药物化学CJ-05中枢兴奋药及利尿药

1、第二节第二节 利尿药（利尿药（diureticsdiuretics） 利尿药（利尿药（diureticsdiuretics）是一类能够增加尿液生成率）是一类能够增加尿液生成率的化合物。利尿药通过增加尿液的流速，从而增的化合物。利尿药通过增加尿液的流速，从而增加体内电解质（尤其是钠离子和氯离子）和水的加体内电解质（尤其是钠离子和氯离子）和水的排泄，而不会影响蛋白质、维生素、葡萄糖和氨排泄，而不会影响蛋白质、维生素、葡萄糖和氨基酸的重吸收。基酸的重吸收。 可用于治疗各种原因引起的水肿及对抗高血压。可用于治疗各种原因引起的水肿及对抗高血压。也可单独或联合使用，用于治疗高钙血症、尿崩也可单独或联合使用

2、，用于治疗高钙血症、尿崩症、急性高山症、原发性醛固酮增多症及青光眼症、急性高山症、原发性醛固酮增多症及青光眼等许多临床疾病。等许多临床疾病。 利尿药的主要靶器官是肾脏，它通过影响肾单位利尿药的主要靶器官是肾脏，它通过影响肾单位对钠离子及其他离子的重吸收而发挥其药理作用。对钠离子及其他离子的重吸收而发挥其药理作用。 尿的生成过程包括肾小球滤过、肾小管与集合管尿的生成过程包括肾小球滤过、肾小管与集合管的重吸收与分泌三个过程。的重吸收与分泌三个过程。 肾单位的每个组成部分以不同的方式来完成肾脏肾单位的每个组成部分以不同的方式来完成肾脏的基本功能，因此它们也就成为了不同类型的利的基本功能，因此它们也就

3、成为了不同类型的利尿药的作用靶点。肾单位示意图见图。尿药的作用靶点。肾单位示意图见图。 利尿药直接作用于肾脏的不同部位，影响肾小管利尿药直接作用于肾脏的不同部位，影响肾小管和集合管对和集合管对NaNa+、ClCl-等电解质、水的重吸收，促等电解质、水的重吸收，促进电解质和水，特别是进电解质和水，特别是NaNa+的排出，增加肾脏对尿的排出，增加肾脏对尿的排泄速度，使尿量增加。的排泄速度，使尿量增加。各类利尿药作用位点和作用机制各类利尿药作用位点和作用机制 分类分类作用位点作用位点作用机制作用机制碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂近曲小管近曲小管 抑制肾脏碳酸酐酶，减少碳酸氢抑制肾脏碳酸酐酶，减少碳酸氢

4、钠的重吸收钠的重吸收NaNa+ +-Cl-Cl- -协转运抑制剂协转运抑制剂远曲小管前段和髓远曲小管前段和髓袢升支粗段皮质袢升支粗段皮质部部抑制抑制NaNa+ +-Cl-Cl- -协转运，使原尿协转运，使原尿ClCl- -、NaNa+ +重吸收减少重吸收减少NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -协转运抑制协转运抑制剂剂髓袢升支粗段髓袢升支粗段抑制抑制NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -协转运协转运阻断肾小管上皮阻断肾小管上皮NaNa+ +通通道药物道药物远曲小管和集合管远曲小管和集合管阻断阻断NaNa+ +的重吸收和的重吸收和K K+ +的排出的排出盐皮质激素受体阻断

5、剂盐皮质激素受体阻断剂远曲小管和集合管远曲小管和集合管竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素的结合的结合 利尿药根据作用机制分类利尿药根据作用机制分类 盐皮质激素受体阻断剂盐皮质激素受体阻断剂 阻断肾小管上皮阻断肾小管上皮Na+通道药物通道药物Na+-K+-2Cl-协转运抑制剂协转运抑制剂Na+-Cl-协转运抑制剂协转运抑制剂碳酸酐酶抑制剂碳酸酐酶抑制剂一、碳酸酐酶抑制剂一、碳酸酐酶抑制剂（carbonic anhydrase inhibitorscarbonic anhydrase inhibitors） 碳酸酐酶（碳酸酐酶（carbonic anhydrasecarbon

