晚期野生型或未知型非鳞NSCLC的合理治疗选择

1、晚期野生型或未知型非鳞NSCLC的合理治疗选择主要内容 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC一线治疗模式诊治原则优选一线治疗模式 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC的未来治疗主要内容 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC一线治疗模式诊治原则优选一线治疗模式 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC的未来治疗个体化治疗时代下NSCLC的诊断目标尽可能找到驱动基因（降低未知型比例）Martin R,et al. Lancet 2013;382:709-19Wadhwa, et.al. Nature Reviews Clinical

2、Oncology 10, 643655 (2013).基因/位点分子通路传统检测方法EGFR基因18-21外显子突变EGFRARMS PCR、桑格测序HER2基因20外显子非移码插入突变EGFR-HER2较难精准判断ALK基因融合ALKFISH，IHC，qPCRMET 14 外显子跳切ALK较难精准判断MET基因扩增HGFRFISH，IHCROS1基因融合ROSFISH，IHC，qPCR2013-2015中国NSCLC患者EGFR检测率及突变率MAT Q4 2015 IMS Oncology Analyzer ReportEGFR检测率逐年提高，截止2015年仍有55%NSCLC患者未能进行E

3、GFR检测中国EGFR突变型NSCLC患者比例71%64%56.50%13%16%18.50%16%20%25%0%20%40%60%80%100%120%201320142015EGFR状态未知EGFR(-)EGFR(+)中国NSCLC患者EGFR检测率截止2015年近80%NSCLC患者为野生型或未知型患者80%67%55%20%33%45%0%20%40%60%80%100%120%201320142015未进行EGFR检测的患者比例进行EGFR检测的患者比例Lee. et al. JAMA 2014; 311(14): 1430-1437.0.11.01011.5710.906.811

4、0.648.1211.676.5611.6611.4510.62100123851575271172011090767371069121752711918109109817561.24(0.94-1.64)2.85(2.05-3.98)0.50(0.25-0.97)1.25(0.88-1.78)1.42(0.82-2.47)2.07(1.58-2.71)0.56(0.28-1.13)1.39(1.06-1.82)1.45(1.09-1.94)1.96(1.37-2.78)1.41(1.10-1.81)INTEREST 2008,2010IPASS 2009,2011ML20322 2012 T

5、ITAN 2012First-SIGNAL 2012TORCH 2012KCSG-LU08-01 2012TAILOR 2013DELTA 2013CTONG-0806 2013总体 I2=79.1%; P0.001数据来源TKI化疗EGFR野生型，例数PFS HR(95%CI)倾向TKI倾向化疗权重，%2014 JAMA 荟萃分析TKI 治疗野生型患者显著增加41%的疾病进展风险一线“尝试”EGFR-TKI 显著增加疾病进展风险NSCLC诊治原则（指南推荐）：分子检测后选择治疗方式1、Gregory A, et al. Journal of Oncology Practice 2006;12

6、:90-942、Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66.3、NCCN Guideline 2016 V4. 4、石远凯等，中国肺癌杂志 2016;19(1):1-14ASCO2016指南考虑用EGFR TKI进行一线治疗的非小细胞肺癌患者应该进行肿瘤EGFR突变检测来确定适合一线使用EGFR TKI还是一线使用化疗药物治疗 ESMO2014指南 进行个体化治疗决定前应有足够的组织材料进行组织学诊断和分子检测 在疾病进展时应考虑重新检测 应当系统检测EGFR/ALK在晚期非鳞非小细胞肺癌患者组织中进行标准检测I, A.NCCN20

7、16指南对晚期非鳞NSCLC及不吸烟/小标本鳞癌的治疗强调了治疗前必须检测EGFR/ALK，并指出 “多重/下一代测序项目应该包含这2个靶点的检测”中国晚期原发性肺癌诊治专家共识2016版 对于晚期NSCLC、腺癌或含腺癌成分的其他类型肺癌推荐进行EGFR/ALK检测 EGFR敏感突变阴性或突变状况未知的患者，首选化疗化疗仍然是晚期野生型或未知型NSCLC的标准一线治疗方案对于对于EGFR突变状态未知的东亚裔腺癌、不吸烟突变状态未知的东亚裔腺癌、不吸烟患者，无论其体力状态如何，可接受患者，无论其体力状态如何，可接受EGFR-TKINCCN Clinical Practice Guideline

