替莫唑胺联合全脑放疗治疗脑转移瘤疗效观察

1、替莫唑胺联合全脑放疗替莫唑胺联合全脑放疗治疗脑转移瘤疗效观察治疗脑转移瘤疗效观察1. 研究背景研究背景 脑转移瘤概况脑转移瘤概况 脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤脑转移瘤是成人最常见的颅内肿瘤 据美国国家癌症研究所（据美国国家癌症研究所（NCI）2000年的资料，年的资料，癌症患者癌症患者20-40%最终会发生脑转移最终会发生脑转移 6080%脑转移来源于肺癌脑转移来源于肺癌 5070%脑转移来源于脑转移来源于NSCLC生存期：生存期： 支持治疗和皮质激素治疗：支持治疗和皮质激素治疗：1-2个月个月脑转移瘤的治疗及预后脑转移瘤的治疗及预后手术治疗手术治疗放射治疗放射治疗 全脑放疗（全脑放疗（WB

2、RT）是主要治疗模式）是主要治疗模式 中位生存期：中位生存期：3-6个月个月；肿瘤控制率：；肿瘤控制率：45%-60% 立体定向放射外科（立体定向放射外科（SRS）/ 放射治疗（放射治疗（SRT） 三维适形放疗（三维适形放疗（3DCRT）/调强放疗（调强放疗（IMRT）化学治疗化学治疗分子靶向治疗分子靶向治疗脑转移瘤的主要预后因素脑转移瘤的主要预后因素:RTOG-RPA 分级分级Gaspar L, et al. IJROBP 1997RTOG采用RPA方法，对1200例脑转移患者进行了预后因素分析，根据患者的年龄、KPS、原发肿瘤控制情况和是否存在颅外转移，将患者的预后分为三个等级RTOG=R

3、adiation Therapy Oncology GroupRPA=recursive partitioning analysis化疗的应用化疗的应用脑转移瘤疗效不理想，化疗受到越来越多的关注脑转移瘤疗效不理想，化疗受到越来越多的关注血脑屏障、严重的神经不良反应让许多化疗方案的疗效血脑屏障、严重的神经不良反应让许多化疗方案的疗效不佳不佳替莫唑胺替莫唑胺新一代烷化剂新一代烷化剂生理生理 pH pH 条件下，替莫唑胺可自发性转化为条件下，替莫唑胺可自发性转化为 MTICMTIC，MTICMTIC经经肿瘤肿瘤DNADNA甲基化发挥细胞毒作用甲基化发挥细胞毒作用 MTIC：5-(3-甲基三氮烯甲基三

4、氮烯-1) 咪唑咪唑-4-酰胺酰胺NNONNCNH2NOCH3生理生理pH自发性水解自发性水解NNONNCNH2NHCH3ONNCNH2NH2替莫唑胺替莫唑胺MTICAIC甲基化重盐离子甲基化重盐离子+ N NCH3替莫唑胺替莫唑胺药代动力学药代动力学Figure 2. Plasma() and CSF() concentration-time profiles of temozolomide.替莫唑胺对血脑屏障的替莫唑胺对血脑屏障的穿透性很好穿透性很好脑脊液中药物浓度在用脑脊液中药物浓度在用药结束后药结束后2.5 h达到峰值达到峰值脑脊液脑脊液/血浆浓度比为血浆浓度比为(0.33 0.06)

5、中枢浓度大约是血浆浓中枢浓度大约是血浆浓度度30%替莫唑胺用于恶性胶质瘤替莫唑胺用于恶性胶质瘤 2005, Stupp2005, Stupp等报道替莫唑胺等报道替莫唑胺( (TMZ) TMZ) 期临床期临床试验试验：n 与单放组相比，术后与单放组相比，术后放疗联合同期和辅助放疗联合同期和辅助TMZTMZ提高了提高了GBGB患者的患者的M MSTST(14.6月 vs 12.1月)、2 2年年PFSPFS(10.7% vs 1.5%) 和和 2 2年年OS OS (26.5% vs 10.4%，P 0.001)n 放化组放化组3/43/4级血液毒性反应为级血液毒性反应为7%7%（同步化疗）和（同