6、ic anhydrase，CACA）是一种锌）是一种锌金属酶，它是体内广泛存在的一种酶，大量存在金属酶，它是体内广泛存在的一种酶，大量存在于近曲小管的上皮细胞中，碳酸酐酶具有将体内于近曲小管的上皮细胞中，碳酸酐酶具有将体内二氧化碳和水合成碳酸的作用。二氧化碳和水合成碳酸的作用。 碳酸可离解为氢离子和碳酸氢根离子，而氢离子碳酸可离解为氢离子和碳酸氢根离子，而氢离子分泌到肾小管腔与钠离子交换以促进钠离子的重分泌到肾小管腔与钠离子交换以促进钠离子的重吸收。吸收。 当碳酸酐酶作用被抑制时，可使碳酸的形成减少，当碳酸酐酶作用被抑制时，可使碳酸的形成减少，使得肾小管内能与钠离子交换的氢离子减少，钠使得肾小

7、管内能与钠离子交换的氢离子减少，钠离子、碳酸氢根重吸收减少，结果增加了钠离子离子、碳酸氢根重吸收减少，结果增加了钠离子的排出量，从而呈现利尿作用。的排出量，从而呈现利尿作用。 化学名化学名:N-5-（氨磺酰基）（氨磺酰基）-1，3，4-噻二唑噻二唑-2-基基乙酰胺乙酰胺 （N-5-（aminosulfonyl）-1，3，4- thiadiazol-2-ylacetamide）乙酰唑胺乙酰唑胺 acetazolamide AcetazolamideAcetazolamide是第一个口服有效的碳酸酐酶抑制是第一个口服有效的碳酸酐酶抑制剂。其抑制碳酸酐酶的能力是磺胺药物的剂。其抑制碳酸酐酶的能力是磺

8、胺药物的10001000倍。倍。 长时间使用碳酸酐酶利尿剂，尿液碱性增加，体长时间使用碳酸酐酶利尿剂，尿液碱性增加，体液酸性增加，当机体出现酸中毒时，碳酸酐酶抑液酸性增加，当机体出现酸中毒时，碳酸酐酶抑制剂就失去了利尿作用，直到体内重新达到酸碱制剂就失去了利尿作用，直到体内重新达到酸碱平衡后，才能重新具有利尿作用。平衡后，才能重新具有利尿作用。 acetazolamideacetazolamide的利尿作用是有限的，目前主要用的利尿作用是有限的，目前主要用于治疗青光眼。于治疗青光眼。 醋甲唑胺（醋甲唑胺（methazolamidemethazolamide）是是acetazolamideace

9、tazolamide的衍生物，的衍生物，它是将它是将acetazolamideacetazolamide中的中的活性氢用甲基取代，降低活性氢用甲基取代，降低了极性，容易进入眼内抑了极性，容易进入眼内抑制碳酸酐酶，降低眼内压。制碳酸酐酶，降低眼内压。醋甲唑胺（醋甲唑胺（methazolamide）双氯非那胺双氯非那胺（dichlorphenamide） 双氯非那胺（双氯非那胺（dichlorphenamidedichlorphenamide）的作用较）的作用较acetazolamideacetazolamide缓慢、持久。由于其分子中含有两个磺酰缓慢、持久。由于其分子中含有两个磺酰胺基，因此，对

10、碳酸酐酶的抑制作用较强，除了可抑制钠胺基，因此，对碳酸酐酶的抑制作用较强，除了可抑制钠离子、钾离子的再吸收外，还能增加氯离子的排出。在临离子、钾离子的再吸收外，还能增加氯离子的排出。在临床上主要用于治疗原发性青光眼、继发性青光眼急性期和床上主要用于治疗原发性青光眼、继发性青光眼急性期和术前控制眼内压，尤其适用于对术前控制眼内压，尤其适用于对acetazolamideacetazolamide有耐药性有耐药性的患者。的患者。二、二、NaNa+ +-Cl-Cl- -协转运抑制剂协转运抑制剂（NaNa+ +-Cl-Cl- - cotransport inhibitors cotransport in