8、s in OncologyTM Asian Consensus Statement. Non-Small Cell Lung Cancer V.1.2009.能接受后续治疗的患者才最有可能从治疗中获益接受多线治疗与仅接受一线治疗相比生存期可延长16.3个月Sun JM, et al. Journal of Thoracic Cancer. 2010; 5(4): 540-545.Stinchcombe TE, et al. J Thoracic Oncol 2009;4:243-250.100例接受一线含铂两药化疗75例临床获益(DCR)38例接受二线治疗“观察并等待”2-3个月仅50-60%

9、患者能接受二线治疗很多患者由于症状及体力状态的快速恶化而不能接受更多的治疗Sun JM, et al. JTC,2010Stinchcombe TE, et al. JTO,2009如何最大化患者一线疗效获益？策略 一：持续治疗（即一线诱导+继续维持治疗）策略 二：早二线治疗（即一线诱导后换药维持治疗）QoLPFSOS一线诱导治疗等待并观察二线治疗后续治疗后续治疗后续治疗二线治疗一线诱导治疗继续维持治疗一线诱导治疗早二线治疗三Pole V.et al. Ann of Oncol 2014; 25: 1283-1293.PFS：显著延长OS：可能延长QoL：持续改善与“早二线治疗”相比，持续治疗

10、更有优势HR=0.70(0.56-0.88)P=0.0020.00.20.40.60.81.0OS0612182430时间 (月)364248力比泰 (n=325): 中位15.5个月安慰剂 (n=156): 中位10.3个月PARAMOUNT：力比泰继续维持JMEN：力比泰换药维持1.00.80.60.40.20.0061218243036力比泰 (n=359)：中位16.9个月安慰剂 (n-180)： 中位14.0个月OS时间 (月)HR=0.78 (0.64-0.96)P=0.0191Cappuzzo F, et al. Lancet Oncol 2010; 11: 52129. Paz

11、-Ares L, et al. J Clin Oncol. 2013 Aug 10;31(23):2895-902. PFSCai HQ.et al. Clin Lung Cancer 2013; 14(4): 333-41.荟萃分析显示持续治疗有改善生存获益趋势降低18%的死亡风险、降低46%的疾病进展风险OS持续治疗即一线诱导+继续维持治疗NCCN Guidelines V6.2015晚期野生型或未知型NSCLC优选一线治疗模式：持续治疗（一线诱导+维持治疗）2016NCCN指南持续治疗(I类) vs. 早二线治疗(2B)2014ESMO专家共识持续治疗(A级) vs. 早二线治疗(B级)

12、NCCN Guideline 2016 V4. Besse B, et al. Ann Oncol. 2014 Aug;25(8):1475-84.主要内容 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC一线治疗模式诊治原则优选一线治疗模式 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC的未来治疗非鳞NSCLC患者：力比泰/顺铂疗效更优Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21): 3543-51OS(非鳞癌)OS(鳞癌)2008年JMDB：首次证明NSCLC组织学类型与药物疗效相关JMIL-JMDB汇总人群中，力比泰治疗非鳞癌疗

13、效更优JMIL为桥接设计，JMIL研究本身不具有足够的统计学效力检测中国患者OS的显著差异OS基于汇总数据集进行分析，包括JMIL中256例中国患者以及JMDB中1252例非鳞癌患者数据OS (JMIL-JMDB 汇总数据, ITT)总生存期（月）无事件发生概率1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10.0061218243036ACGCA/C vs G/C校正HR (95%CI): 0.87 (0.77, 0.98), p=0.023A/C 中位 (95% CI):11.76 (10.68, 13.01)G/C 中位 (95% CI): 10.94 (10.15, 11.

