周佩-新兽药那西肽

1、新新 兽兽 药药 那那 西西 肽肽复旦大学复旦大学杭州汇能生物技术有限公司杭州汇能生物技术有限公司饲料安全是绿色环保食品的基本点，我饲料安全是绿色环保食品的基本点，我国是一个人口大国，随着人们生活水平国是一个人口大国，随着人们生活水平的提高，人们对健康越来越重视，因此的提高，人们对健康越来越重视，因此开发无残留无污染的绿色饲料用添加剂开发无残留无污染的绿色饲料用添加剂是十分必要的，是十分必要的，20012001年年7 7月农业部颁发了月农业部颁发了饲料药物添饲料药物添加剂使用规范加剂使用规范的通知，并列出了的通知，并列出了3333种种符合规范的饲料药物添加剂，那西肽是符合规范的饲料药物添加剂，

2、那西肽是3333种规定的饲料药物添加剂之一，它是种规定的饲料药物添加剂之一，它是一种新型的非吸收型的饲用抗生素一种新型的非吸收型的饲用抗生素那西肽，又名诺西肽，英文名那西肽，又名诺西肽，英文名Nosiheptide ，是生物工程的产物，由，是生物工程的产物，由Streptomyces actuosus发酵产生，为含发酵产生，为含硫多肽类抗生素，其结构为硫多肽类抗生素，其结构为12种氨基酸种氨基酸及衍生物合成的多肽，分子量为及衍生物合成的多肽，分子量为1222。那西肽结构那西肽结构那西肽国外研究概况那西肽国外研究概况那西肽系国外那西肽系国外1961年发现的化合物，年发现的化合物，20世纪世纪70

3、年代法国朗普洛克公司进行研年代法国朗普洛克公司进行研究，究，80年代末日本三菱公司开发年代末日本三菱公司开发1987年年12月月25日被日本政府批准为法定日被日本政府批准为法定的饲料添加剂，列入了日本饲料安全法，的饲料添加剂，列入了日本饲料安全法，其商品名为其商品名为PrilnofaX （ HessClark ） 那西肽国内研究概况那西肽国内研究概况本课题本课题19901990年由复旦大学（原上海医科年由复旦大学（原上海医科大学）立项大学）立项19911991年列入上海市科学基金发展项目年列入上海市科学基金发展项目（913213094913213094）19921992年年7 7月被列入国家农

4、业部月被列入国家农业部“八八. .五五”攻关项目攻关项目(85-016-01-05-03)(85-016-01-05-03)19941994年年6 6月通过农业部组织专家验收，月通过农业部组织专家验收，专家一致认为专家一致认为 那西肽是绿色饲料添加那西肽是绿色饲料添加剂，有潜在的应用价值。剂，有潜在的应用价值。19951995年开始进行新药证书的申报工作年开始进行新药证书的申报工作19981998年获国家农业部颁发的三类新兽年获国家农业部颁发的三类新兽药证书（原料和予混剂）药证书（原料和予混剂）经中国兽药监察所对那西肽样品的测试经中国兽药监察所对那西肽样品的测试鉴定，产品质量与国外同类产品完全

5、一致。鉴定，产品质量与国外同类产品完全一致。2001年由上海市高新技术成果转化办公室主持，邀请有关专家对那西肽项目进行评审，认定那西肽项目为高新技术成果转化项目。20022002年杭州汇能生物技术有限公司和复年杭州汇能生物技术有限公司和复旦大学签订合作协议，由杭州汇能公司旦大学签订合作协议，由杭州汇能公司独家生产、经营销售和推广应用，复旦独家生产、经营销售和推广应用，复旦大学担任技术支撑，并继续进行产品的大学担任技术支撑，并继续进行产品的活力提高研究。活力提高研究。那西肽目前生产状况目前国外由日本三菱公司生产。1997年日本三菱公司拟将该产品在农业部登记注册，进入中国市场，但因检验不合格而被拒

6、绝。目前国内只有浙江汇能生物技术公司生产，产品名称诺农 那西肽发酵生产：菌种那西肽发酵生产：菌种 斜面孢子斜面孢子种子罐种子罐发酵罐发酵罐 终止发酵、提取终止发酵、提取初始阶段我们采用传统诱变技术使菌种活力初始阶段我们采用传统诱变技术使菌种活力提高到提高到1200mg/L1200mg/L，采用原生质体再生和基因组重排等手段，改采用原生质体再生和基因组重排等手段，改变菌种代谢并采用基因工程手段，将透明颤变菌种代谢并采用基因工程手段，将透明颤菌血红蛋白基因菌血红蛋白基因VHbVHb基因整合（转化）至那西基因整合（转化）至那西肽产生菌染色体上，利用血红蛋白在贫氧状肽产生菌染色体上，利用血红蛋白在贫氧