11、hibitors） 本类药物分子中多含噻嗪核，因此又被称为噻嗪本类药物分子中多含噻嗪核，因此又被称为噻嗪类利尿药。主要作用于髓袢升支皮质部和远曲小类利尿药。主要作用于髓袢升支皮质部和远曲小管前段，通过抑制管前段，通过抑制NaNa+-Cl-Cl-协转运系统，从而使原协转运系统，从而使原尿尿ClCl-、NaNa+重吸收减少而发挥利尿作用。重吸收减少而发挥利尿作用。 为最常用的利尿药物和抗高血压药物。为最常用的利尿药物和抗高血压药物。 该类药物不会引起体位性低血压并能增加其他抗该类药物不会引起体位性低血压并能增加其他抗高血压药物的效能和减少其他抗高血压药物的体高血压药物的效能和减少其他抗高血压药物的

12、体液潴留等副作用，也可用于尿崩症的治疗。液潴留等副作用，也可用于尿崩症的治疗。 在磺酰胺基的强吸电子作用下，在磺酰胺基的强吸电子作用下，2 2位的氢原子酸性最强，位的氢原子酸性最强，7 7位也可以产生呈现酸性，但较位也可以产生呈现酸性，但较2 2位弱。这些酸性质子能够位弱。这些酸性质子能够形成水溶性盐。形成水溶性盐。 化学名化学名:6-:6-氯氯-3-3，4-4-二氢二氢-2-2H H-1-1，2 2，4-4-苯并噻二嗪苯并噻二嗪-7-7-磺酰磺酰胺胺-1-1，1-1-二氧化物二氧化物 （6-chloro-36-chloro-3，4-dihydro-24-dihydro-2H-H-1 1，2

13、2，4-4-benzothiadiazine-7-sulfonamide-1benzothiadiazine-7-sulfonamide-1，1-dioxide1-dioxide）。又）。又名双氢克尿噻。名双氢克尿噻。氢氯噻嗪氢氯噻嗪 hydrochlorothiazide hydrochlorothiazidehydrochlorothiazide为利尿降压药，用于为利尿降压药，用于治疗多种类型的水肿，同时也用于高血压治疗多种类型的水肿，同时也用于高血压的治疗。的治疗。 还可用于治疗中枢性或肾性尿崩症以及肾还可用于治疗中枢性或肾性尿崩症以及肾石症。石症。 大剂量或长期服用时会导致低血钾，通常

14、大剂量或长期服用时会导致低血钾，通常使用使用KClKCl来补充钾。来补充钾。美托拉宗（美托拉宗（metolazone） 吲达帕胺（吲达帕胺（indapamide） 该类抑制剂中非苯并噻嗪类药物主要有该类抑制剂中非苯并噻嗪类药物主要有 美托拉宗（美托拉宗（metolazonemetolazone） 吲达帕胺（吲达帕胺（indapamideindapamide） metolazonemetolazone为将苯并噻嗪类分子中的砜基用酮基为将苯并噻嗪类分子中的砜基用酮基置换的化合物置换的化合物 indapamideindapamide分子中含有极性的氯苯酰胺和非极性分子中含有极性的氯苯酰胺和非极性甲基

15、吲哚啉结构，它含有磺酰胺基但没有噻嗪环。甲基吲哚啉结构，它含有磺酰胺基但没有噻嗪环。三、三、NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -协转运抑制剂协转运抑制剂（NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- - cotransport inhibitors cotransport inhibitors） 此类药物作用于肾髓袢升支粗段，在此类药物作用于肾髓袢升支粗段，在NaNa+ +-K-K+ +-ATP-ATP酶的作用酶的作用下，抑制下，抑制NaNa+ +-K-K+ +-2Cl-2Cl- -协转运，干扰肾的稀释功能和浓缩协转运，干扰肾的稀释功能和浓缩功能，作用强而快，所以又被称为高效能