14、79)Wu YL, et al. 2013 CSCO健择 1250 mg/m2 ，第1天和第8天;顺铂 75 mg/m2 ，第1天 12个中心的256例中国随机患者 :非鳞状NSCLC IIIB或IV期ECOG PS评分0 或1既往未接受过化疗1:1随机分配力比泰500 mg/m2 ，第1天; 顺铂 75 mg/m2 ， 第1天每3周为一个周期，最多6个周期主要终点： OS* 次要终点： PFS、ORR、安全性等JMIL研究设计力比泰/顺铂一线治疗非鳞癌耐受性优势显著Pujol JL, et al. Oral abstract presented at 2012 ESMO. Vienna, A

15、ustria.中性粒细胞减少p0.001贫血(血红蛋白)P=0.001血小板减少(血小板)P0.001白细胞减少P=0.019患者(%)恶心P=0.004呕吐p=1.0脱水(任何分级)P=0.075脱发(任何分级)P0.05P0.0001ORRORR贝伐珠单抗联合化疗贝伐珠单抗联合化疗相比其他单纯化疗相比其他单纯化疗ORR翻倍提升！翻倍提升！Zhou et al. Lancet Oncol 2011; Mok et al. NEJM 2009;Zhou et al. J Clin Oncol 2015; 33:2197-2204. Wu et al. Lung Cancer 2014. Wu

16、et al. 2013 WCLC.备受关注的问题两种维持治疗方案如何选择？ 晚期非鳞NSCLC 突变未知或野生 ECOG PS 0/1力比泰+顺铂q3w 46 力比泰维持 贝伐单抗维持一线诱导阶段继续维持阶段紫杉醇+卡铂+贝伐 q3w 46 力比泰持续治疗 贝伐单抗持续治疗1008060402000369121618212427时间 (月)PFS (%)Pem+Cb (n=182)：中位4.4个月Pac+Cb+Bev (n=179)：中位5.5个月HR=1.06; 95%CI=0.84-1.35；P=0.610Zinner RG， J Thorac Oncol. 2015;10(1):134-

17、4210080604020006121824303642时间 (月)OS (%)Pem+Cb (n=182)：中位10.5个月Pac+Cb+Bev (n=179)：中位11.7个月HR=1.07; 95%CI=0.83-1.36；P=0.615v 两组PFS与OS结果相似v 没有出现预期以外的毒性，两组的毒性特征都代表了各自方案的特点，两组耐受性良好依据一-PRONOUNCE研究PARAMOUNT vs. ECOG4599疗效相似Domenico Galetta, et al. Clinical Lung Cancer 2015,16(4):262-73 中位PFS (月)95% CICP8.

18、17.5-10.8CbTB8.36.1-11.506121824300.00.20.40.60.81.0月HR CP vs CbTB 0.79(95%CI 0.53-1.17)Log-rank P=0.24依据二-ERACLE研究（期）PARAMOUNT模式 vs. ECOG4599模式PFS与OS一致 中位OS (月)95% CICP14.010.5-20.3CbTB14.410.9-19.106121824300.00.20.40.60.81.0月HR CP vs CbTB 0.93(95%CI 0.60-1.42)Log-rank P=0.73力比泰组有更高比例患者接受继续维持治疗632

19、61305101520253035力比泰组贝伐单抗组中位继续维持治疗周期数最长继续维持治疗周期数力比泰组接受继续维持治疗的最长周期数为32个周期分层因素: 性别、吸烟状态、随机时的疗效既往未治疗的IIIB-IV期非鳞癌NSCLCA组:贝伐珠单抗N=125例 B组:贝伐珠单抗 + 力比泰 N128例贝伐珠单抗b + 力比泰b + 顺铂bn=376例根据RECIST c标准的CR/PR/SD一线诱导4个周期q3wRPD继续维持治疗q3w 直至PD随访N=253例主要终点: PFSBarlesi F, et al. Ann Oncol. 2014 Feb 27.Bev+Pem维持中位PFS：10.2

20、个月Bev维持中位PFS：6.6个月HR (95%CI)=0.58 (0.45-0.76)P0.0001月PFS 0612183000.20.40.60.81.024自诱导起的PFS自诱导起的OSBev+Pem维持中位OS：19.8个月Bev维持中位OS：15.9个月HR (95%CI)=0.88 (0.64-1.22)P=0.32月OS 0612182400.20.40.60.81.0303642AVAPERL：力比泰联合贝伐单抗PointBreak* 贝伐珠单抗联用培美曲塞的III期研究:主要终点: OS次要终点: ORR, 疾病控制率, PFS, TTP, 安全性, QoL,药代动力学,