7、状态下可提高氧利用率的特点，改善了那西肽态下可提高氧利用率的特点，改善了那西肽产生菌能量代谢，使工业生产上那西肽产量产生菌能量代谢，使工业生产上那西肽产量大幅度提高。大幅度提高。 PCRBamH I / EcoR IBamH I / EcoR IBamH I / Hind IIIBamH I / Hind IIIvhb转化表达质粒构建转化表达质粒构建Nde/ Hind Nde/ Hind EcoR EcoR 含含vhb整合载体的构建整合载体的构建采用正交设计和星点设计方法，利用完全国产的原料优化出发采用正交设计和星点设计方法，利用完全国产的原料优化出发酵培养基的最佳配比和发酵工艺酵培养基的最佳

8、配比和发酵工艺 863.155 926.310 989.465 1052.620 1115.775 1178.930 1242.085 1305.240 1368.394 1431.549 above3D Surface Plot (NEW.STA 20v*20c)z=1011.051+4923.082*x+10.545*y-12528.166*x*x-143.062*x*y-462.215*y*y 1156.931 1211.238 1265.545 1319.852 1374.158 1428.465 1482.772 1537.079 1591.386 1645.693 above3D

9、Surface Plot (NEW.STA 20v*20c)z=1660.407-1968.712*x-2759.641*y+8058.607*x*x-6981.16*x*y+8943.161*y*y 878.618 957.237 1035.855 1114.473 1193.092 1271.710 1350.328 1428.947 1507.565 1586.183 above3D Surface Plot (NEW.STA 20v*20c)z=1189.397+4501.707*x-1201.758*y-11962.734*x*x+898.505*x*y+987.772*y*y那西肽

10、的作用那西肽的作用那西肽对革兰氏阳性菌均具有较高的活那西肽对革兰氏阳性菌均具有较高的活性，尤其是对葡萄球菌、枯草杆菌。性，尤其是对葡萄球菌、枯草杆菌。对某些革兰氏阴性菌如巴氏杆菌和萘瑟对某些革兰氏阴性菌如巴氏杆菌和萘瑟氏球菌也很有效氏球菌也很有效那西肽的作用机制那西肽的作用机制那西肽的作用机制是阻碍细菌的蛋白质合成，在低浓度时呈抑菌作用，在高浓度时呈杀菌作用。由于那西肽阻抑了肠内有害细菌的生长，使肠道管壁吸收机能正常，因而促进了动物生长，提高了饲料利用率。那西肽饲料添加剂具有以下特点：那西肽饲料添加剂具有以下特点：有明显的有明显的促进畜禽生长促进畜禽生长及及改善饲料利用率改善饲料利用率的效果。

11、的效果。用量低用量低，鸡为，鸡为2.5-5.0 ppm2.5-5.0 ppm，猪为，猪为2.5-20 ppm2.5-20 ppm就可就可以促进生长。水产为以促进生长。水产为0.5 -2.0 ppm0.5 -2.0 ppm。动物专用动物专用。只有抑菌作用而无杀菌作用。对革兰。只有抑菌作用而无杀菌作用。对革兰氏阳性菌有效。氏阳性菌有效。不产生由不产生由R R质粒所引起的耐药性，不被消化道吸收，质粒所引起的耐药性，不被消化道吸收，无残留无残留问题。问题。对动物特别对人是对动物特别对人是安全安全的，对环境影响小，的，对环境影响小，属环属环保型饲料添加剂。保型饲料添加剂。 那西肽饲料添加剂那西肽饲料添加

12、剂应用应用目前国外那西肽目前国外那西肽在欧洲共同体和美国、在欧洲共同体和美国、日本和东南亚等被广泛使用。日本和东南亚等被广泛使用。我国已在猪、鸡、鸭及水产方面推我国已在猪、鸡、鸭及水产方面推广应用，且在四川、广西、广东、广应用，且在四川、广西、广东、湖南、湖北、黑龙江、辽宁等地使湖南、湖北、黑龙江、辽宁等地使用，取得良好的社会效益和一定的用，取得良好的社会效益和一定的经济效益经济效益。动物应用验证性试验：动物应用验证性试验：对肉仔鸡的应用效果和对猪的应用效果与日本三对肉仔鸡的应用效果和对猪的应用效果与日本三菱公司报道完全一致。菱公司报道完全一致。 扩大动物应用范围实验扩大动物应用范围实验: :

