遗传药理学与临床合理用药

1、会计学1遗传药理学与临床合理用药遗传药理学与临床合理用药1008070605040302010987654321药物血浆半衰期（小时）药物血浆半衰期（小时）同卵双生同卵双生 异卵双生异卵双生双香豆素与安替比林在同卵双生与异卵双生的血浆半衰期比较双香豆素与安替比林在同卵双生与异卵双生的血浆半衰期比较l 双香豆素双香豆素l 安替比林安替比林l 双香豆素双香豆素l 安替比林安替比林3. 研究内容研究内容 (1)研究机体的遗传变异对药物反应的影响研究机体的遗传变异对药物反应的影响 (2)研究基因控制药物代谢或药物反应的分子学原理研究基因控制药物代谢或药物反应的分子学原理 (3)研究用药前能否用简单方法

2、预测出遗传变异研究用药前能否用简单方法预测出遗传变异 (4)研究药物对基因的影响和遗传病的治疗途径研究药物对基因的影响和遗传病的治疗途径4. 研究方法研究方法 (1)人群调查研究人群调查研究 (2)双生子研究双生子研究 (3)家谱研究家谱研究 (4)细胞学研究细胞学研究 (5)分子水平研究分子水平研究个体数目代谢比值或药理效应代谢比值或药理效应个体数目分布频率曲线图分布频率曲线图单基因遗传变异单基因遗传变异 多基因遗传变异多基因遗传变异1. 异喹胍氧化代谢多态性异喹胍氧化代谢多态性z 异喹胍（胍喹啶）每日剂量相差异喹胍（胍喹啶）每日剂量相差20倍，与其代谢速率有关。倍，与其代谢速率有关。z 异

3、喹胍由异喹胍由CYP2D6代谢成代谢成4-羟异喹胍，其羟化能力呈二态分布。羟异喹胍，其羟化能力呈二态分布。EM（extensive metabolizer）：含）：含CYP2D6多，多，MR12.6PM（poor metabolizer）：含）：含CYP2D6少，少，MR12.6z PM表型发生率在具有不同遗传背景人群中有显著差别。中国汉表型发生率在具有不同遗传背景人群中有显著差别。中国汉人人1%，白种人，白种人510%。z 由由CYP2D6控制代谢的药物有：控制代谢的药物有：Q 受体阻断剂（普萘洛尔、美托洛尔、丁呋洛尔）受体阻断剂（普萘洛尔、美托洛尔、丁呋洛尔）Q 抗心律失常药（奎尼丁、普罗

4、帕酮、美西律）抗心律失常药（奎尼丁、普罗帕酮、美西律）Q 降压药（降压药（异喹胍异喹胍、胍生）、胍生）Q 止咳平喘药（可待因、止咳平喘药（可待因、右美沙芬右美沙芬）Q 三环类抗抑郁药（阿米替林、丙咪嗪）三环类抗抑郁药（阿米替林、丙咪嗪）Q 抗精神病药（奋乃静、氟哌啶醇）抗精神病药（奋乃静、氟哌啶醇）z CYP2D6多态性与疾病发生有一定关系多态性与疾病发生有一定关系Q PM易发生红斑狼疮和帕金森氏综合征易发生红斑狼疮和帕金森氏综合征Q EM易发生肺癌、膀胱癌、肝癌、胃肠癌易发生肺癌、膀胱癌、肝癌、胃肠癌2. S-美芬妥因代谢多态性美芬妥因代谢多态性 S-美芬妥因绝大部分在肝内由美芬妥因绝大部分

5、在肝内由CYP2C19氧化成氧化成4-羟化羟化 美芬妥因，其羟化能力呈二态分布。美芬妥因，其羟化能力呈二态分布。 PM表型分布有种族差异：白种人表型分布有种族差异：白种人3%，印度人，印度人20.8%， 中国人中国人14.3%，日本人，日本人22.5%，韩国人，韩国人12.6%。 经经CYP2C19氧化代谢的药物有安定、普萘洛尔、奥美氧化代谢的药物有安定、普萘洛尔、奥美 拉唑、拉唑、甲苯磺丁脲甲苯磺丁脲、苯妥英钠、苯妥英钠、S-华法林华法林、布洛芬等。、布洛芬等。3. 乙酰化代谢多态性乙酰化代谢多态性 异烟肼在肝胞浆内由异烟肼在肝胞浆内由N-乙酰基转移酶乙酰基转移酶2 （NAT2乙酰化代谢成乙

