崔丽英教授+特发性肌炎

1、北京协和医院神经科崔丽英1特发性肌炎的特发性肌炎的发病机制及诊治体会发病机制及诊治体会中国医学科学院中国医学科学院 中国协和医科大学中国协和医科大学北京协和医院神经科北京协和医院神经科崔丽英崔丽英北京协和医院神经科崔丽英2意义意义n最常见的累及肌肉的自身免疫性疾病最常见的累及肌肉的自身免疫性疾病n单纯单纯PM神经科神经科nDM皮肤科皮肤科n合并其他胶原病风湿免疫科合并其他胶原病风湿免疫科北京协和医院神经科崔丽英3 表表1 常见和非常见特发性肌炎常见和非常见特发性肌炎 常见的炎性肌病常见的炎性肌病 非常见的炎性肌病非常见的炎性肌病 多发性肌炎多发性肌炎 嗜酸性肌炎嗜酸性肌炎 皮肌炎皮肌炎 眼眶肌

2、炎眼眶肌炎 包含体肌炎包含体肌炎 骨化性肌炎骨化性肌炎 儿童肌炎儿童肌炎 局灶性肌炎局灶性肌炎 肌炎伴恶性肿瘤肌炎伴恶性肿瘤 巨细胞肌炎巨细胞肌炎 肌炎伴合并结缔组织病肌炎伴合并结缔组织病 肉芽肿性肌炎肉芽肿性肌炎北京协和医院神经科崔丽英4一特发性肌炎的临床分型和诊断一特发性肌炎的临床分型和诊断北京协和医院神经科崔丽英51. 分型和建立诊断标准的目的分型和建立诊断标准的目的n便于发病率、患病率和流行病学特点及自然病程便于发病率、患病率和流行病学特点及自然病程和治疗反应等方面的研究和治疗反应等方面的研究n利于肌炎和其它结缔组织病的鉴别，进一步确定利于肌炎和其它结缔组织病的鉴别，进一步确定亚型（亚

3、型（PM，DM或包含体肌炎）或包含体肌炎）n鉴别继发感染所致的肌肉损伤鉴别继发感染所致的肌肉损伤 尚无满意的分类标准，特别是肌炎和结缔组织病尚无满意的分类标准，特别是肌炎和结缔组织病重叠存在时，诊断和分类仍很困难。重叠存在时，诊断和分类仍很困难。北京协和医院神经科崔丽英62. 常用的几种诊断标准常用的几种诊断标准n确定诊断：确定诊断：符合符合4条（条（3条条+皮疹）为皮疹）为DM；4条条无皮疹可诊断无皮疹可诊断PMn可能诊断：可能诊断：符合符合3条（条（2条条+皮疹）为皮疹）为DM；3条条标准无皮疹为标准无皮疹为PMn可疑诊断：可疑诊断：符合符合2条（条（1条条+皮疹）为皮疹）为DM；2条条标

4、准无皮疹为标准无皮疹为PM表表2 Bohan和和Peter的的PM和和DM诊断标准诊断标准（1975）（1）对称性近端肌肉无力的症）对称性近端肌肉无力的症和体征和体征（2）血清肌酶谱）血清肌酶谱 特别是特别是CK（3）EMG为肌源性损害为肌源性损害（4）肌肉活检示肌纤维变性、）肌肉活检示肌纤维变性、坏死、再生、巨噬细胞增多和坏死、再生、巨噬细胞增多和间质单核细胞浸润等间质单核细胞浸润等（5）典型的皮疹）典型的皮疹北京协和医院神经科崔丽英7排除疾病排除疾病n中枢和周围神经系统疾病中枢和周围神经系统疾病n肌营养不良特别是肌营养不良特别是Duchenne型型n肉芽肿性肌炎和其它感染所致的肌炎肉芽肿性

5、肌炎和其它感染所致的肌炎n药物或毒物引起的肌炎：安妥明、酒精中毒及药物或毒物引起的肌炎：安妥明、酒精中毒及青霉胺等青霉胺等n横纹肌溶解症、代谢性肌病、内分泌肌病、重横纹肌溶解症、代谢性肌病、内分泌肌病、重症肌无力、动脉微栓塞、癌性血栓栓塞等症肌无力、动脉微栓塞、癌性血栓栓塞等北京协和医院神经科崔丽英8 1995 1995年年TanimotoTanimoto等提出了由风湿病学家、等提出了由风湿病学家、皮肤病学家和神经病学家共同制定的新皮肤病学家和神经病学家共同制定的新的诊断标准。包括的诊断标准。包括BohanBohan和和PeterPeter的的5 5条条+4+4条新标准。但尚未包括包含体肌炎、

6、儿条新标准。但尚未包括包含体肌炎、儿童肌炎和肿瘤伴发的肌炎。童肌炎和肿瘤伴发的肌炎。北京协和医院神经科崔丽英9表表3 Tanimoto 等PM和和DM诊断标准诊断标准（1995）*1皮肤病变：（皮肤病变：（1）丘疹（上眼睑红）丘疹（上眼睑红-紫色皮疹）紫色皮疹） （2）Gottrons症（手指关节伸面紫红色角化皮疹和红斑等）症（手指关节伸面紫红色角化皮疹和红斑等）（3）肘关节伸面，肘关节或膝关节可见紫红斑。）肘关节伸面，肘关节或膝关节可见紫红斑。*2近端肌肉无力（上肢、下肢和躯干）近端肌肉无力（上肢、下肢和躯干）*3血清酶谱升高特别是血清酶谱升高特别是CK和醛缩酶。和醛缩酶。 4肌肉自发疼痛或