13、 对肉鸭、对肉鸭、 鲈鱼、罗非鱼、南美白对虾鲈鱼、罗非鱼、南美白对虾 进行应用试验进行应用试验 那西肽对鸡的那西肽对鸡的应用效果应用效果据日本三菱公司报道，那西肽可促进肉仔鸡增重，据日本三菱公司报道，那西肽可促进肉仔鸡增重，改善饲料报酬，提高雏鸡成活率。改善饲料报酬，提高雏鸡成活率。19951995年本课题组对那西肽进行了鸡的笼养饲喂试验，年本课题组对那西肽进行了鸡的笼养饲喂试验， 那西肽（那西肽（ mg/kgmg/kg） 1.5 2.5 5.0 101.5 2.5 5.0 10 增重增重 提高提高 % 9.2 12.8 12.6 12.6% 9.2 12.8 12.6 12.6 饲料报酬提高

14、饲料报酬提高% 1.7 % 1.7 、 12.112.1、 15.315.3、 17.617.6全期成活率提高全期成活率提高9.1%-14.9%9.1%-14.9%；那西肽添加那西肽添加2.5-5.0 mg/kg2.5-5.0 mg/kg为最佳为最佳。 20022002年浙江大学饲料研究所等单位对诺农（那年浙江大学饲料研究所等单位对诺农（那西肽）进行肉鸡试验西肽）进行肉鸡试验 诺农诺农mg/kg 1.25 2.5 5.0mg/kg 1.25 2.5 5.0日增重提高日增重提高% 2.04 4.01 6.05 % 2.04 4.01 6.05 （空白）（空白） 2.08 4.06 3.062.0

15、8 4.06 3.06（黄霉素（黄霉素5mg/kg5mg/kg）料重比降低料重比降低% 7.73 7.22 10.82 % 7.73 7.22 10.82 （空白）（空白） 3.35 1.683.35 1.68（黄霉素（黄霉素5mg/kg5mg/kg 显示出较好的促进增重、提高饲料转化率效果显示出较好的促进增重、提高饲料转化率效果 经济效益分析经济效益分析 效美素效美素 晶绿福晶绿福 诺农诺农 空白空白 饲料转化率饲料转化率 2.08 2.06 1.99 2.262.08 2.06 1.99 2.26 (F/G)(F/G) 饲料成本饲料成本 1.6241 1.6063 1.6200 1.600

16、01.6241 1.6063 1.6200 1.6000 ( ( 元元/kg/kg） 增重成本增重成本 3.3781 3.3090 3.2238 3.613.3781 3.3090 3.2238 3.61 ( ( 元元/kg/kg）节约成本节约成本 0.4758 0.6140 0.78440.4758 0.6140 0.7844（元（元/2 kg/2 kg鸡）鸡）获取利润获取利润 4.758 6.140 7.8444.758 6.140 7.844 （万元（万元/10/10万鸡）万鸡）诺农日增重和饲料利用率最高、经济效益最好诺农日增重和饲料利用率最高、经济效益最好 那西肽对猪的应用效果那西肽对

17、猪的应用效果据日本三菱公司报道，据日本三菱公司报道， 5-20mg/kg5-20mg/kg那西肽能那西肽能明显促进仔猪和生长猪的增重，并能提高饲明显促进仔猪和生长猪的增重，并能提高饲料转化率，防止腹泻，提高仔猪的存活率。料转化率，防止腹泻，提高仔猪的存活率。CromwellCromwell（19841984）试验报道，结果：）试验报道，结果： 在在6.8 mg/kg6.8 mg/kg时，可使生长猪的日增重提高时，可使生长猪的日增重提高5.3%5.3%，在，在5.5 mg/kg5.5 mg/kg时料肉比提高时料肉比提高13.1%13.1%。且。且在冬天的环境条件下特别有效。在冬天的环境条件下特别

18、有效。 20032003年年5.286.245.286.24在在170170头杜长大三元杂交猪头杜长大三元杂交猪进行实验进行实验 组别组别 空白空白 那西肽那西肽 mg/kg mg/kg 维吉尼亚维吉尼亚mg/kg mg/kg 2.5 5 10 20 2.5 5 10 20 实验头数实验头数 34 34 34 34 3434 34 34 34 34初重（初重（ kg) 24.7 24.9 24.7 24.8 24.9kg) 24.7 24.9 24.7 24.8 24.9末重末重 （ kg) 41.9 44.0 44.2 44.9 43.2kg) 41.9 44.0 44.2 44.9 43.

