磺脲类药物的同与不同ppt课件

1、深圳市西丽人民医院内分泌科孙艳磺脲类药物的同与不同SACN.GLI.17.04.1686;磺脲类药物的共性1磺脲类药物的差别性2-运用历史悠久-降糖疗效强-作用机制方面-降糖疗效方面-平安性方面主要内容;三代磺脲类药物陆续上市1955年，第一个磺脲类降糖药甲苯磺丁脲在美国被运用于临床2019年，第三代磺脲类降糖药格列美脲在美国上市第二代第一代第三代三代磺脲类药物上市时间195519571963196919792019甲磺丁脲 氯磺丙脲格列本脲醋磺己脲格列吡嗪格列齐特格列美脲1973Feldman JM. Pharmacotherapy 1985, 5(2):43-62.Ahmed AM, et

2、 al. Saudi Med J 200,23(4):373-378. ThulePM, et al. Curr Diab Rep 2019, 14(4):473.; 三代磺脲类药物分子构造的不断优化第一代磺脲类甲磺丁脲氯磺丙脲第二代磺脲类格列本脲格列吡嗪格列喹酮格列齐特第三代磺脲类格列美脲*#* 磺酰脲基团：磺脲类药物的根本构造# 苯甲酰胺基团：仅存在于格列美脲，格列本脲Mehanna A. Future Med Chem 2019, 5(4):411-430.# ;苯甲酰胺基团的引入加强磺脲类与受体亲和性与仅存在磺酰脲基团的药物相比，苯甲酰胺基团的引入使得SU与磺脲受体SUR1存在磺酰脲基

3、团和苯甲酰胺基团两个结合位点，从而与SUR1有高亲和性Ashcroft FM, et al. Diabetologia 2019,42(8):903-919.B磺酰脲基团，如甲磺丁脲、格列吡嗪、格列喹酮、格列齐特SSUR1SKir6.2SUR1BSKir6.2磺酰脲基团和苯甲酰胺基团，如格列本脲、格列美脲SB;三代磺脲类药物降糖机制的变化与第一、二代磺脲类药物相比，除具有阻断KATP诱导胰岛素释放的共同作用机制外，第三代磺脲类药物格列美脲具有新的降糖机制不依赖KATP通道的胰腺内作用机制第三代磺脲类药物可与细胞内胰岛素分泌颗粒膜上的65kDa蛋白相结合，不经过封锁KATP而直接加强Ca2+依赖

4、的胰岛素分泌胰腺外作用机制 第三代磺脲类药物能促进葡萄糖转运子4GLUT4的转位，调理糖原和脂质合成，发扬胰外作用，改善胰岛素抵抗Kramer W, et al. Diabetes Res Clin Pract. 2019;28 S(l):S67-S80;Meller G, et al. Mol Med 2000,6(11):907-933.;磺脲类药物是公认的一类强效口服降糖药口服降糖药种类口服降糖药种类单药治疗降低单药治疗降低HbA1cHbA1c比率比率胰岛素促泌剂磺脲类1-2%格列奈类0.5-1%二甲双胍1-2%-糖苷酶抑制剂0.5-0.8%DPP-4抑制剂0.5-0.8%噻唑烷二酮类0

5、.51.4%Nathan DM, et al. Diabetes Care. 2021; 32(1): 193-203.;磺脲类药物的共性1磺脲类药物的差别性2-运用历史悠久-降糖疗效较强-作用机制方面-降糖疗效方面-平安性方面主要内容;作用机制方面;格列美脲三代磺脲 双重作用机制促泌增敏 双管齐下格列美脲双重作用机制;三代磺脲格列美脲经过独特的不依赖于胰岛素受体的旁路激活途径，具有胰外作用机制，改善胰岛素抵抗Meller G, et al. Mol Med 2000,6(11):907-933.细胞膜胰岛素胰岛素受体IRSP胰岛素受体底物磷酸化葡萄糖GSK-3糖原合成脂肪合成PKBPI3K磷

6、脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原合成酶激酶-3GLUT4转位至细胞膜GPI-PLC蛋白格列美脲non-RTKDIG区IRSPPI3KPKBGSK-3脂肪合成糖原合成葡萄糖;格列美脲结合和解离的速度显著优于传统磺脲Mller G, et al. Biochim Biophys Acta 1994,1191(2):267-277.快速解离、低血糖少快速解离、低血糖少快速结合、快速起效快速结合、快速起效格列美脲与结合受体的解离速度比格格列美脲与结合受体的解离速度比格列本脲快列本脲快8-9倍，低血糖更少倍，低血糖更少格列美脲与受体的结合速度比格列本格列美脲与受体的结合速度比格列本脲快脲快2.5-3倍，更