7、握痛肌肉自发疼痛或握痛*5肌电图为肌源性损害肌电图为肌源性损害 6Jo-1抗体（抗体（+）(histidyl-transfer RNA synthetase) 7关节炎或关节痛关节炎或关节痛 8全身感染的体征（全身感染的体征（T 37、C反应蛋白升高、或反应蛋白升高、或ESR 20）*9肌肉病理有肌炎的改变肌肉病理有肌炎的改变*以前的以前的5条标准条标准 皮肌炎皮肌炎=标准中任意标准中任意1+29中的任意中的任意4条；多条；多发性肌炎发性肌炎=29中的任意中的任意4条条北京协和医院神经科崔丽英10表表4 19974 1997年年根据肌炎特异性抗体改良的诊断标准根据肌炎特异性抗体改良的诊断标准1

8、对称性近端肌肉无力对称性近端肌肉无力2血清酶谱升高特别是血清酶谱升高特别是CK和醛缩酶。和醛缩酶。 3肌电图为肌源性损害肌电图为肌源性损害 4肌肉病理改变符合肌肉病理改变符合PM或或DM5任一特异性抗体（任一特异性抗体（+）6典型的皮肤病变（典型的皮肤病变（Gottrons症：手指关节伸面紫红症：手指关节伸面紫红色角化皮疹和红斑等色角化皮疹和红斑等确诊确诊=任意任意4条；可能条；可能=任意任意3条；可疑条；可疑=任意任意2条条北京协和医院神经科崔丽英11肌炎特异性抗体肌炎特异性抗体1 1Jo-1Jo-1抗体：抗体：n病人姓名命名病人姓名命名n抗原为分子量抗原为分子量50kD50kD的组氨酸的组

9、氨酸-tRNA-tRNA合成酶合成酶n阳性率阳性率18-20%18-20%，在，在PMPM中常见，中常见，DMDM中少见中少见nPMPM和和DMDM合并肺间质性病变、关节炎和雷诺现象合并肺间质性病变、关节炎和雷诺现象等阳性率增高（可高达等阳性率增高（可高达60%60%）北京协和医院神经科崔丽英122 2抗抗-Mi-2-Mi-2抗体抗体n非合成酶抗体非合成酶抗体n抗原为分子量抗原为分子量240kD240kD核蛋白核蛋白n阳性率阳性率15-20%15-20%，多见于，多见于DMDMn通常急性发作，有皮疹通常急性发作，有皮疹北京协和医院神经科崔丽英133 3抗抗SRPSRP抗体（抗信号合成颗粒抗体）

10、抗体（抗信号合成颗粒抗体）n非合成酶抗体非合成酶抗体n阳性率阳性率4%4%n见于见于PMPM急性发作或严重的无力急性发作或严重的无力北京协和医院神经科崔丽英14表表5 5 常见三种特发性常见三种特发性肌炎的临床和实验室特点肌炎的临床和实验室特点 性别性别 发病年龄发病年龄 皮疹皮疹 无力类型无力类型 CK CK 肌肉活检肌肉活检 细胞浸润细胞浸润 治疗反应治疗反应 伴随病伴随病 DM F M 儿童和成人儿童和成人 有有 近端近端 远端远端 50X正常正常 肌膜及血管周肌膜及血管周 CD4+T细胞细胞 是是 心肌炎、间质性肺心肌炎、间质性肺 围炎细胞浸润围炎细胞浸润 和和B细胞细胞 炎、恶性肿瘤

11、、血炎、恶性肿瘤、血 免役复合物沉积免役复合物沉积 管炎和其他管炎和其他CTD等等 PD F M 成人成人 无无 近端近端 远端远端 50X正常正常 肌膜内炎性细胞肌膜内炎性细胞 CD+8T细胞细胞 是是 心肌炎、间质性肺心肌炎、间质性肺 炎和其他炎和其他CTD等等IBM M F 50 无无 近端近端=远端远端 10X正常正常 肌膜内炎性细肌膜内炎性细 CD+8T细胞细胞 无无 周围神经病，周围神经病， 屈指和腕屈指和腕 胞浸润，红边胞浸润，红边 很少伴自身免役病很少伴自身免役病 伸膝伸膝 空泡，淀粉样空泡，淀粉样 物质沉积物质沉积 北京协和医院神经科崔丽英15二二DMDM和和PMPM病因及发

12、病机制病因及发病机制 1 1遗传因素遗传因素n单卵双生的皮肌炎常伴有单卵双生的皮肌炎常伴有HLA-DRB1HLA-DRB1等位等位基因，支持某些家族的基因易感性。基因，支持某些家族的基因易感性。n单倍性等位基因单倍性等位基因A1-B8-DR3A1-B8-DR3（DRB1DRB1* *03010301；DQA1DQA1* *05010501与肌炎有关，也见于其它自身与肌炎有关，也见于其它自身免疫性疾病。免疫性疾病。北京协和医院神经科崔丽英16n原发性肌炎病人一级亲属中发生自身免原发性肌炎病人一级亲属中发生自身免疫性疾病的机会是正常人群是疫性疾病的机会是正常人群是4倍（分别倍（分别为为1.9%和和

13、4.9%）。）。n基因图分析支持多基因遗传，许多自身基因图分析支持多基因遗传，许多自身免疫性疾病具有相同的基因。免疫性疾病具有相同的基因。北京协和医院神经科崔丽英172.2.环境因素环境因素 （1 1）感染）感染n病毒（病毒（乙肝乙肝B B和和C C、流感病毒、流感病毒A A和和B B、HIVHIV、I I型人类型人类T-T-细胞白血病病毒、细胞白血病病毒、ECHOECHO病毒和柯萨奇病毒）病毒和柯萨奇病毒）n细菌细菌（葡萄球菌、链球菌和梭状芽孢杆菌等）（葡萄球菌、链球菌和梭状芽孢杆菌等）n寄生虫寄生虫（lymelyme和弓形体）和弓形体）但未分离出病毒和测出升高的抗病毒抗体但未分离出病毒和测