21、转化性研究1. Patel J, et al. J Clin Oncol. 2013;31:4349-4357.既往未治疗IIIB或IV期非鳞状NSCLC(n=900)贝伐珠单抗15 mg/kg+ 培美曲赛 q3w4 周期R治疗至PD1:1贝伐珠单抗15 mg/kg q3w治疗至PD贝伐珠单抗 15 mg/kg q3w + 卡铂 + 培美曲赛贝伐珠单抗15 mg/kg q3w + 卡铂 +紫杉醇分层因素 疾病分期、可测量、ECOG评分、性别PI: J Patel研究设计PointBreak* 贝伐珠单抗联用培美曲塞的III期研究1. Patel J, et al. J Clin Oncol.

22、2013;31:4349-4357.疗效(含含)贝伐珠单抗贝伐珠单抗维持治疗维持治疗中位中位OS (月月)无贝伐珠单抗无贝伐珠单抗维持治疗维持治疗Primary endpoint: OS Primary endpoint: OS Secondary endpoints: PFS, ORR, safety, pharmacokinetics, biomarkers1L NSCLC1L NSCLCstage IIIB stage IIIB or IVor IV(n=1,282)(n=1,282)Avastin Avastin 15mg/kgAvastin Avastin 15mg/kg+ Peme

23、trexed+ PemetrexedPDPD4 cycles4 cyclesRandomise 1:1:1Randomise 1:1:1Avastin Avastin 15mg/kg+ carbo/pacli+ carbo/pacliPDPDPDPDPemetrexedPemetrexedE5508：力比泰联合贝伐单抗l 纳入分析纳入分析2005-2015发表的发表的29项研究，共项研究，共5890例患者例患者l A+紫杉紫杉 vs A+非紫杉非紫杉 2767例例 vs.3123例例贝伐搭配伙伴分析（贝伐搭配伙伴分析（2015JTO META2015JTO META）J Thorac Onco

24、l.2015;10: 114211476.936.996.66.73024681012141618紫杉组紫杉组非紫杉组非紫杉组培美曲塞组培美曲塞组吉西他滨组吉西他滨组PFS14.413.713.213.4024681012141618紫杉组紫杉组非紫杉组非紫杉组培美曲塞组培美曲塞组吉西他滨组吉西他滨组OS 生存分析：生存分析：ORR、PFS、OSA A+ +紫杉紫杉 vs A+vs A+非非紫杉均紫杉均可以使患者可以使患者获益获益 但但没有显著性差异没有显著性差异2015JTO META2015JTO METAJ Thorac Oncol.2015;10: 1142114741%39%45%2

25、9%0%10%20%30%40%50%60%70%80%90%100%紫杉组紫杉组非紫杉组非紫杉组培美曲塞组培美曲塞组吉西他滨组吉西他滨组ORRP=0.65P=0.06P=0.5P=0.61P=0.59P=0.40P=0.5P=0.66P=0.50P=0.03贝伐珠单抗亚洲人贝伐珠单抗亚洲人群一线治疗疗效趋于一致群一线治疗疗效趋于一致 中位PFS/TTP (月)1050SAiLChinaAVAiLAsian(15mg/kg) AVAiLAsian(7.5mg/kg) JapanJO19907BEYONDPFS 9个月个月ORR / DCRSAiLChinaAVAiLAsian(15mg/kg)

26、 AVAiLAsian(7.5mg/kg) JapanJO19907BEYONDDCR 95%中位OS (月)20100SAiLChinaAVAiLAsian(15mg/kg) AVAiLAsian(7.5mg/kg) OS 23个月个月BEYONDJapanJO19907ORR 50%WJOG5208L：奈达铂(Nedaplatin) +Doc vs. 顺铂+DocTakehito Shukuya, 2015 ASCO abstract 8004主要研究终点 OS PFS安全性WJOG5208L：缺陷与争议研究初步设计入组患者250例，但中期分析时将患者数增加到350例，最终结果统计学差异值