6、酰化代谢成乙酰异烟肼乙酰异烟肼，后者水解成，后者水解成异胭酸异胭酸和和乙酰肼乙酰肼，其乙，其乙 酰化能力呈二态性酰化能力呈二态性分布。分布。 快乙酰化：快乙酰化：NAT2多，多，t1/2 45110min，RR或或Rr，3%经肾原形排泄经肾原形排泄 慢乙酰化：慢乙酰化：NAT2少，少，t1/2 2.04.5h，rr， 30%经肾原形排泄经肾原形排泄267267人口服异烟肼人口服异烟肼9.7 9.7 mg/kgmg/kg后后6 6小时的血药小时的血药浓度呈二态分布浓度呈二态分布 经乙酰化代谢的药物有异烟肼、肼屈嗪、磺胺类、普经乙酰化代谢的药物有异烟肼、肼屈嗪、磺胺类、普 卡卡 因胺、柳氮磺吡啶等

7、。因胺、柳氮磺吡啶等。 慢乙酰化的发生率有种族差异：白种人慢乙酰化的发生率有种族差异：白种人5070%，中国，中国 人人2030%，加拿大爱斯基摩人，加拿大爱斯基摩人5%。 乙酰化多态性与临床意义乙酰化多态性与临床意义 异烟肼的临床应用异烟肼的临床应用 乙酰化表型与自发性疾病乙酰化表型与自发性疾病 异烟肼的临床应用异烟肼的临床应用 每日用药每日用药1次，快次，快=慢慢 每周用药每周用药12次，快次，快慢慢 外周神经炎，慢外周神经炎，慢23%，快，快3% 异烟肼肝炎，快发生率高（异烟肼肝炎，快发生率高（86%） 与利福平联用，增强肝毒性与利福平联用，增强肝毒性 联合用药联合用药 与对氨水杨酸联用

8、，减少肝损害与对氨水杨酸联用，减少肝损害 与苯妥英钠、卡马西平联用，引起后者蓄积中毒与苯妥英钠、卡马西平联用，引起后者蓄积中毒疗疗 效效毒副作用毒副作用 乙酰化表型与自发性疾病乙酰化表型与自发性疾病 慢乙酰化者抗核抗体水平高，易发生系统性红斑狼疮。慢乙酰化者抗核抗体水平高，易发生系统性红斑狼疮。 乙酰化代谢是芳香胺类致癌物在人体内生物转化的重乙酰化代谢是芳香胺类致癌物在人体内生物转化的重 要途径，慢乙酰化患者易发生膀胱癌、喉癌。要途径，慢乙酰化患者易发生膀胱癌、喉癌。4. 过氧化氢酶多态性过氧化氢酶多态性 1952年日本耳鼻喉科医生高原子用双氧水治疗口腔坏疽年日本耳鼻喉科医生高原子用双氧水治疗

9、口腔坏疽女孩时发现创面无气泡产生，呈黑色。女孩时发现创面无气泡产生，呈黑色。 患者兄弟患者兄弟6人中有人中有3人有同样表现，为常染色体隐性遗传人有同样表现，为常染色体隐性遗传基因型基因型rr。 过氧化氢酶过氧化氢酶活性在人群中分布曲线呈不连续的三峰曲线活性在人群中分布曲线呈不连续的三峰曲线。 GSH有保护血红蛋白免受氧化作用，有保护血红蛋白免受氧化作用，G-6-PD缺乏引起缺乏引起GSH减少，导致血红蛋白氧化变性，红细胞脆性增加而溶血。减少，导致血红蛋白氧化变性，红细胞脆性增加而溶血。 G-6-PD缺乏属缺乏属X连锁不完全显性遗传，男性发病率高于女性，连锁不完全显性遗传，男性发病率高于女性，大