6、步化疗）和14%14%（辅助化（辅助化疗），而单放组则无疗），而单放组则无3/43/4级毒性反应发生级毒性反应发生 2009, Stupp2009, Stupp等报道该研究的长期结果，证明等报道该研究的长期结果，证明TMZTMZ联合联合放疗具有长期生存获益放疗具有长期生存获益（5y-OS 9.8 vs 1.9， P 0.0001）放疗联合替莫唑胺用于脑转移瘤放疗联合替莫唑胺用于脑转移瘤KouvarisKouvaris JR JR等的等的 II II 期临床研究将期临床研究将 33 33 例脑转移瘤患者进行全脑放疗联例脑转移瘤患者进行全脑放疗联合同期及辅助替莫唑胺治疗合同期及辅助替莫唑胺治疗中位

7、中位OS：12个月个月中位中位RFS：11个月个月6程程TMZ辅助化疗后客观辅助化疗后客观缓解率为：缓解率为：57.6%，其中肺，其中肺癌脑转移的患者为癌脑转移的患者为78.6%放疗联合替莫唑胺用于脑转移瘤放疗联合替莫唑胺用于脑转移瘤Addeo RAddeo R等给予等给予2727例脑转移瘤患者全脑放疗联合替莫唑胺治疗例脑转移瘤患者全脑放疗联合替莫唑胺治疗中位中位OS：13个月个月 中位中位PFS：9个月个月放疗联合替莫唑胺用于脑转移瘤放疗联合替莫唑胺用于脑转移瘤Antonadou DAntonadou D等报道一项全脑放疗联合同期及辅助替莫唑胺等报道一项全脑放疗联合同期及辅助替莫唑胺治疗脑转

8、移瘤患者的随机对照治疗脑转移瘤患者的随机对照期临床研究期临床研究TMZ+RTTMZ+RTRTRTP P客观缓解率客观缓解率96%96%67%67%.017.017中位生存期中位生存期8.68.6个月个月7.07.0个月个月.447.4472.研究设计研究设计 这是一个由研究者发起的单中心、前瞻性、这是一个由研究者发起的单中心、前瞻性、单臂、单臂、IIII期临床研究课题，该课题由发起单位期临床研究课题，该课题由发起单位- -深圳市人民医院肿瘤研究所负责试验设计、患者深圳市人民医院肿瘤研究所负责试验设计、患者登记、数据处理、质量控制和保证登记、数据处理、质量控制和保证3.研究目的研究目的主要观察终

9、点：主要观察终点： 中位生存时间 1年总生存率次要观察终点：次要观察终点： 颅内病灶的近期反应率 无颅内进展时间及1年无颅内进展率 替莫唑胺的毒副反应 神经系统症状缓解率4. 受试者人群选择受试者人群选择主要主要入选标准入选标准 组织学或细胞学证实为组织学或细胞学证实为非小细胞肺癌非小细胞肺癌，经过治疗（包括手术、化疗或靶，经过治疗（包括手术、化疗或靶向治疗）后出现向治疗）后出现3个新诊断的脑转移病灶，个新诊断的脑转移病灶，但原发病灶已控制但原发病灶已控制（包括原（包括原发病灶已切除或原发病灶虽未切除但得到药物治疗达发病灶已切除或原发病灶虽未切除但得到药物治疗达PR/CR2个月），个月），且且