19、2日增重（日增重（g g） 617.8 680.9 695.1 717.5 660.7617.8 680.9 695.1 717.5 660.7料肉比料肉比 2.49 2.27 2.20 2.49 2.27 2.20 2.12 2.12 2.17 2.17 对肉鸭的应用效果肉鸭的应用效果20022002年那西肽预混剂对肉鸭的饲养试验年那西肽预混剂对肉鸭的饲养试验 那西肽那西肽mg/kg mg/kg 金霉素金霉素mg/kg mg/kg 硫酸抗敌素硫酸抗敌素mg/kgmg/kg 0.5 1 2 60 200.5 1 2 60 20增重增重% % 4.88 5.15 5.67 3.97 1.934.

20、88 5.15 5.67 3.97 1.93其中那西肽组的增重显著优于金霉素组和硫酸其中那西肽组的增重显著优于金霉素组和硫酸抗敌素组。扩大规模试验，结果进一步表明，抗敌素组。扩大规模试验，结果进一步表明，在肉鸭饲料中添加在肉鸭饲料中添加0.5mg/kg0.5mg/kg和和1mg/kg1mg/kg的的那西肽可显著促进肉鸭生产，提高饲料那西肽可显著促进肉鸭生产，提高饲料效率效率。 那西肽在水产的应用效果那西肽在水产的应用效果 20032003年对宝石鲈鱼幼鱼生长性能的影响（年对宝石鲈鱼幼鱼生长性能的影响（5050天）。天）。添加添加1.25mg/kg1.25mg/kg的那西肽组，同空白对照组相比日

21、的那西肽组，同空白对照组相比日增重提高增重提高7.147.14%.%.同同2.5 mg/kg2.5 mg/kg黄霉素组相比日增重提高黄霉素组相比日增重提高4.654.65% %； 添加添加1.25 mg/kg1.25 mg/kg那西肽试验组，鲈鱼饵料系数显著那西肽试验组，鲈鱼饵料系数显著低于两对照组。低于两对照组。肥满度同两对照组差异不明显肥满度同两对照组差异不明显脏体比稍低于空白对照组。脏体比稍低于空白对照组。 试验结果表明试验结果表明，饲料中添加饲料中添加1.25 mg/kg1.25 mg/kg那西那西肽可以显著促进鲈鱼的生长。肽可以显著促进鲈鱼的生长。 那西肽对宝石鲈肠道绒毛的影响那西肽

22、对宝石鲈肠道绒毛的影响 由图由图1 1、2 2可见，那西肽组宝石鲈鱼小肠绒毛发可见，那西肽组宝石鲈鱼小肠绒毛发育完整、分布均匀，大小一致，而空白对照组绒毛育完整、分布均匀，大小一致，而空白对照组绒毛相互之间有差异，且小肠绒毛表面部分绒毛脱落；相互之间有差异，且小肠绒毛表面部分绒毛脱落；从图从图3 3、4 4可见，那西肽组宝石鲈小肠绒毛的平均高可见，那西肽组宝石鲈小肠绒毛的平均高度大于空白对照组，排列更加紧密、规则，而空白度大于空白对照组，排列更加紧密、规则，而空白对照绒毛高低不等，相互之间间隙明显较大，且凌对照绒毛高低不等，相互之间间隙明显较大，且凌乱、萎缩。乱、萎缩。 那西肽对南美白对虾的饲

23、养效果那西肽对南美白对虾的饲养效果 20032003年对南美白对虾的饲养试验年对南美白对虾的饲养试验饲料中添加饲料中添加1.25-2.51.25-2.5 mg/kg mg/kg，可以较好的促进南美，可以较好的促进南美白对虾的生长，并且能提高南美白对虾对于饲料的白对虾的生长，并且能提高南美白对虾对于饲料的利用效率，降低饵料系数。利用效率，降低饵料系数。饲料中添加饲料中添加2.0mg/kg2.0mg/kg那西肽那西肽 效果显著。那西肽具效果显著。那西肽具有抑制有害菌群促进有益菌群生长的作用，从而能有抑制有害菌群促进有益菌群生长的作用，从而能够促进肠道对营养物质的消化吸收，提高了南美白够促进肠道对营养物质的消化吸收，提高了南美白对虾对饲料的利用率。对虾对饲料的利用率。 那西肽在动物体内不残留那西肽在动物体内不残留日本小林功等（日本小林功等（19881988）报道，给鸡添加那西）报道，给鸡添加那西肽肽0-250 ppm0-250 ppm，连续，连续8 8周，