10、约有大约有3亿人有此缺陷。亿人有此缺陷。 临床经验表明：临床经验表明： 酶活性高于酶活性高于30%，难发生溶血，难发生溶血 酶活性超过酶活性超过10%，衰老红细胞破坏，溶血呈自限性，衰老红细胞破坏，溶血呈自限性 酶活性低于酶活性低于5%，年幼红细胞亦破坏，溶血无自限性，年幼红细胞亦破坏，溶血无自限性 诱发溶血药物：诱发溶血药物： 抗疟药如伯氨喹啉、扑疟喹啉、阿的平等抗疟药如伯氨喹啉、扑疟喹啉、阿的平等 抗菌药如磺胺类、氯霉素、对氨水杨酸等抗菌药如磺胺类、氯霉素、对氨水杨酸等 解热镇痛药如乙酰水杨酸、非那西丁、安基比林等解热镇痛药如乙酰水杨酸、非那西丁、安基比林等 其它：维生素其它：维生素K、丙

11、磺舒、肼苯达嗪、奎尼丁、蚕豆素丙磺舒、肼苯达嗪、奎尼丁、蚕豆素2. 华法林耐受性华法林耐受性 华法林华法林 VitK VitK环氧化物环氧化物 VitK 华法林要用常用量的华法林要用常用量的20倍才能显示抗凝效果。倍才能显示抗凝效果。 此患者对华法林的吸收、分布、代谢和排泄并无异常。此患者对华法林的吸收、分布、代谢和排泄并无异常。 其耐受原因是由于其耐受原因是由于VitK环氧化物还原酶受体部位异常，环氧化物还原酶受体部位异常， 对华法林亲和力降低所致。对华法林亲和力降低所致。 此异常属常染色体显性遗传。此异常属常染色体显性遗传。促凝血因子活化促凝血因子活化还原酶还原酶() 对于已确诊有遗传缺陷

12、的患者应根据遗传学知对于已确诊有遗传缺陷的患者应根据遗传学知 识，建议其家族成员进行必要检查，及早发现识，建议其家族成员进行必要检查，及早发现 问题，为其今后用药作参考。问题，为其今后用药作参考。 临床医生应充分发挥主观能动性，以减少或避临床医生应充分发挥主观能动性，以减少或避 免遗传变异带来的不利影响。免遗传变异带来的不利影响。 采用基因工程学技术来预防或治疗遗传缺陷。采用基因工程学技术来预防或治疗遗传缺陷。1008070605040302010987654321药物血浆半衰期（小时）药物血浆半衰期（小时）同卵双生同卵双生 异卵双生异卵双生双香豆素与安替比林在同卵双生与异卵双生的血浆半衰期比

13、较双香豆素与安替比林在同卵双生与异卵双生的血浆半衰期比较l 双香豆素双香豆素l 安替比林安替比林l 双香豆素双香豆素l 安替比林安替比林4. 研究方法研究方法 (1)人群调查研究人群调查研究 (2)双生子研究双生子研究 (3)家谱研究家谱研究 (4)细胞学研究细胞学研究 (5)分子水平研究分子水平研究 GSH有保护血红蛋白免受氧化作用，有保护血红蛋白免受氧化作用，G-6-PD缺乏引起缺乏引起GSH减少，导致血红蛋白氧化变性，红细胞脆性增加而溶血。减少，导致血红蛋白氧化变性，红细胞脆性增加而溶血。 G-6-PD缺乏属缺乏属X连锁不完全显性遗传，男性发病率高于女性，连锁不完全显性遗传，男性发病率高于女性，大约有大约有3亿人有此缺陷。亿人有此缺陷。 临床经验表明：临床经验表明： 酶活性高于酶活性高于30%，难发生溶血，难发生溶血 酶活性超过酶活性超过10%，衰老红细胞破坏，溶血呈自限性，衰老红细胞破坏，溶血呈自限性 酶活性低于酶活性低于5%，年