10、无颅外转移病灶无颅外转移病灶存在或存在或颅外转移病灶得到控制颅外转移病灶得到控制2个月；个月； 无硬无硬/软脑膜转移；软脑膜转移； 年龄年龄18-70岁，性别不限；岁，性别不限； KPS70分；分； 无颅脑放疗史；无颅脑放疗史； 从未接受过替莫唑胺化疗；从未接受过替莫唑胺化疗； 中性粒细胞计数中性粒细胞计数1.5109/L，血小板计数，血小板计数100109/L，血红蛋白，血红蛋白80g/L 血尿素氮和肌酐血尿素氮和肌酐2cm预测有更差预测有更差的的LC及及DCChoi (2012)112 (120)SRS/SRT 20 Gy(12-30)/1-5f8.5ml (0.08-66.8)0, 2m

11、m62%90.5% (6月月)46% (6月月)72%2mm边缘增加了边缘增加了LCKelly (2012)17 (18)SRS/SRT 18 Gy(15-18), 25 Gy/5f, 30 Gy/10f3.49ml (0.53-10.8)0-mm93% 89% (7.4月月)65% (7.4月月)-No 3级毒性级毒性Soltys (2008)72 (76)18.6 Gy(15-30)9.8ml (0.1-66.8)0-2mm57%79% (5.7月月)47% (10.2月月)81%术腔单独应用SRS/SRT的回顾性研究LC: 治疗病灶的控制。DC：远处脑转移病灶的控制 NCCNNCCN指南

12、：指南：1-31-3个转移个转移 化疗推荐化疗推荐脑转移瘤的治疗推荐脑转移瘤的治疗推荐 无证据支持目前颅内近距离放疗或组织局部化疗能使患者生存受益。无证据支持目前颅内近距离放疗或组织局部化疗能使患者生存受益。 对于新的化疗药物的推荐对于新的化疗药物的推荐 全脑放疗合并替莫唑胺治疗（理论推荐等级：全脑放疗合并替莫唑胺治疗（理论推荐等级：Level 2） 根据患者的个体情况，可以考虑使用替莫唑胺或者福莫替汀作为系根据患者的个体情况，可以考虑使用替莫唑胺或者福莫替汀作为系统治疗药物（理论推荐等级：统治疗药物（理论推荐等级： Level 3） 新型分子靶向药物新型分子靶向药物 表皮生长因子受体抑制剂（

13、吉非替尼）可应用于非小细胞肺癌脑转表皮生长因子受体抑制剂（吉非替尼）可应用于非小细胞肺癌脑转移（移（Level 3） 全脑放疗联合化疗目前全脑放疗联合化疗目前没有没有强有力证据强有力证据显示生存获益显示生存获益，但能够提高有效，但能够提高有效率，特别是率，特别是NSCLC。 对于转移瘤患者进行化疗，能够改善神经系统功能及生活质量。对于转移瘤患者进行化疗，能够改善神经系统功能及生活质量。治疗选择治疗选择 医生建议：行术后放化疗预防复发转移医生建议：行术后放化疗预防复发转移 外科医生理由：患者病灶虽然单发，但位于矢状窦，手术外科医生理由：患者病灶虽然单发，但位于矢状窦，手术尽可能全切，但此处结构限

14、制有复发风险尽可能全切，但此处结构限制有复发风险 放疗科会诊意见：病理提示分化较差肉瘤，放疗科会诊意见：病理提示分化较差肉瘤，RPA 2级，复级，复发风险较高，建议放化疗；同时也向患者交代全脑放疗发风险较高，建议放化疗；同时也向患者交代全脑放疗（局部推量）有引起认知功能损害风险，也可考虑局部瘤（局部推量）有引起认知功能损害风险，也可考虑局部瘤灶立体定向放疗技术；也有文献建议等待观察，复发后再灶立体定向放疗技术；也有文献建议等待观察，复发后再行放疗行放疗 患者意见：暂时无法接受放射性损伤，考虑定期观察患者意见：暂时无法接受放射性损伤，考虑定期观察2015.6.29因再次“头痛、双侧视野缺损”行M