27、得思考（增加100例）患者基线：ND组较CD组入组更多的0分患者ND组较CD组的PFS仅延长0.4月，但OS延长2.2月，主要来自于三、四线患者接受治疗比例的差异ND(N=177)CD(N=172)PS0，%45.836.61，%54.5263.4ND(N=177)(%)CD(N=172)(%)2线治疗78.076.73线治疗53.740.14线治疗27.725.0Seto T, et al. 2015 WCLC Abstract ORAL01.01.(+10%)主要内容 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC一线治疗模式诊治原则优选一线治疗模式 晚期野生型或未知型非鳞NSCLC药物选择 晚期野生型

28、或未知型非鳞NSCLC的未来治疗Checkmate057:NivolumabCheckmate057:Nivolumab VS VS 多西他赛多西他赛治疗晚期非鳞治疗晚期非鳞NSCLCNSCLC研究设计研究设计R多西他赛多西他赛 75 mg/m2 q3wN=290Nivolumab 3 mg/kg IV q2wN=2922012.10-2013.12IIIB/IV 非鳞非鳞NSCLC先前接受过治疗的患者的肿瘤先前接受过治疗的患者的肿瘤标本需进行标本需进行PD-L1检测检测先前接受过含铂双药化疗先前接受过含铂双药化疗先前接受过培美曲塞先前接受过培美曲塞/贝伐单抗贝伐单抗/厄洛替尼维持治疗的患者可

29、入厄洛替尼维持治疗的患者可入组组先前接受过先前接受过TKI治疗的患者允许治疗的患者允许检测检测ALK易位或易位或EGFR突变状态突变状态ECOG S评分评分 0-1 N=582主要终点：主要终点：OS次要终点：次要终点：ORRPFS安全性安全性根据根据PD-L1表达表达情况预测治疗情况预测治疗疗效疗效12W后疾病症后疾病症状改善情况状改善情况N Engl J Med 2015;373:1627-39.N Engl J Med 2015;373:1627-39.Checkmate057 Checkmate057 研究结果：研究结果：OS OS 和和 PFSPFSOSPFSN Engl J Med

30、 2015;373:1627-39.Checkmate057 Checkmate057 研究结果：有效率研究结果：有效率多西他赛多西他赛N Engl J Med 2015;373:1627-39.Checkmate057 Checkmate057 研究结果：不同亚组分析患者的研究结果：不同亚组分析患者的S SN Engl J Med 2015;373:1627-39. Supplementary AppendixCheckmate057:PD-L1不同表达丰度为评估标准患者的不同表达丰度为评估标准患者的PFSNivo单抗单抗N Engl J Med 2015;373:1627-39. Supp

31、lementary AppendixCheckmate057:PD-L1不同表达丰度为评估标准患者的不同表达丰度为评估标准患者的OSThe ORR and mOS are 31% and 17.2 months in PD-L1 positive (1%)patients while only 9% and 10.4 months in PD-L1 negative (1%)Patients.PD-L1 expression is predictive of benefit with nivolumab.Nivo单抗单抗Barghaei H, et al. J Clin Oncol 2016;

32、34(suppl) :2016 ASCO abstr 90252016 ASCO 9025: 2016 ASCO 9025: NivolumabNivolumab VS VS 多西他赛多西他赛 治疗晚期治疗晚期NSCLCNSCLCCheckMateCheckMate 017/057 2 017/057 2年的数据更新年的数据更新RPD/toxicityPD/ toxicity晚期鳞状晚期鳞状NSCLC CheckMate 017 (n=272)晚期非鳞晚期非鳞 NSCLC CheckMate 057 (n=582) 多西他赛多西他赛 75 mg/m2 q3wNivolumab 3 mg/kg

