非酒精性脂肪性肝病的药物

1、非酒精性脂肪性肝病的药物治疗简 介 非酒精性脂肪性肝病：nonalcholic fatty liver disease, NAFLD 一种与胰岛素抵抗（IR）密切相关的代谢应激性肝脏损伤 疾病谱：单纯性脂肪肝（NAFL），非酒精性脂肪性肝炎（NASH），及其相关肝硬化肝癌NAFLD的治疗目标1. 改善临床症状：包括原发及伴发疾病的临床表现和生活质量，减少代谢综合征相关事件2. 改善生化指标：肝功能以及血脂、血糖、胰岛素抵抗等实验室指标的好转3. 改善影像学指标：主要指B超、CT、MR及Fibroscan所提示的脂肪肝和肝纤维化的减轻4. 改善肝脏组织学：肝活检所提示的脂肪变程度、脂肪性肝炎程度

2、和纤维化程度的好转5. 改善严重并发症的发生：长期随访中肝硬化、恶性肿瘤、心脑血管卒中的发生减少NAFLD的治疗原则 改善胰岛素抵抗及其相关代谢紊乱 保肝抗炎抗纤维化 减少附加的损肝因素NAFLD的治疗方法 生活方式干预：饮食、运动、戒酒等 药物治疗：改善胰岛素抵抗的药物，保肝药物等 手术治疗：减肥手术NAFLD的药物治疗 改善胰岛素抵抗药物：二甲双胍、皮格列酮、罗格列酮、奥贝胆酸 保肝抗炎药物：维生素E、甘草酸制剂、多烯磷脂酰胆碱、双环醇、熊去氧胆酸等 其它 益生菌、 -3脂肪酸等二甲双胍 多项临床实验显示，二甲双胍可以减轻体重，改善胰岛素抵抗，减低血清转氨酶 但是这些临床试验均未见肝脏组织

3、学改善，包括脂肪变性和炎症程度Effect of Metformin on NASHM. K. OH et al.2008TONIC试验 多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究(Lavine JE, et al. JAMA 2011;305:16591668) NAFLD儿童服用维生素E (400 IU bid), 二甲双胍(500 mg bid）或安慰剂连续96周 二甲双胍对NAFLD儿童的生化或组织学无效二甲双胍 2012美国非酒精性脂肪肝诊疗指南不推荐二甲双胍用于NASH患者的肝病治疗 目前二甲双胍多用于伴随糖尿病或糖尿病前期的NAFLD患者 有限的数据显示，二甲双胍可以减少糖尿病患者肝癌的

4、发生RCT of TZD on NASH with at least 50 patientsVuppalanchi and Chalasani，2009噻唑烷二酮类药物 罗格列酮：FLIRT2试验，改善转氨酶和肝脏脂肪变性，对于炎症坏死和纤维化没有作用Long-term efficacy of rosiglitazone in nonalcoholic steatohepatitis: results of the fatty liver improvement by rosiglitazone therapy extension trial. HEPATOLOGY 2010;51:445-4

5、53. 匹格列酮：PIVENS试验，改善转氨酶，肝脏脂肪变性、气球样变和炎症，增加体重Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholicsteatohepatitis. N Engl J Med 2010;362:1675-1685.噻唑烷二酮类药物 2012美国非酒精性脂肪肝诊疗指南推荐匹格列酮治疗肝活检证实的NASH患者的脂肪性肝炎，并指出，大部分受试者均为没有糖尿病的NASH患者 该类药物说明书并没有治疗NASH的适应症，推荐用于伴随糖尿病的NAFLD患者 该类药物的副作用FXR激动剂 FXR：兼有调节糖脂代谢、改善胰岛素敏感性以及抗