16、利尿药。功能，作用强而快，所以又被称为高效能利尿药。 此类药物能增加肾血流量，对电解质平衡有较大影响，主此类药物能增加肾血流量，对电解质平衡有较大影响，主要用于其他利尿药难以奏效而又急需利尿的情况，如急性要用于其他利尿药难以奏效而又急需利尿的情况，如急性肾衰竭在早期的无尿症或急性肺水肿。肾衰竭在早期的无尿症或急性肺水肿。 本类药物按化学结构可分为本类药物按化学结构可分为 含磺酰胺基结构的利尿药含磺酰胺基结构的利尿药 苯氧乙酸类利尿药苯氧乙酸类利尿药 4-4-噻唑啉酮类利尿药噻唑啉酮类利尿药呋塞米呋塞米 furosemide化学名：化学名：2-2-（2-2-呋喃甲基）氨基呋喃甲基）氨基-5-5-

17、（氨磺酰基）（氨磺酰基）-4-4-氯苯甲酸氯苯甲酸 2-2-（2-furanylmethyl2-furanylmethyl）amino -5-amino -5-（aminosulfonylaminosulfonyl）- - 4-chloro-benzoic acid4-chloro-benzoic acid。又名速尿。又名速尿。含磺酰胺基的典型药物含磺酰胺基的典型药物 furosemidefurosemide结构中含有一个游离的羧基，亲水性强，利尿结构中含有一个游离的羧基，亲水性强，利尿作用起效快，是一种强效利尿药。作用起效快，是一种强效利尿药。 从结构衍变方面看，从结构衍变方面看，furos

18、emidefurosemide属磺酰胺类利尿药。磺酰属磺酰胺类利尿药。磺酰胺类利尿药是在磺胺类药物的研究过程中发现的。胺类利尿药是在磺胺类药物的研究过程中发现的。 临床上用于严重水肿（心脏性、肝硬化性、肾性）、急性临床上用于严重水肿（心脏性、肝硬化性、肾性）、急性肺水肿和脑水肿，防止肾衰竭，加速某些毒物的排泄以及肺水肿和脑水肿，防止肾衰竭，加速某些毒物的排泄以及上部尿道结石的排出。上部尿道结石的排出。 本品还具有温和的降压作用。对原发性高血压患者的降压本品还具有温和的降压作用。对原发性高血压患者的降压效能与氯噻嗪类似，但起效更快。可应用于抗药性高血压效能与氯噻嗪类似，但起效更快。可应用于抗药性

19、高血压患者，较少产生低血钾，但是老年患者服用后可产生体位患者，较少产生低血钾，但是老年患者服用后可产生体位性低血压。性低血压。 化学名：化学名：22，3-3-二氯二氯-4-4-（2-2-亚甲基丁酰基）苯氧基亚甲基丁酰基）苯氧基 乙酸乙酸 22，3-dichloro-4-3-dichloro-4-（2-methylenebutyryl2-methylenebutyryl）phenoxyacetic acidphenoxyacetic acid。又名利尿酸。又名利尿酸。依他尼酸依他尼酸 ethacrynic acid苯氧乙酸类典型药苯氧乙酸类典型药 本品为强效利尿药，利尿作用强而迅速。本品为强效利

20、尿药，利尿作用强而迅速。用于治疗慢性充血性心力衰竭、肝硬化水用于治疗慢性充血性心力衰竭、肝硬化水肿、肺水肿、脑水肿、肾脏性水肿及对其肿、肺水肿、脑水肿、肾脏性水肿及对其他利尿药无效的严重水肿。他利尿药无效的严重水肿。 用量过大或长期服用可引起低血钾用量过大或长期服用可引起低血钾 大量静脉注射可出现耳毒性，甚至产生永大量静脉注射可出现耳毒性，甚至产生永久性耳聋，应注意。久性耳聋，应注意。四、阻断肾小管上皮四、阻断肾小管上皮NaNa+ +通道药物通道药物（blocking agents of renal tubule epithelium blocking agents of renal tubu