14、出升高的抗病毒抗体北京协和医院神经科崔丽英18 （2）非感染性）非感染性n药物（药物（D-青酶胺，降胆固醇类药物等）、青酶胺，降胆固醇类药物等）、n生物制剂（生长激素治疗，白细胞介素生物制剂（生长激素治疗，白细胞介素-2治疗和疫苗接种）治疗和疫苗接种）n外科整形（硅、胶原等）外科整形（硅、胶原等）n职业职业（锡、有机溶剂、染料及聚氯乙烯等）（锡、有机溶剂、染料及聚氯乙烯等）北京协和医院神经科崔丽英19（3）免疫）免疫n最初临床上发现最初临床上发现PM和和DM常常合并其它常常合并其它胶原血管病，如胶原血管病，如Crolone氏病、氏病、SLE、结、结节性肉芽肿、类风湿及重症肌无力等节性肉芽肿、类

15、风湿及重症肌无力等n目前已经证实该病是自身免疫性疾病，目前已经证实该病是自身免疫性疾病，前者与细胞免疫有关，后者主要与体液前者与细胞免疫有关，后者主要与体液免疫有关免疫有关北京协和医院神经科崔丽英20 DM（1）n体液免疫介导的微血管病，体液免疫介导的微血管病，肌肉损害继发于血肌肉损害继发于血管病变，管病变，病因尚不清楚病因尚不清楚n自身免疫激活补体，形成膜攻击复合物，产生自身免疫激活补体，形成膜攻击复合物，产生毛细血管微栓塞，肌纤维缺血损伤。表现毛细血管微栓塞，肌纤维缺血损伤。表现束周束周萎缩明显，是肌纤维供血交界处低灌注所致萎缩明显，是肌纤维供血交界处低灌注所致n以上改变也可发生在皮肤、肺

16、、心脏和胃肠道以上改变也可发生在皮肤、肺、心脏和胃肠道等等北京协和医院神经科崔丽英21DM（2）n病人血清中抗氨基酰病人血清中抗氨基酰-tRNA-tRNA合成酶抗体合成酶抗体（+ +），如抗），如抗JO-1JO-1、PL-7PL-7（抗苏氨酰（抗苏氨酰tRNAtRNA合成酶抗体）合成酶抗体）PL-12PL-12（抗丙氨酰（抗丙氨酰tRNAtRNA合成合成酶抗体）等，以及抗酶抗体）等，以及抗K-JK-J抗体和抗抗体和抗SRP SRP （抗信号合成颗粒）抗体。（抗信号合成颗粒）抗体。北京协和医院神经科崔丽英22 PM（1） n细胞免疫介导的直接损害肌纤维的自身细胞免疫介导的直接损害肌纤维的自身免疫

17、性疾病，但确切的抗原尚不清楚免疫性疾病，但确切的抗原尚不清楚n可能病毒感染通过继发的与肌肉特异抗可能病毒感染通过继发的与肌肉特异抗原的交叉免疫反应触发的自身免疫过程原的交叉免疫反应触发的自身免疫过程n如如HIV和和HTLV-1感染可产生感染可产生PM，即间，即间接触发的对肌纤维的自身免疫接触发的对肌纤维的自身免疫北京协和医院神经科崔丽英23PM（2） n培养的成肌细胞和肌小管在培养的成肌细胞和肌小管在 -干扰素单独或与干扰素单独或与 -TNF发同时作用下，发同时作用下，MHC1、MHC2和和ICAM-1均有表达均有表达nMHC1调控受淋巴和巨噬细胞释放的细胞因子调控受淋巴和巨噬细胞释放的细胞因

18、子的影响的影响nCD8+T细胞需要在靶细胞上识别细胞需要在靶细胞上识别MHC1，然，然后执行细胞毒的功能后执行细胞毒的功能北京协和医院神经科崔丽英24PM（3）nICAM-1的作用是使淋巴毒性细胞聚集的作用是使淋巴毒性细胞聚集在肌纤维上，但肌肉活检中尚未发现在肌纤维上，但肌肉活检中尚未发现n细胞因子和趋化因子在发病过程的确切细胞因子和趋化因子在发病过程的确切的机制尚不清楚的机制尚不清楚北京协和医院神经科崔丽英25三三.病理（病理（DM）n束周萎缩是特征性的病理改变，儿童束周萎缩是特征性的病理改变，儿童90%90%，成，成人人50%50%n肌纤维内的毛细血管数量减少，可见微栓塞肌纤维内的毛细血管

19、数量减少，可见微栓塞n肌纤维多发局灶变性、坏死、萎缩和空泡样变肌纤维多发局灶变性、坏死、萎缩和空泡样变nB淋巴细胞和部分淋巴细胞和部分CD4（T辅助）细胞在束间辅助）细胞在束间小血管周围而不是肌纤维内浸润小血管周围而不是肌纤维内浸润北京协和医院神经科崔丽英26病理（病理（DM）n早期光镜下可见表皮真皮连结处早期光镜下可见表皮真皮连结处C5b-9C5b-9补补体膜攻击复合物在小血管沉积体膜攻击复合物在小血管沉积nC3C3和和C9C9补体、补体、IgMIgM和和IgGIgG（少）在肌纤维（少）在肌纤维血管壁沉积血管壁沉积n电镜下可见肌纤维小动脉和毛细血管内电镜下可见肌纤维小动脉和毛细血管内皮增生、