33、q2wOS ORR, PFS,安全性，安全性， 根据根据PD-L1表达状态评估患者疗效表达状态评估患者疗效 生活治疗生活治疗 主要终点：主要终点：次要终点：次要终点：研究设计研究设计CheckMate 017 (SQ NSCLC) CheckMate 017 (SQ NSCLC) 和和 CheckMate 057 (non-SQ NSCLC)CheckMate 057 (non-SQ NSCLC)2 2年后的年后的 OS 和和 PFS （最少随访时间（最少随访时间2 2年）年）100CheckMate 017Che80Nivolumab% 601-yr O1-yr OS = 42%Doceta

34、xelS,O 402-yr OS = 22%1-yr OS = 36%20= 5%2-yr O01218243036 390612Time (months) T100CheckMate 017Che80% 60NivolumabS,DocetaxelPF 401-yr PFS = 21%1-yr P2-yr PFS = 16% 201-yr PFS = 7%2-yr PFS = NS1-yr PFS = 5%OSPFSOS, %1008060402001-yr OS = 24%2-yr OS06PFS, %1218243036 39Time (months)10080604020006Doce

35、taxelNivolumabS = 10%182430ime (months)36 39ckMate 05712182430Time (months)00636 39ckMate 057S = 51%2-yr OS = 25%FS = 19%2-yr PFS = 12%2-yr PFS = 1%NCNC：not not calcuablecalcuable( (随访到该时间点时已无患者随访到该时间点时已无患者) )Barghaei H, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl) :2016 ASCO abstr 9025CheckMate 017 (2L SQ):2

36、yr OS rate 22 vs 5%2yr PFS rate 16% vs NSCheckMate 057 (2L NSQ):2yr OS rate 25 vs 10%2yr PFS rate 12 vs 1%Barghaei H, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl) :2016 ASCO abstr 9025OS （%）292 290108 101123 123 95 86 86 79总人群总人群1%1%5%10%HR 0.75 0.91 0.62 0.48 0.4395% CI （0.63,0.91） （0.67,1.22） （0.47,0.83） （0

37、.43,0.68） （0.30,0.62） CheckMate 057 (non-SQ NSCLC)CheckMate 057 (non-SQ NSCLC)：根据：根据PD-L1PD-L1表达评估患者表达评估患者2 2年的年的OSOS率率N Engl J Med 2015;372:2018-28.KEYNOTE-001:KEYNOTE-001:Pembrolizumab治疗晚期治疗晚期NSCLCNSCLCPembrolizumab495495名晚期名晚期NSCLCNSCLC患者患者182182名名training training 组组313313名名validation validation

38、 组组171171先前接受过治疗先前接受过治疗223223先前接受过治疗先前接受过治疗9090先前未接受过治疗先前未接受过治疗1111先前未接受过治疗先前未接受过治疗Panel A：1%Panel B：1%49%Panel C：50%NSCLC的表达情况：分的表达情况：分3类类RPD/ 毒性毒性/ otherPD/ 毒性毒性/ other 晚期晚期 NSCLC先前经治先前经治/未接受治疗者均可入组未接受治疗者均可入组PD-L1 （+） TPS 1%由由 IHC法检测法检测 (22C3 抗体抗体)(n=550)Pembrolizumab10 mg/kg q2wStratification PD-

39、L1 TPS 149% vs. 50%次要终点次要终点Pembrolizumab 2 mg/kg q3w 主要终点主要终点 OS, PFS ORR, DOR, 由由PD-L1表达探索疗效表达探索疗效 PD/ 毒性毒性/ otherPembrolizumab 10 mg/kg q3w研究设计研究设计KEYNOTE-001:KEYNOTE-001:Pembrolizumab治疗晚期治疗晚期NSCLCNSCLCPembrolizumabproportion score (PS)所有人群（所有人群（356名）名）N Engl J Med 2015;372:2018-28.KEYNOTE-001KEYN

40、OTE-001的的PFSPFS：PSPS50%50%的患者的患者PFSPFS获益更佳获益更佳先前接受过治疗的患者（先前接受过治疗的患者（294名）名）先前未接受过治疗的患者（先前未接受过治疗的患者（62）名）名）PSPS50%50%的患者的患者中位中位PFS：u A 所有人群：所有人群： 6.3个月个月 (95% CI, 2.9 to 12.5), u B 先前接受过治疗组：先前接受过治疗组： 6.1个月个月 (95% CI, 2.1 to 12.5）, u C 先前未接受过治疗组：先前未接受过治疗组： 12.5 个月个月(95% CI, 2.4 to 12.5)PembrolizumabN