21、le epithelium sodium channelssodium channels） 此类药物作用于远曲小管及集合管，阻断此类药物作用于远曲小管及集合管，阻断管腔侧的管腔侧的NaNa+ +通道而起到利尿作用；末端远通道而起到利尿作用；末端远曲小管液中的曲小管液中的NaNa+能够通过能够通过NaNa+ +通道进入细胞通道进入细胞内重吸收。内重吸收。 阻断阻断NaNa+ +通道，通道，NaNa+ +的重吸收减少，远曲小管的重吸收减少，远曲小管和集合管驱动和集合管驱动K K+ +分泌的负电位降低，分泌的负电位降低，K K+ +的分的分泌减少，重吸收增加，因此本类药物有排泌减少，重吸收增加，因此

22、本类药物有排钠保钾作用。钠保钾作用。 化学名：化学名：2 2，4 4，7-7-三氨基三氨基-6-6-苯基蝶啶苯基蝶啶 （6-phenyl-26-phenyl-2，4 4，7-pteridinetriamine7-pteridinetriamine）氨苯蝶啶氨苯蝶啶 triamterene典型药物典型药物 triamterenetriamterene最严重的副作用是高钾血症，因此补最严重的副作用是高钾血症，因此补钾是不当的，而是应该定期检查血钾水平。钾是不当的，而是应该定期检查血钾水平。 triamterenetriamterene还可以与氢氯噻嗪联合用药，两种药还可以与氢氯噻嗪联合用药，两种药

23、物导致的副作用相互抵消。物导致的副作用相互抵消。triamterenetriamterene的其他副的其他副作用是恶心、呕吐和头痛。作用是恶心、呕吐和头痛。 triamterenetriamterene的结构改造表明，当氨基被小的烷基的结构改造表明，当氨基被小的烷基胺取代后仍能获得利尿作用，在苯环的对位引入胺取代后仍能获得利尿作用，在苯环的对位引入甲基，利尿作用降低一半。在苯环对位引入羟基甲基，利尿作用降低一半。在苯环对位引入羟基将失去利尿活性。将失去利尿活性。五、盐皮质激素受体阻断剂五、盐皮质激素受体阻断剂（mineralocorticoid receptor antagonistsmine

24、ralocorticoid receptor antagonists） 肾远曲小管和集合管上皮的胞浆含盐皮质激素受体，醛固肾远曲小管和集合管上皮的胞浆含盐皮质激素受体，醛固酮从肾小管基膜进入胞浆，与盐皮质激素受体结合，形成酮从肾小管基膜进入胞浆，与盐皮质激素受体结合，形成复合物进入胞核，与相应的复合物进入胞核，与相应的DNADNA片段结合，引起多基因表片段结合，引起多基因表达。达。 这使原来处于静止状态的这使原来处于静止状态的NaNa+ +通道及通道及NaNa+ +泵激活，并使线粒泵激活，并使线粒体酶活性增加，加速体酶活性增加，加速NaNa+ +的转运，加强肾小管腔内的负压，的转运，加强肾小管

25、腔内的负压，驱动驱动H H+ +和和K K+ +分泌入管腔。盐皮质激素受体阻断剂竞争性抑分泌入管腔。盐皮质激素受体阻断剂竞争性抑制醛固酮和盐皮质激素受体的结合，而发挥保钾利尿作用。制醛固酮和盐皮质激素受体的结合，而发挥保钾利尿作用。 此类药物主要有螺内酯（此类药物主要有螺内酯（spironolactonespironolactone）。）。化学名：化学名：17b-17b-羟基羟基-3-3-氧氧-7-7 - -（乙酰硫基）（乙酰硫基）-17-17 - -孕甾孕甾-4-4-烯烯-21-21-羧酸羧酸- - - -内酯内酯 （17-hydroxy-7a- acetylthio-3-oxo-1717-hydroxy-7a- acetylthio-3-oxo-17 -pregn-4-ene-pregn-4-ene-21-carboxylic acid-g-lactone21-carbo