20、微小空泡和胞浆包含体皮增生、微小空泡和胞浆包含体北京协和医院神经科崔丽英27DM（1）：束周萎缩）：束周萎缩北京协和医院神经科崔丽英28DM（2）：肌束膜内血管周围炎性细胞浸润）：肌束膜内血管周围炎性细胞浸润北京协和医院神经科崔丽英29DM（3）：膜攻击复合物在小血管沉积）：膜攻击复合物在小血管沉积北京协和医院神经科崔丽英30病理（病理（PM）n肌纤维大小不等、斑片状坏死和再生肌纤维大小不等、斑片状坏死和再生n非坏死肌纤维内膜炎性非坏死肌纤维内膜炎性细胞 浸 润 ，细胞 浸 润 ，CD8+T淋巴淋巴C为主为主n还有还有 和和 T细胞及细胞及吞噬细胞浸润吞噬细胞浸润北京协和医院神经科崔丽英31病

21、理（病理（PM）nMHC1在肌细胞明显表达，正常情况下在肌细胞明显表达，正常情况下的表达较低，没有的表达较低，没有MHC2的表达的表达n肌束膜和血管周围的细胞浸润明显减少肌束膜和血管周围的细胞浸润明显减少nCD4+T淋巴淋巴C明显少于明显少于CD8+T淋巴淋巴C北京协和医院神经科崔丽英32PM（1）：非坏死肌纤维内膜单核细胞浸润）：非坏死肌纤维内膜单核细胞浸润北京协和医院神经科崔丽英33四四.临床特点（临床特点（DM和和PM）n任何年龄，任何年龄，DM儿童多见，特别是儿童多见，特别是514岁，岁，也可有婴儿发病；也可有婴儿发病；PM多在多在20岁以后发病岁以后发病n女性较男性多见（女性较男性多

22、见（2.5:1）n起病形式多为亚急性或隐袭起病形式多为亚急性或隐袭n成人和儿童在临床特点和伴发病不同成人和儿童在临床特点和伴发病不同北京协和医院神经科崔丽英34n多发性肌炎：合并结缔组织病多见多发性肌炎：合并结缔组织病多见n皮肌炎：皮肌炎：40岁以上发病，伴有恶性肿岁以上发病，伴有恶性肿瘤较瘤较PM多见，特别是肺癌和乳腺癌多见，特别是肺癌和乳腺癌北京协和医院神经科崔丽英351肌肉受累的表现肌肉受累的表现n近端肌肉受累明显：屈颈肌、肩带肌和骨盆带近端肌肉受累明显：屈颈肌、肩带肌和骨盆带及球部肌肉，远端受累较轻及球部肌肉，远端受累较轻n症状和体征：抬头困难，梳头或上肢抬举不能症状和体征：抬头困难，

23、梳头或上肢抬举不能过头，上楼或蹲下站立困难。球部肌肉受累为过头，上楼或蹲下站立困难。球部肌肉受累为吞咽困难吞咽困难(占占50%左右左右)，构音障碍和咬肌受，构音障碍和咬肌受累少见累少见n肌肉疼痛占肌肉疼痛占65%，皮肌炎较多见，皮肌炎较多见北京协和医院神经科崔丽英362皮肤受累的表现皮肤受累的表现n出现的时间：肌肉症状之前、同时或后出现的时间：肌肉症状之前、同时或后n皮疹特点：充血性水泡皮疹皮疹特点：充血性水泡皮疹紫色紫色鬃褐色色鬃褐色色素沉着素沉着皮下组织纤维化皮下组织纤维化皮肤变厚皮肤变厚变硬变硬钙化。钙化。Gottrons征占征占6080%，丘疹占，丘疹占50%，或更少或更少n皮疹分布：

24、在面颊、眼睑、颈部、上胸、甲周、皮疹分布：在面颊、眼睑、颈部、上胸、甲周、指间关节伸面、肘和膝关节伸面等指间关节伸面、肘和膝关节伸面等北京协和医院神经科崔丽英37*皮下钙化皮下钙化n儿童皮肌炎中儿童皮肌炎中30%70%可有，而成人很可有，而成人很少见少见n表现为疼痛和硬结，严重可出现溃疡表现为疼痛和硬结，严重可出现溃疡n通常发生在受力的部位，如臀部、膝和通常发生在受力的部位，如臀部、膝和肘关节等肘关节等北京协和医院神经科崔丽英383多系统损害的表现多系统损害的表现（1）肺功能受累）肺功能受累n10%并间质性肺病（并间质性肺病（ILD），），50% ILD伴炎性伴炎性肌病，至少肌病，至少50%J

25、o-1抗体（抗体（+）n40%50%病人呼吸功能受累，但并非肺实质病人呼吸功能受累，但并非肺实质病变所致，而是呼吸肌无力或伴有心功能异常病变所致，而是呼吸肌无力或伴有心功能异常所致。也可能是咽部横纹肌受累所致。也可能是咽部横纹肌受累n间质性肺病的表现可出现在皮疹和肌无力前间质性肺病的表现可出现在皮疹和肌无力前北京协和医院神经科崔丽英39 （2）心脏受累）心脏受累 炎性肌病在晚期或重症者可影响心脏，炎性肌病在晚期或重症者可影响心脏，510%病人心电图可有非特异性的异病人心电图可有非特异性的异常改变，心脏传导组滞引起死亡较罕见。常改变，心脏传导组滞引起死亡较罕见。北京协和医院神经科崔丽英40 （3