6、炎作用 FXR激动剂：奥贝胆酸OCA FLINT试验，25 mg of OCA vs. placebo，72周，NASH患者，所有NASH的病理特征都明显改善，包括肝纤维化 Farnesoid X nuclear receptor ligand obeticholic acidfor non-cirrhotic, non-alcoholic steatohepatitis (FLINT): a multicentre,randomised, placebo-controlled trial. Lancet 2015 副作用：瘙痒，LDL增加保肝抗炎药物的适应症 肝活检组织学确诊的脂肪性肝炎患者

7、 临床特征、化验及影像学检查提示可能存在明显肝损伤和/或进展性肝纤维化的脂肪肝患者，例如血清转氨酶持续升高、合并代谢综合征、血糖控制不好的2型糖尿病 拟用的其它药物因有可能诱发肝损伤而影响基础治疗方案实施者，或基础治疗过程中出现肝酶增高者 合并嗜肝病毒现症感染或其他肝病脂肪肝患者常用的保肝抗炎药物 维生素E 甘草酸制剂、双环醇、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱 熊去氧胆酸维生素E PIVENS试验：800 IU/day for 96 weeks，主要终点NAS 改善2分，19% in the placebo group ，34% in the pioglitazone group (P=0.04 vs

8、. placebo) ，43% in the vitamin E group (P=0.001 vs. placebo) TONIC试验： NAFLD儿童服用维生素E (400 IU bid), 二甲双胍(500 mg bid）或安慰剂连续96周，维生素E改善了NAS，缓解了NASH，对NASH或临界NASH有疗效，二甲双胍对NAFLD无益处维生素E 2012美国非酒精性脂肪肝诊疗指南推荐800 IU/day 的维生素E为非糖尿病的肝活检证实的NASH患者的一线治疗药物 国内目前无相关的高质量临床试验报道，我们的临床经验不足熊去氧胆酸 一些小型的试验显示UDCA改善NAFLD患者的生化和肝脂肪

9、变，甚至改善NASH患者的肝脏组织学 但是大规模的RCT显示，UDCA对于NASH的组织学无益处Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steato- hepatitis: results of a randomized trial. HEPATOLOGY 2004;39:770-778. 2012美国非酒精性脂肪肝诊疗指南不推荐UDCA治疗NAFLD或NASHNAFLD/NASH药物治疗总结 NAFLD是IR/代谢综合征肝脏表现 NAFLD/NASH发病机制的二次打击学说 一次打击：IR引起肝细胞脂肪蓄积 二次打击：FFA,氧自由

10、基等引起肝脏炎症 NAFLD/NASH治疗的基本原则改善胰岛素抵抗，减轻肝脏炎症 NAFLD/NASH的基本药物：胰岛素增敏剂+保肝抗炎药物谢 谢NAFLD的治疗原则 改善胰岛素抵抗及其相关代谢紊乱 保肝抗炎抗纤维化 减少附加的损肝因素NAFLD的治疗方法 生活方式干预：饮食、运动、戒酒等 药物治疗：改善胰岛素抵抗的药物，保肝药物等 手术治疗：减肥手术RCT of TZD on NASH with at least 50 patientsVuppalanchi and Chalasani，2009噻唑烷二酮类药物 罗格列酮：FLIRT2试验，改善转氨酶和肝脏脂肪变性，对于炎症坏死和纤维化没有作

11、用Long-term efficacy of rosiglitazone in nonalcoholic steatohepatitis: results of the fatty liver improvement by rosiglitazone therapy extension trial. HEPATOLOGY 2010;51:445-453. 匹格列酮：PIVENS试验，改善转氨酶，肝脏脂肪变性、气球样变和炎症，增加体重Pioglitazone, vitamin E, or placebo for nonalcoholicsteatohepatitis. N Engl J Med 2010;362:1675-1685.常用的保肝抗炎药物 维生素E 甘草酸制剂、双环醇、水飞蓟素、多烯磷脂酰胆碱 熊去氧胆酸熊去氧胆酸 一些小型的试验显示UDCA改善NAFLD患者的生化和肝脂肪变，甚至改善NASH患者的肝脏组织学 但是大规模的RCT显示，UD