射器和胰岛素泵持续皮下输注。 注射部位：脐周35cm以外的腹部、股部、臂部及肱三头肌部等，腹部注射吸收较快，受身体活动的影响小。其它部位吸收相对较慢，但运动或洗澡后可加速其吸收，易致运动或洗澡后低血糖，须注意。笔式胰岛素或胰岛素泵的相对优点 剂量准确 使用和携带方便 注射无痛 可克服患者对注射器的恐惧 患者的依从性好胰岛素泵胰岛素泵（ins

17、ulin pump）又称又称持续皮下胰岛素输注疗法持续皮下胰岛素输注疗法（Continuous subcutaneous insulin infusion, CSII) 是目前最佳胰岛素治疗是目前最佳胰岛素治疗方式，方式， 是运用微电脑控制的螺旋泵持是运用微电脑控制的螺旋泵持续、精确地向皮下输注短效或超短效胰续、精确地向皮下输注短效或超短效胰岛素。目前广泛使用的是传呼机大小、岛素。目前广泛使用的是传呼机大小、微电脑控制的体外胰岛素泵。微电脑控制的体外胰岛素泵。l2、静脉给药：、静脉给药：只能用正规胰岛素，主要用于糖尿病急症的抢救和含糖液体的输注时。l3 、肺吸入：、肺吸入：经肺吸入胰岛素雾化剂

18、，比较更接近胰岛素生理分泌曲线，对餐后血糖的控制较好，使用比较方便，已在临床应用，但其胰岛素的生物利用度明显低。1型糖尿病型糖尿病2型糖尿病型糖尿病经饮食控制和口服降糖药未能控经饮食控制和口服降糖药未能控 制者制者 .tolbutamide, D860）chlorpropamide）gluburide，glipizide，gliclazide， glimepiride） 1、促进胰岛、促进胰岛细胞释放胰岛素；细胞释放胰岛素； 2、增强周围组织对胰岛素的敏感性，促、增强周围组织对胰岛素的敏感性，促进肌肉等周围组织对葡萄糖的摄取和利用；进肌肉等周围组织对葡萄糖的摄取和利用； 3、降低血小板的粘附与

19、聚集，增加纤维、降低血小板的粘附与聚集，增加纤维蛋白的溶解，调节脂代谢，改善动脉硬化和蛋白的溶解，调节脂代谢，改善动脉硬化和微血管病变。微血管病变。 l（1）细胞膜含有磺酰脲受体及与之相偶联的KATP以及电压依赖性的Ca2+通道。磺酰脲类药物与受体结合后，阻滞KATP而阻止K+外流，引起细胞膜去极化，增加Ca2+通道开放，使细胞外Ca2+内流，造成胞内Ca2+浓度增加，触发胞吐作用及增加胰岛素的释放。l（2）长期应用还可抑制细胞分泌胰高血糖素及提高靶细胞对胰岛素的敏感性。 依赖钙离依赖钙离子的钾通子的钾通道道胰岛素胰岛素细胞核细胞核葡萄糖葡萄糖代谢代谢ATP细胞膜电位细胞膜电位蛋白质合成蛋白质

20、合成Ca2+胰岛素胰岛素电压依赖电压依赖的钙通道的钙通道ATP敏敏感的钾感的钾通道通道氢离子通道氢离子通道钠离子通道钠离子通道磺脲类药物作用机制磺脲类药物作用机制磺脲类药物磺脲类药物Glut-22型糖尿病型糖尿病1.与血浆蛋白结合率高的药物，如水杨酸类、磺与血浆蛋白结合率高的药物，如水杨酸类、磺胺类、保泰松、双香豆素和甲氨喋呤等合用，胺类、保泰松、双香豆素和甲氨喋呤等合用，通过竞争性结合可使本类药物的游离型增多，通过竞争性结合可使本类药物的游离型增多，作用加强甚至诱发低血糖。作用加强甚至诱发低血糖。 2.与肝药酶抑制剂，如氯霉素、异烟肼等合用，与肝药酶抑制剂，如氯霉素、异烟肼等合用，可使本类药