26、）消化道受累）消化道受累n肠道平滑肌受累表现为吞咽和排空迟缓肠道平滑肌受累表现为吞咽和排空迟缓n胃肠道血管炎在儿童胃肠道血管炎在儿童DM较成人多见较成人多见n黏膜溃疡、穿孔和出血黏膜溃疡、穿孔和出血北京协和医院神经科崔丽英41（4）关节痛）关节痛n伴有或不伴有关节炎伴有或不伴有关节炎n大小关节对称性受累大小关节对称性受累n肢体屈曲可减轻关节或肌肉疼痛，导致关节挛肢体屈曲可减轻关节或肌肉疼痛，导致关节挛缩畸形缩畸形n儿童儿童DM较多见较多见北京协和医院神经科崔丽英42 （5）血管病变）血管病变n全身血管炎、血管内血栓形成及大静脉内弥散全身血管炎、血管内血栓形成及大静脉内弥散性血栓形成在儿童皮肌炎

27、较多见，成人较少见性血栓形成在儿童皮肌炎较多见，成人较少见n偶见缺血偶见缺血 肌肉坏死肌肉坏死 肌红蛋白尿和急性肾肌红蛋白尿和急性肾小管坏死小管坏死nRaynaud现象，常常合并其它结缔组织病。现象，常常合并其它结缔组织病。北京协和医院神经科崔丽英43 （6）肾脏受累的表现）肾脏受累的表现nPM和和DM合并肾脏损害非常少见，除合并肾脏损害非常少见，除非同时有非同时有SEL或系统性硬化。或系统性硬化。北京协和医院神经科崔丽英44 4伴恶性肿瘤伴恶性肿瘤 n40岁多见，男岁多见，男:女为女为1:1，发生率最高达，发生率最高达71%n有人报告有人报告6%45%病人在皮肌炎发病病人在皮肌炎发病2年以内

28、年以内出现恶性肿瘤，肌炎在前较多见。出现恶性肿瘤，肌炎在前较多见。n以色列报告，一组随诊以色列报告，一组随诊11年的病人，年的病人，PM中中27%发现恶性肿瘤，发现恶性肿瘤，DM为为45%，肿瘤发生率，肿瘤发生率为正常人群的为正常人群的12.6倍，儿童少见倍，儿童少见n肌炎严重程度于肿瘤的发生不相关肌炎严重程度于肿瘤的发生不相关北京协和医院神经科崔丽英45n皮肤坏死或血管炎最易伴有恶性肿瘤皮肤坏死或血管炎最易伴有恶性肿瘤n肿瘤的种类：肿瘤的种类：Hodgkin氏和非氏和非Hodgkin氏淋氏淋巴瘤、血液系统肿瘤、肺癌、黑色素瘤、生殖巴瘤、血液系统肿瘤、肺癌、黑色素瘤、生殖和泌尿系统肿瘤、胃肠道

29、肿瘤、乳腺癌、卵巢和泌尿系统肿瘤、胃肠道肿瘤、乳腺癌、卵巢肿瘤等肿瘤等n有人提出与免疫抑制剂应用有关，但细胞毒性有人提出与免疫抑制剂应用有关，但细胞毒性药物使用的研究结果未证实药物使用的研究结果未证实北京协和医院神经科崔丽英465肌炎伴结缔组织病肌炎伴结缔组织病n20%（11%-40%）炎性肌病特别是）炎性肌病特别是PM易合并结缔组织病，女易合并结缔组织病，女:男为男为9:1n结缔组织病主要是：结缔组织病主要是：SLE、系统性硬、系统性硬化、干燥综合征、结节性多动脉炎和化、干燥综合征、结节性多动脉炎和类风湿性关节炎等类风湿性关节炎等北京协和医院神经科崔丽英47五五.实验室检查实验室检查1.血生

30、化血生化（1）肌酶谱异常）肌酶谱异常nCK 最明显，正常最明显，正常X50以上以上nCK 占占DM 的的90%nCK 与肌肉无力的程度无关与肌肉无力的程度无关（2）血沉：正常或轻度）血沉：正常或轻度 北京协和医院神经科崔丽英482.抗核抗体（抗核抗体（ANA）（1）分类）分类n抗抗DNA抗体抗体n抗组蛋白抗体抗组蛋白抗体n抗非组蛋白抗体（又称抗非组蛋白抗体（又称ENA）n抗核仁抗体抗核仁抗体北京协和医院神经科崔丽英49（2）命名）命名n病人名字命名：病人名字命名：Sm和抗和抗Jo抗体抗体n相关疾病命名：抗相关疾病命名：抗PM-ScL（多见于（多见于PM和硬皮病而得名）和硬皮病而得名）n抗原的生

31、化组成及特性命名：抗抗原的生化组成及特性命名：抗DNA和和抗抗RNP（核糖体）抗体（核糖体）抗体北京协和医院神经科崔丽英50表表6. 炎性肌病的自身抗体炎性肌病的自身抗体抗体抗体 百分比百分比 发病情况发病情况 肌肉特异性抗体肌肉特异性抗体抗合成酶：抗合成酶： Jo-1 18-20% PM和和DM伴有伴有ILD、关节炎、雷、关节炎、雷 诺氏现象；治疗中度反应诺氏现象；治疗中度反应 其他（其他（PL-7、PL-12 3% 同上同上 EJ、OJ） 非合成酶：非合成酶： SRP 4% PM急性发作或严重无力；急性发作或严重无力； 治疗反应差治疗反应差 Mi-2 15-20% DM，治疗反应好，治疗反