7、快起效倍，更快起效010 20 30 40 50 60 70 80 90 分钟格列美脲 格列本脲10080604020结合的 3H 磺脲类 (%)3H磺脲类与磺脲类与 细胞的解离动力学细胞的解离动力学结合的 3H磺脲类 (最大 % )格列美脲 格列本脲0510 15 20 25 30 35 40 45 分钟806040201003H磺脲类与磺脲类与 细胞的结合动力学细胞的结合动力学一项体外实验，分析3H标志的磺脲类与体外培育的大鼠胰岛细胞的结合和解离速度，以明确格列美脲和格列本脲与受体结合和解离的不同;三代磺脲格列美脲血糖依赖性促进胰岛素分泌，葡萄糖浓度高时促分泌作用显著； 葡萄糖浓度低时，促

8、分泌作用未显著添加Del Guerra S, et al. Acta Diabetol 2000,37(3):-141.胰岛素分泌量(U/islet/45min)格列美脲浓度(mol/L)00.511.522.531001010当葡萄糖浓度低时，胰岛素分泌量并没有随着格列美脲浓度的添加而显著添加葡萄糖浓度(mmol/L);格列美脲节省内源性胰岛素有助于减少低血糖风险和体重影响磺脲导致低血糖和体重添加的根本缘由是添加了胰岛素分泌格列美脲改善胰岛素抵抗，节省内源性胰岛素分泌，从而降低低血糖风险和体重影响Wu GT, et al. Chin Med Sci J 2019, 22(3):162-168

9、更少低血糖格列美脲改善胰岛素抵抗节约内源性胰岛素更少影响体重;降糖疗效方面;荟萃分析显示-DPP-4抑制剂疗效优于二代磺脲类 一项Meta分析显示，与第二代磺脲类格列吡嗪、格列齐特相比，DPP-4抑制剂降低糖化血红蛋白HbA1c效果更优DPP-4抑制剂与第二代磺脲类药物疗效的比较抑制剂与第二代磺脲类药物疗效的比较Meta分析纳入规范：1T2DM患者研讨继续时间至少18周；2随机对照实验；3DPP-4抑制剂与磺脲类比。最终入选12项研讨共10982例T2DM患者。其中7项研讨对照组运用的是第二代磺脲类5项为格列吡嗪，2项为格列齐特Zhang Y,et al. Diabetes Metab Res

10、 Rev 2019; 30: 241256.;荟萃分析显示-格列美脲疗效优于DPP-4抑制剂DPP-4抑制剂与第三代磺脲类药物疗效的比较抑制剂与第三代磺脲类药物疗效的比较 一项Meta分析显示，与DPP-4抑制剂相比，第三代磺脲类降低糖化血红蛋白HbA1c效果更优Meta分析纳入规范：1T2DM患者研讨继续时间至少18周；2随机对照实验；3DPP-4抑制剂与磺脲类比。最终入选12项研讨共10982例T2DM患者。其中5项研讨的对照组是第三代磺脲格列美脲。Zhang Y,et al. Diabetes Metab Res Rev 2019; 30: 241256.;为什么研讨显示格列美脲的疗效优

11、于传统磺脲？;第三代磺脲格列美脲较格列齐特增敏作用更显著Mller G,et al. Diabetes Res Clin Pract. 2019 Aug;28 Suppl:S115-37.开场治疗后的周数 血糖 (mg/dl)0 1 2 3 4 5 6 78 500400300200* (*p0.01) 10040%对照格列本脲格列美脲格列齐特(较基线相比)0 1 2 3 4 5 6 78 150 125 100755025*开场治疗后的周数血浆胰岛素 (U/ml) (* p 0 . 0 5 ， BMI24kg/m2者体重略有添加，BMI28kg/m2者体重数值略有降低基线 16周Guo XH

12、, et al. Curr Med Res Opin. 2019 Mar;29(3):169-74.60.871.684.361.571.984.15060708090100min,24)24,28)28,max一项多中心开放性研讨，纳入391例T2DM患者格列美脲单药治疗16周，基于不同的BMI24， 24-28， 28kg/m2评价体重、HbA1c、FPG等变化BMIkg/m2;二甲双胍控制不佳的患者加用格列美脲随访5年未显著影响体重Schrijnders D,et al. Diabetes, Obesity and metabolism. 2019 Jun 6. 一项前瞻性队列研讨，纳入

13、2019-2019年至少接受二甲双胍单药治疗1年的T2DM患者，加用磺脲类药物格列齐特、格列本脲、格列美脲、甲笨磷丁脲n=2958，主要终点为5年随访期间加用磺脲类后患者体重变化 二甲双胍加用磺脲类治疗T2DM患者，组间及组内均无显著性差别平均预测体重(kg)二甲双胍+格列齐特二甲双胍+格列本脲二甲双胍+格列美脲二甲双胍+甲苯磺丁脲时间(年)治疗治疗时间时间二甲双胍二甲双胍+格列齐特格列齐特二甲双胍二甲双胍+格列本脲格列本脲二甲双胍二甲双胍+格列美脲格列美脲二甲双胍二甲双胍+甲苯磺甲苯磺丁脲丁脲0年（基线）91.892.291.389.41年91.992.491.389.72年92.291.690.689.93年92.192.79