15、R：颅内双侧顶枕叶转移瘤：颅内双侧顶枕叶转移瘤2015.7.6我院神经我院神经外科全麻下开颅外科全麻下开颅行转移瘤切除术行转移瘤切除术术后病理：术后病理：转移性转移性肉瘤肉瘤术后复查头颅术后复查头颅MRI提示肿瘤全切提示肿瘤全切2015.7.16术后复查提示肿瘤全切图像融合技术指导放疗靶区勾画图像融合技术指导放疗靶区勾画T1W增强 FLAIR/T2W 图像融合勾画靶区图像融合勾画靶区后后CT图像层面显示图像层面显示应用应用CT/MR图像融合图像融合技术指导调强放疗靶技术指导调强放疗靶区计划设计，并对各区计划设计，并对各相应危及器官进行剂相应危及器官进行剂量限制以减轻放疗后量限制以减轻放疗后遗症

16、遗症调强放疗：不规则靶区的剂量均匀性较好调强放疗：不规则靶区的剂量均匀性较好 危及器官得到合理保护危及器官得到合理保护设计瘤腔及设计瘤腔及MR/T2FLAIR异常异常信号区剂量信号区剂量PGTV 50Gy/20次次全脑全脑PTV 40Gy/20次次脑干、晶体、视神经、脊髓剂脑干、晶体、视神经、脊髓剂量均在耐受范围之内量均在耐受范围之内同期化疗方案同期化疗方案 患者患者 身高身高 173cm 体重体重 65kg 体表面积体表面积 1.75m2 替莫唑胺剂量：替莫唑胺剂量： 75 mg /( m2d) x 1.75m2 2015.7.20开始执行同期放化疗计划。开始执行同期放化疗计划。 放疗期间同

17、期口服替莫唑胺放疗期间同期口服替莫唑胺140mg qd28d化疗，化疗，同时给与脱水及止吐等药物减轻放化疗反应同时给与脱水及止吐等药物减轻放化疗反应毒副反应毒副反应 期间复查血常规提示白细胞减少症（期间复查血常规提示白细胞减少症（WBC 3.6X109/L）未予以处理）未予以处理 恶心、呕吐反应较轻，予以口服止吐药物症状均恶心、呕吐反应较轻，予以口服止吐药物症状均能缓解能缓解 毒副反应轻微毒副反应轻微疗效观察2015.8.27复查头颅MRTMZ辅助化疗用药方案辅助化疗用药方案 2015.8.20结束同期放化疗结束同期放化疗 2015.09.18开始化疗，开始化疗，5/28 方案方案 第第1 周

18、期周期TMZ 用量为用量为300mg/d 5d，即，即150 mg /( m2d) 第第2 周期开始剂量增至周期开始剂量增至340mg/d 5d ，即，即200 mg /( m2d) 服药期间定期复查血常规、肝肾功能服药期间定期复查血常规、肝肾功能 按期（每按期（每3月）复查头颅增强月）复查头颅增强MRI其余治疗其余治疗 患者患者2015.8复查胸腹部增强复查胸腹部增强CT提示双肺有两处病提示双肺有两处病灶较前增大灶较前增大 后至北京大学深圳医院肿瘤内科行后至北京大学深圳医院肿瘤内科行8周期卡培他滨周期卡培他滨d1-14+长春瑞滨长春瑞滨d8 同时于继续行替莫唑胺辅助化疗（同时于继续行替莫唑胺辅助化疗（340mg d23-27，200 mg /m2d） 目前肺部病灶稳定目前肺部病灶稳定疗效观察疗效观察2015.12.05复查头颅复查头颅MR毒副反应毒副反应 替莫唑胺辅助化疗至替莫唑胺辅助化疗至2016.3.20完成完成6周期周期 3-4级的血液学毒性级的血液学毒性，最低时最低时粒细胞减少症粒细胞减少症（1.2x109/L），血小板减少症（），血小板减少症（5