32、应好 Mas 1% PM伴有酒精中毒横纹肌溶解症；伴有酒精中毒横纹肌溶解症； 慢性肝炎慢性肝炎 伴随其他综合征伴随其他综合征 ANA 16-32% 所有炎性肌病所有炎性肌病 24-62% DM 16-40% PM 72-77% 重叠结缔组织病重叠结缔组织病 19-23% 包含体肌炎包含体肌炎 PM-Scl 8% 所有肌炎所有肌炎 25% 硬皮病硬皮病-肌炎（北美）肌炎（北美） 抗抗Ku 1% 硬皮病硬皮病-肌炎（日本）；肌炎（日本）；SLE不伴肌炎（北美）不伴肌炎（北美） U1RNP 12% 混合结缔组织病；混合结缔组织病；SLE SSA/SSB 90% 干燥综合征干燥综合征 10% SLE北

33、京协和医院神经科崔丽英51（3）肌炎特异性抗体与预后的关系）肌炎特异性抗体与预后的关系nJo-1抗体：治疗中度反应，长期预后较抗体：治疗中度反应，长期预后较差；有人报告，差；有人报告，5年生存率为年生存率为65%nSRP抗体：预后最差，抗体：预后最差，5年生存率为年生存率为30%nMi2抗体：急性发作，有皮疹；治疗反应抗体：急性发作，有皮疹；治疗反应好；好；5年生存率为年生存率为95%，预后最好，预后最好北京协和医院神经科崔丽英523.EMGn提供诊断依据：肌源性损害提供诊断依据：肌源性损害n帮助轻度无力者确定活检部位帮助轻度无力者确定活检部位n与与II型肌纤维萎缩的废用性和激素性肌型肌纤维萎

34、缩的废用性和激素性肌病鉴别；病鉴别；II型肌纤维受累不伴自发电位型肌纤维受累不伴自发电位nEMG正常至少为正常至少为10%北京协和医院神经科崔丽英53正锐波和纤颤电位：正锐波和纤颤电位：肌炎活动期或进行性损害的标志肌炎活动期或进行性损害的标志北京协和医院神经科崔丽英54上图：上图：正常正常MUAP下图：下图：肌源性损害：肌源性损害：表表现为运动单位时现为运动单位时限短、波幅低和限短、波幅低和多相波百分比增多相波百分比增高高北京协和医院神经科崔丽英55正常正常单纯相单纯相病理干扰相病理干扰相北京协和医院神经科崔丽英56n主要异常改变是主要异常改变是FDFD增高增高njitterjitter通常正

35、常或轻度增宽、一般不伴通常正常或轻度增宽、一般不伴有阻滞有阻滞n慢性肌炎运动单位改变不明显时慢性肌炎运动单位改变不明显时SFEMGSFEMG更更有意义（举例）有意义（举例）SFEMG在在炎性肌病中的应炎性肌病中的应用用北京协和医院神经科崔丽英57 30例炎性肌病的电生理结果例炎性肌病的电生理结果nSFEMG均符合肌源性损害改变均符合肌源性损害改变nEMG结果：肌源性损害结果：肌源性损害21例（例（70%），），神经源性损害神经源性损害2例（例（6.7%），正常），正常7例例（23.3%）北京协和医院神经科崔丽英58病人张病人张XXn声嘶、吞咽困难声嘶、吞咽困难8 8年年n伴颈部肌肉无力和全身游

36、走性痛伴颈部肌肉无力和全身游走性痛5 5个月个月n查体：胸锁乳突肌明显萎缩查体：胸锁乳突肌明显萎缩n外院多次常规外院多次常规EMGEMG报告神经源性损害，病理为报告神经源性损害，病理为轻度神经源性损害轻度神经源性损害nSFEMGSFEMG：典型肌源性损害：典型肌源性损害n激素治疗两年基本恢复正常激素治疗两年基本恢复正常北京协和医院神经科崔丽英59张张XXXX的的SFEMGSFEMG（1 1）北京协和医院神经科崔丽英60张张XXXX的的SFEMGSFEMG（2 2）北京协和医院神经科崔丽英61北京协和医院神经科崔丽英62 4.MRI 可提示肌肉炎症、水肿和纤维可提示肌肉炎症、水肿和纤维 北京协和

37、医院神经科崔丽英63 5.病理（病理（PM） 肌纤维节斑片状坏死和再生肌纤维节斑片状坏死和再生, 血管周围有血管周围有LC浸润浸润; 组化证实为组化证实为CD8 T-淋巴细胞。淋巴细胞。 也可为正常。也可为正常。 北京协和医院神经科崔丽英64 5.病理（病理（DM） 皮肤和肌肉变性、水肿、再生和淋巴细皮肤和肌肉变性、水肿、再生和淋巴细胞浸润。炎细胞主要在束间小血管周围。胞浸润。炎细胞主要在束间小血管周围。肌纤维变性和再生为多发局灶性的，束肌纤维变性和再生为多发局灶性的，束周明显也叫束周萎缩。常常伴有毛细血周明显也叫束周萎缩。常常伴有毛细血管闭塞。该病原发的病理改变在血管。管闭塞。该病原发的病理

38、改变在血管。北京协和医院神经科崔丽英65北京协和医院神经科崔丽英66五炎性肌病的治疗五炎性肌病的治疗 1. 肾上腺皮质激素肾上腺皮质激素 n目的目的:降低死亡率降低死亡率 改善肌肉的力量和功能改善肌肉的力量和功能n原则：大剂量，长疗程原则：大剂量，长疗程北京协和医院神经科崔丽英67（1）甲基强的松龙）甲基强的松龙n用法：用法：1g/天，共天，共3天天n疗效：疗效：DM患者患者58-100%部分改善；部分改善；30-66%完全恢复。完全恢复。PM患者患者80%以上部分改以上部分改善；善；10-33%完全恢复完全恢复n临床改善在治疗临床改善在治疗3-6个月最明显，如无反个月最明显，如无反应，需考虑