21、物半衰期延长，亦可导致低血糖。可使本类药物半衰期延长，亦可导致低血糖。 非磺酰脲类促胰岛素分泌剂非磺酰脲类促胰岛素分泌剂 瑞格列奈瑞格列奈(诺和龙、诺和龙、Repaglinide) 那格列奈（唐力，那格列奈（唐力，Nataglinide） 作用机理作用机理: 通过与胰岛细胞膜上的特异性受体结合来促进胰岛细胞膜上ATP敏感性K+通道关闭，抑制K+从细胞外流，使细胞膜去极化，从而开放电压依赖的Ca+通道，使细胞外Ca+进入胞 内, 促进储存的胰岛素分泌。去极化 Ca+关闭 ATPATPADPADP瑞格列奈结合位点Ca+磺脲类降糖药物结合位点 瑞格列奈瑞格列奈磺脲类降糖药物.四四.糖苷酶抑制剂糖苷酶

22、抑制剂常用药常用药：阿卡波糖、伏格列波糖：阿卡波糖、伏格列波糖作用作用:竞争抑制肠道竞争抑制肠道糖苷酶活性糖苷酶活性多糖分解减少多糖分解减少 延缓葡萄糖吸收延缓葡萄糖吸收 有效抑制餐后高血糖。有效抑制餐后高血糖。适用适用:1)1、2型糖尿病型糖尿病, 特别是餐后高血糖特别是餐后高血糖（进餐前进餐前 服用服用） 2)与其它降糖药、胰岛素合用与其它降糖药、胰岛素合用抑制糖的分解抑制糖的分解 延缓糖的吸收延缓糖的吸收u竞争性抑制竞争性抑制 糖苷酶糖苷酶u减缓葡萄糖吸收入血减缓葡萄糖吸收入血拜唐苹拜唐苹寡糖寡糖小肠细胞小肠细胞餐后血糖峰值降低餐后血糖峰值降低 延缓糖的吸收3210消化消化/吸收吸收十二

23、指肠十二指肠空空 肠肠回肠回肠加用拜唐苹后加用拜唐苹后未用拜唐苹未用拜唐苹噻唑烷酮类化合物噻唑烷酮类化合物( thiazolidinediones） 为一类新型的胰岛素增敏药。为一类新型的胰岛素增敏药。 罗格列酮罗格列酮 ( Rosiglitazone ) 吡格列酮吡格列酮 ( Pioglitazone ) 曲格列酮曲格列酮 ( Troglitazone ) 环格列酮环格列酮 ( Ciglitazone ) 恩格列酮恩格列酮 (Englitazone )五五 胰岛素增敏剂胰岛素增敏剂药理作用药理作用l（1）改善胰岛素抵抗和降低血糖改善胰岛素抵抗和降低血糖: 降低骨骼肌、降低骨骼肌、脂肪组织和肝

24、脏的胰岛素抵抗，明显降低空腹血脂肪组织和肝脏的胰岛素抵抗，明显降低空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素水平。糖、餐后血糖、血浆胰岛素水平。l（2）纠正脂质代谢紊乱纠正脂质代谢紊乱: 显著降低显著降低2型糖尿病人型糖尿病人血浆中游离脂肪酸（血浆中游离脂肪酸（FFA）、甘油三酯（）、甘油三酯（TG）水）水平，增加高密度脂蛋白（平，增加高密度脂蛋白（HDL）水平。）水平。l（3）防治防治2型糖尿病的血管并发症型糖尿病的血管并发症: 可抑制血小可抑制血小板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥板聚集、炎症反应和内皮细胞的增生，抗动脉粥样硬化。还可延缓蛋白尿的发生，使肾小球的病样硬化。还可延缓蛋白尿的发生，

25、使肾小球的病理改变明显减轻。理改变明显减轻。 作用机制作用机制l改善胰岛素抵抗及降糖的机制可能与竞争性激活过氧化物酶增殖体受体过氧化物酶增殖体受体 （PPAR），调节胰岛素反应性基因的转录有关。lPPAR激活后通过下游途径控制血糖的生成、转运和利用，改善胰岛素抵抗。 噻唑烷二酮类的作用机制噻唑烷噻唑烷二酮类二酮类Muscle -细胞细胞临床应用临床应用l主要用于治疗2型糖尿病，尤其是产生了胰岛素抵抗者。l副作用副作用 主要有嗜睡、水肿、肌肉和骨骼痛、头痛、主要有嗜睡、水肿、肌肉和骨骼痛、头痛、消化道症状等。消化道症状等。 肝酶升高肝酶升高（曲格列酮已禁用（曲格列酮已禁用)，需每月测，需每月测 ALT/AST。 各类口服降糖药物的作用部位各类口服降糖药物的作用部位肠道肠道肝脏肝脏肌肉肌肉糖苷酶糖苷酶抑制剂抑制剂磺脲类、磺脲类、瑞格列奈瑞格列奈胰腺胰腺胰岛素分胰岛素分泌受损泌受损高血糖