41、Engl J Med 2015;372:2018-28.KEYNOTE-001KEYNOTE-001的的PFSPFS：PSPS50%50%的患者的患者OSOS获益更佳获益更佳所有人群（所有人群（356名）名）先前接受过治疗的患者（先前接受过治疗的患者（294名）名）先前未接受过治疗的患者（先前未接受过治疗的患者（62）名）名）PSPS50%50%的患者的患者中位中位OS：u A 所有人群：所有人群： 未达到未达到 (95% CI, 13.7月月 to 未达到未达到), u B 先前接受过治疗组：先前接受过治疗组： 未达到未达到 (95% CI, 9.3月月 to 未达到）未达到）, u C 先

42、前未接受过治疗组：先前未接受过治疗组： 未达到未达到(95% CI, 未达到未达到 to 未达到未达到)PD-L1表达表达50%的患者，的患者，PFS和和OS明显获益，明显获益，或可成为或可成为pembrolizumab 治疗晚期治疗晚期NSCLCNSCLC疗效预测指标。疗效预测指标。先前未接受过治疗的患者先前未接受过治疗的患者先前接受过治疗的患者先前接受过治疗的患者OS先前未接受过治疗的患者先前未接受过治疗的患者先前接受过治疗的患者先前接受过治疗的患者PFSHui R, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl):2016 ASCO abstr 90262016 A

43、SCO2016 ASCO报道报道 KEYNOTE-001KEYNOTE-001研究研究 OS OS 和和 PFS PFS 随访更新结果随访更新结果Hui R, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl):2016 ASCO abstr 90262016 ASCO2016 ASCO报道报道 KEYNOTE-001 ORR KEYNOTE-001 ORR 更新结果更新结果TPS： tumour proportion scoreKEYNOTE-001KEYNOTE-001主要研究结果及结论主要研究结果及结论 在在PD-L1(+)先前经治或未接受治疗的先前经治或未接受治疗的N

44、SCLC中，中， Pembrolizumab 治疗可使治疗可使患者患者OS显著获益显著获益 研究数据表明，研究数据表明， PD-L1表达可作为表达可作为Pembrolizumab 治疗的预后治疗的预后生物标记物生物标记物 在在PD-L1（+） (TPS 1%) NSCLC中，中，Pembrolizumab治疗可使患者获益治疗可使患者获益先前未接受治疗先前未接受治疗 vs 先前接受过治疗的患者先前接受过治疗的患者: mOS（月）（月）: 22.1 vs.10.6 months 18-month OS 率率: 58.2 vs. 36.6% 24-month OS 率率: 44.5 vs. 30.4

45、%Hui R, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl):2016 ASCO abstr 9026PembrolizumabKEYNOTE-010: KEYNOTE-010: PembrolizumabPembrolizumab VS VS 多西他赛多西他赛 治疗先前经治治疗先前经治 PD-L1PD-L1（+ +）晚期）晚期NSCLCNSCLC探究疗效探究疗效RStratificationPD-L1 TPS 149% vs. 50% 晚期晚期 NSCLC 经两线含铂双药化疗治疗进展后的患者经两线含铂双药化疗治疗进展后的患者 PD-L1 TPS 1% 经经 IHC检测

46、检测 (22C3抗体抗体)(n=1033)多西他赛多西他赛75 mg/m2 q3w(n=343)Pembrolizumab 2mg/kg q3w(n=344)u 主要终点主要终点 OS, PFS次要终点次要终点 ORR, 根据根据PD-L1表达评估疗效表达评估疗效Pembrolizumab 10 mg/kg q3w(n=346)PD/ 毒性毒性/ otherLancet 2016; 387: 154050Lancet 2016; 387: 154050KEYNOTE-010 KEYNOTE-010 的的PD-L1PD-L1（+ +）患者的）患者的 OS OS 和和 PFSPFSTPS50%的人