39、其他诊断应，需考虑其他诊断北京协和医院神经科崔丽英68（2）强的松）强的松n用法：用法：1-2mg/kg.天，可达天，可达100mg；2-4周后改为周后改为100mg隔日隔日1次，病情稳定后（部分次，病情稳定后（部分3-6个月），每个月），每2-3周减周减5mg。或氢考。或氢考200300mg或地塞米松或地塞米松10-20mg。n达到隔日达到隔日20mg时，时，2周减周减2.5mgn减量过程病情加重将剂量加减量过程病情加重将剂量加1倍或每日用药至少倍或每日用药至少2周周n疗程：维持疗程：维持22.5 年年北京协和医院神经科崔丽英69n药量的调整主要依据客观的临床表现，药量的调整主要依据客观的临

40、床表现，而不是单纯依赖而不是单纯依赖CK水平和主观症状水平和主观症状n如如CK升高而临床没有加重：不需要加大升高而临床没有加重：不需要加大药量，但激素减量应减慢药量，但激素减量应减慢北京协和医院神经科崔丽英702. 二线治疗二线治疗n激素治疗反应差激素治疗反应差n激素减量中病情复发和加重激素减量中病情复发和加重北京协和医院神经科崔丽英71（1）依米兰）依米兰n疗效：疗效：64%有效，有效，11%完全缓解（完全缓解（3个月）个月）n初始剂量初始剂量50mg 2-3mg/kg/天天n副作用：定期血常规和肝功能检测（副作用：定期血常规和肝功能检测（1次次/2周，周，1次次/月）月）2个月后个月后北京

41、协和医院神经科崔丽英72（2）氨甲喋呤（）氨甲喋呤（Methotrexate）n71-88%改善症状，降低儿童改善症状，降低儿童DM死亡率死亡率n7.5mg/天，也可天，也可2.5mg/tid， 2.5mg/周递增周递增 20mg/周周n副作用：肝毒性、肺纤维化、骨髓抑制、胃肠副作用：肝毒性、肺纤维化、骨髓抑制、胃肠道、致畸等，总量道、致畸等，总量2g时如继续用药应行肝活检时如继续用药应行肝活检 北京协和医院神经科崔丽英73（3）环磷酰氨（）环磷酰氨（Cyclophosphamide）n对激素、依米兰和氨甲喋呤无反应者对激素、依米兰和氨甲喋呤无反应者n1-2mg/kg.天，天，PO，或，或1g

42、/m2/月，月，IVn副作用：胃肠道、骨髓抑制、出血性膀副作用：胃肠道、骨髓抑制、出血性膀胱炎、致畸和不育等胱炎、致畸和不育等n定期血定期血Rt和肝功检测（和肝功检测（1次次/2周，周，1次次/月）月）北京协和医院神经科崔丽英74（4）环胞酶素（）环胞酶素（Cyclophosphamide）n3-4mg/kg.天，分成天，分成2次口服次口服 逐渐递增逐渐递增 6mg/ kg.天（血清浓度维持天（血清浓度维持50-200ng/ml）n副作用：肾毒性、高血压、电解质紊乱、副作用：肾毒性、高血压、电解质紊乱、牙龈增生及震颤等牙龈增生及震颤等北京协和医院神经科崔丽英753. IV-IGn可用于急性重症

43、者，长期治疗仍需免疫可用于急性重症者，长期治疗仍需免疫抑制剂抑制剂n2g/kg，2-5天，天，1次次/1-2月，连续月，连续3次次n副作用副作用：肾毒性、感冒样症状、皮疹、：肾毒性、感冒样症状、皮疹、无菌性脑膜炎和卒中等无菌性脑膜炎和卒中等北京协和医院神经科崔丽英764. 血浆交换血浆交换n一般认为无价值一般认为无价值北京协和医院神经科崔丽英77六预后六预后1死亡和存活死亡和存活n激素治疗前（大约激素治疗前（大约50年前），死亡率为年前），死亡率为35%50%n82年后年后23%35%，儿童几乎没有死亡，儿童几乎没有死亡n最近报告初诊后最近报告初诊后5年生存率为年生存率为90%北京协和医院神经

44、科崔丽英78 2年龄和治疗年龄和治疗n发病晚、延误治疗和球部受累者预后差发病晚、延误治疗和球部受累者预后差n伴呼吸功能障碍和心脏受累者预后差伴呼吸功能障碍和心脏受累者预后差n免疫抑制剂治疗有严重并发症者预后差免疫抑制剂治疗有严重并发症者预后差北京协和医院神经科崔丽英793致残致残n20年年118例随访：在例随访：在82例存活的病人中例存活的病人中2/3没有功能障碍没有功能障碍n107例中例中87%没有或轻度功能障碍没有或轻度功能障碍n257例前瞻性研究发现致残与病程及肾上例前瞻性研究发现致残与病程及肾上腺皮质激素治疗的严重并发症有关腺皮质激素治疗的严重并发症有关北京协和医院神经科崔丽英80北京

45、协和医院神经科崔丽英81 包涵体肌炎包涵体肌炎一历史背景一历史背景n包涵体肌炎（包涵体肌炎（IBM）1971年开始引用年开始引用n1967年年Chou氏首次在氏首次在Science杂志上描述一例杂志上描述一例激素治疗无效的激素治疗无效的PM病人，后确诊为病人，后确诊为IBMn1978年年Carpenter等提出等提出IBM为为“特发性炎性特发性炎性肌病肌病”中独立的一型中独立的一型北京协和医院神经科崔丽英82二病因及发病机制（二病因及发病机制（1） 机制尚不清楚。机制尚不清楚。n可能是原发的炎性肌病与可能是原发的炎性肌病与DM和和PM一样一样n可能是原发的变性肌病可能是原发的变性肌病北京协和医

46、院神经科崔丽英831. Alzheimer样蛋白的异常聚集样蛋白的异常聚集n肌肉病理示肌纤维空泡形成和肌肉病理示肌纤维空泡形成和Alzheimer样蛋白聚集样蛋白聚集n异常蛋白：异常蛋白：B-淀粉样蛋白、淀粉样蛋白、B-APP、Prion蛋白、载脂蛋白蛋白、载脂蛋白E、 -1抗糜蛋白酶、抗糜蛋白酶、泛素、过磷酸化泛素、过磷酸化tau蛋白和重链神经细丝蛋白和重链神经细丝等等北京协和医院神经科崔丽英84二病因及发病机制（二病因及发病机制（2）2. 线粒体异常假说线粒体异常假说nRRF纤维的发现纤维的发现n线粒体线粒体DNA突变突变目前认为是目前认为是继发改变不是原因继发改变不是原因北京协和医院神经

47、科崔丽英85二病因及发病机制（二病因及发病机制（3）3.免疫学说免疫学说n肌细胞核破坏后部分释放出的核基质蛋肌细胞核破坏后部分释放出的核基质蛋白可能具有免疫原性白可能具有免疫原性n对某些肌纤维产生细胞介导的免疫反应对某些肌纤维产生细胞介导的免疫反应 北京协和医院神经科崔丽英86三临床特点三临床特点（一）流行病学（加拿大人报告）（一）流行病学（加拿大人报告）nIBM确切的发病率和患病率目前尚不清楚确切的发病率和患病率目前尚不清楚n三级医疗中心统计发现，约占特发性肌炎的三级医疗中心统计发现，约占特发性肌炎的1/3n推断患病率为推断患病率为25/100，000n老年男性较多见，男老年男性较多见，男:

48、女为女为3:1，平均发病年龄，平均发病年龄50岁左右岁左右北京协和医院神经科崔丽英87（二）临床表现（二）临床表现1病程：缓慢进展的肌肉无力病程：缓慢进展的肌肉无力2受累肌肉的分布：受累肌肉的分布：n下肢较上肢受累早，半数以上者远端受累明显。下肢较上肢受累早，半数以上者远端受累明显。n易受累肌肉：股四头肌、前臂屈肌、踝部背屈易受累肌肉：股四头肌、前臂屈肌、踝部背屈和足趾屈肌和足趾屈肌n肌肉无力通常是不对称肌肉无力通常是不对称n球部肌肉受累较少见，眼外肌不受累球部肌肉受累较少见，眼外肌不受累北京协和医院神经科崔丽英88图图1 IBM病人坐位：股四头肌明显萎缩病人坐位：股四头肌明显萎缩北京协和医院

49、神经科崔丽英89图图2 IBM病人：股四头肌萎缩无力，伸膝受限；足趾屈曲病人：股四头肌萎缩无力，伸膝受限；足趾屈曲无力导致假性无力导致假性Babinski征征北京协和医院神经科崔丽英90图图3 IBM病人：前臂肌肉萎缩病人：前臂肌肉萎缩北京协和医院神经科崔丽英91图图4 IBM病人：手指屈曲受限病人：手指屈曲受限北京协和医院神经科崔丽英924伴发病伴发病n30%病人临床和病人临床和NCV示周围神经损害示周围神经损害n一般不增加肿瘤的危险一般不增加肿瘤的危险n有人报告有人报告15%伴有伴有SLE、干燥综合征、干燥综合征、硬皮病、血小板减少症和结节病等硬皮病、血小板减少症和结节病等n20%伴有糖尿

50、病伴有糖尿病北京协和医院神经科崔丽英93n近年文献报告与近年文献报告与IBM相似的家族性肌病，相似的家族性肌病，n遗传方式为常染色体隐性和显性遗传遗传方式为常染色体隐性和显性遗传n临床突出特点是股四头肌很少受累临床突出特点是股四头肌很少受累n伊朗和犹太人基因定位伊朗和犹太人基因定位9p1q1家族性家族性IBM北京协和医院神经科崔丽英94 表表1. 家族性包含体肌炎家族性包含体肌炎 种族种族 遗传类型遗传类型 临床特点临床特点 参考文献参考文献 伊朗犹太人伊朗犹太人 AR 股四头肌很少受累股四头肌很少受累 Massa et al, 1991(10)美国人美国人 AR 股四头肌很少受累股四头肌很少

51、受累 Sivakumar and Dalakas, 1996(15)高加索人高加索人 AR 股四头肌很少受累股四头肌很少受累 Sivakumar and Dalakas, 1996(15)印度人印度人 AR 股四头肌很少受累股四头肌很少受累 Hentati et al., 1991(19)突尼斯人突尼斯人 AR 末端肌肉受累末端肌肉受累, 股四头肌部分受累股四头肌部分受累 法国加拿大人法国加拿大人 AR or X 脑室旁白质脑病脑室旁白质脑病 Cole et al., 1988(14)默西哥西班牙裔默西哥西班牙裔 AR Fardeau et al., 1990(21) 日本日本 ? Nonaka et al.