47、群的人群所有人群所有人群OSPFSTPS50%的人群的人群所有人群中位所有人群中位PFSP 2mg：10.4月，月，p=00008P 10mg：12.7月，月，p00001多西他赛多西他赛 :8.5月月P 2mg：14.9月，月，p=00002P 10mg：17.3月，月，p00001多西他赛多西他赛 :8.2月月P 2mg：5月，月，p=00001P 10mg：5.2月，月，p00001多西他赛多西他赛 :4.1月月P 2mg：3.9月月P 10mg：4月月多西他赛多西他赛 : 4月月TPS： tumour proportion score2016 ASCO 2016 ASCO 报道报道KE

48、YNOTE-010 PD-L1KEYNOTE-010 PD-L1表达与表达与 OS OS 的关系的关系Baas P, et al. J Clin Oncol 2016;34(suppl):2016 ASCO abstr 9015OS, %A100806040200 Pembrolizumab05101520Time (months)25Median, mo(95% CI)HR (95%CI)9.7 (8.9, 11.6)0.74 (0.68, 0.98)8.6 (8.9, 11.6)DocetaxelOS, %B100806040200 Pembrolizumab051015Time (mon

49、ths)2025Median, mo (95% CI)HR (95%CI)9.8 (8.8, 12.6)0.88 (0.61, 1.46)Docetaxel9.9 (7.6, 14.7)OS, %C100806040200051015Time (months)2025HR (95%CI) Pembrolizumab16.8(10.0, 117.8)0.68 (0.38, 0.96)Docetaxel8.2 (6.8, 14.0)OS, %D100806040200051015Time (months)2025Median, mo (95% CI)HR (95%CI)Pembrolizumab1

50、6.6 (11.2, NR)0.61 (0.38, 0.73)Docetaxel8.2 (6.8, 10.9)Median, mo (95% CI)TPS：124%TPS：2549%TPS： 5074%TPS： 75100% POPLAR研究研究: : Atezolizumab VS VS 多西他赛多西他赛 治疗先前经治治疗先前经治 晚期晚期NSCLCNSCLC开放性、开放性、IIII期对照临床研究期对照临床研究Lancet 2016; 387: 183746RPD/toxicityPD/ toxicity2013.8.5-2014.3.3113个国家，个国家，61个中心个中心先前接受过以铂类

51、为基础的化疗药发生先前接受过以铂类为基础的化疗药发生进展的进展的NSCLCECOG PS 0-1 (n=582) 多西他赛多西他赛 75 mg/m2 q3wAtezolizumab1200 mg ，IV研究设计研究设计(n=142) (n=135) u 主要终点主要终点 治疗总人群和治疗总人群和PD-L1亚组患者亚组患者都都 OSu 探索性分析探索性分析 生物标记物生物标记物Lancet 2016; 387: 183746POPLAR 研究中研究中: : 肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞PD-L1PD-L1的表达情况的表达情况Lancet 2016; 387: 1837

52、46POPLAR 研究中研究中: :总人群的总人群的 OS OS 和和 PD-L1 PD-L1 不同亚组患者的不同亚组患者的 OSOSMedian 12 6 monthsMedian 9 7 months 不良事件发生率对比不良事件发生率对比Lancet 2016; 387: 183746POPLAR 研究中研究中: PD-L1 : PD-L1 不同亚组患者的不同亚组患者的 OSOSAtezolizumab多西他赛多西他赛肿瘤细胞肿瘤细胞PD-L1表达分层情况：表达分层情况：TC350%, TC25% and 50%, TC11% and 5%, and TC01%)肿瘤浸润性免疫细胞肿瘤浸润性免疫细胞PD-L1表达分层情况：表达分层情况：IC310%, IC25% and 10%, IC11% and 5%, and IC01%).p 与多西他赛组相比，与多西他赛组相比，Atezolizumab可显著提高先前经治可显著提高先前经治NSCLC 患者的患者的OS，且耐受性好。，且耐受性好。p PD-L1的表达（肿瘤细胞的表达（肿瘤细胞/肿瘤浸润性免疫细胞）或可作为肿瘤浸润性免疫细胞）或可作为Atezolizumab获