终-慢性阻塞性肺疾病诊治

1、慢性阻塞性肺疾病（慢性阻塞性肺疾病（COPDCOPD）药学部药学部临床药学临床药学室室一、一、COPDCOPD诊治的新概念诊治的新概念 二、二、COPDCOPD危险因素与发危险因素与发病机制病机制三、三、COPDCOPD的药物治疗的药物治疗 慢性阻塞性肺疾病（慢性阻塞性肺疾病（COPDCOPD）是一种可以预防、可以治疗可以预防、可以治疗的疾病状态，以持续存在的气流受限持续存在的气流受限为特点。气流受限呈进行性发展，并且与肺对毒性颗粒或气体的异常炎症反应相关。急性加重和合并症急性加重和合并症影响患者疾病的严重程度。 COPD影响肺，但也可以引起显著的全身效应全身效应。 包括全身炎症反应和骨骼肌功

2、能不良，并促进或加重合包括全身炎症反应和骨骼肌功能不良，并促进或加重合并症的发生。常见的合并症包括心血管疾病、骨质疏并症的发生。常见的合并症包括心血管疾病、骨质疏松、焦虑和抑郁、肺癌、感染、代谢综合征和糖尿病等。松、焦虑和抑郁、肺癌、感染、代谢综合征和糖尿病等。 慢性阻塞性肺疾病急性加重慢性阻塞性肺疾病急性加重 (AECOPD)(AECOPD) 是一种急性起病的过程，其特征是患者的呼吸系统症状恶化( (典型表现为呼吸困难、咳嗽、痰量增多和典型表现为呼吸困难、咳嗽、痰量增多和/ /或痰液或痰液呈脓性呈脓性) ) ，超过日常的波动范围，使未来风险加重，常需改变药物治疗方案改变药物治疗方案。宿主因素

3、宿主因素遗传因素，如1- 抗胰蛋白酶乏 气道高反应性肺的生长发育暴露因素暴露因素吸烟职业粉尘和化学物质感染社会经济状态，如室内外空气污染、营养状况等* * 吸烟和吸入有害气体及颗粒引起肺部炎症反应，导致吸烟和吸入有害气体及颗粒引起肺部炎症反应，导致 COPD COPD 典型的病理过程。典型的病理过程。* * 蛋白酶抗蛋白酶失衡蛋白酶抗蛋白酶失衡* * 氧化应激氧化应激7暴露于危险因子暴露于危险因子烟草烟草职业职业室内室内/ /室外污染室外污染肺功能测定肺功能测定症状症状* * 当患者有咳嗽、咯痰或呼吸困难症状，当患者有咳嗽、咯痰或呼吸困难症状，及及/ /或疾病危险因素接触史时，应考虑或疾病危险

4、因素接触史时，应考虑COPDCOPD。而急性性，症状加重，出现进行性咳嗽、而急性性，症状加重，出现进行性咳嗽、多脓痰，多脓痰，喘和间断喘和间断发热。发热。* * 肺功能检查可明确诊断。肺功能检查可明确诊断。在应用支气管扩张剂后在应用支气管扩张剂后，FEV1/FVC 70% FEV1/FVC60mmHg60mmHg或或SaOSaO2 29090) ) 注注* * 吸入氧浓度不宜过高，避免潜在的吸入氧浓度不宜过高，避免潜在的COCO2 2潴留及呼吸性酸中毒潴留及呼吸性酸中毒支气管舒张剂是支气管舒张剂是控制控制COPDCOPD症状的主要治症状的主要治疗措施。疗措施。可松弛支气管平滑肌、扩张支可松弛支

5、气管平滑肌、扩张支气管、缓解气流受限。气管、缓解气流受限。短期按需应用可缓解症状，长期规则应短期按需应用可缓解症状，长期规则应用可预防和减轻症状用可预防和减轻症状，增加运动耐力，增加运动耐力，但不能使所有患者的但不能使所有患者的FEV1FEV1都得到改善。都得到改善。与口服药物相比，吸入剂不良反应小，与口服药物相比，吸入剂不良反应小，因此多因此多首选吸入治疗。首选吸入治疗。 短效短效2-2-受体激动剂受体激动剂较适用于较适用于AECOPDAECOPD的治疗。若效果的治疗。若效果不显著，建议加用不显著，建议加用抗胆碱能抗胆碱能药物。药物。 对于较为严重的对于较为严重的COPDCOPD加重者，可考

6、虑静脉滴注加重者，可考虑静脉滴注茶碱茶碱类类药物。（药物。（但要注意茶碱类药物血药浓度个体差异较大，治疗窗较窄但要注意茶碱类药物血药浓度个体差异较大，治疗窗较窄） 2-2-受体激动剂、抗胆碱能药物及茶碱类药物由于受体激动剂、抗胆碱能药物及茶碱类药物由于作用机制不同，药代及药动学特点不同，且作用机制不同，药代及药动学特点不同，且分别作用于不分别作用于不同大小的气道同大小的气道，所以联合应用可获得更大的支气管舒张作，所以联合应用可获得更大的支气管舒张作用用由于慢阻肺患者在急性加重期往往存在严重呼吸困难、运动失调或感觉迟钝，因此以使用压力喷雾器压力喷雾器较合适。 糖皮质激素糖皮质激素是最有效的抗变态

7、反应炎症的药物。是最有效的抗变态反应炎症的药物。 因激素雾化吸入不能快速缓解气流受限，因此不主张单不主张单独雾化吸入布地奈德独雾化吸入布地奈德，常与短效支气管扩张剂联合吸入。 抗菌药物：使用有争议。抗菌药物：使用有争议。使用指针：使用指针：呼吸困难加重、痰量增加和脓性痰是3个必要症 状；或严重的急性加重，需要有创或无创机械通 气。推荐疗程：推荐疗程：510d，特殊情况可以适当延长抗菌药物的应用 时间。药物选择：药物选择：根据当地细菌耐药情况、痰培养等。初始治疗时，还要根据是否存在铜绿假单胞菌感染危险分组治疗。初始治疗时，还要根据是否存在铜绿假单胞菌感染危险分组治疗。抗病毒治疗抗病毒治疗目前不推

8、荐应用抗病毒药物治疗目前不推荐应用抗病毒药物治疗AECOPDAECOPD：尽管病毒感染在AECOPD的发病过程中起了重要作用，尤其是鼻病毒属。抗病毒治疗仅适用于出现流感症状(发热、肌肉酸痛、全身乏力和呼吸道感染)时间小于2d、并且正处于流感爆发时期的高危患者。 AECOPDAECOPD的预防的预防1 1、ICSICS和长效支气管舒张剂的正确使用；和长效支气管舒张剂的正确使用；2 2、磷酸二酯酶、磷酸二酯酶-4-4抑制剂（罗氟司特）及黏痰溶解；抑制剂（罗氟司特）及黏痰溶解；3 3、抗氧化剂药物（、抗氧化剂药物（N-N-乙酰半胱氨酸）及免疫调节剂；乙酰半胱氨酸）及免疫调节剂；4 4、疫苗接种，如流

9、感疫苗和肺炎球菌疫苗；、疫苗接种，如流感疫苗和肺炎球菌疫苗；5 5、戒烟、家庭氧疗等非药物预防。、戒烟、家庭氧疗等非药物预防。国际权威文献强力推荐国际权威文献强力推荐COPDCOPD稳定期吸入稳定期吸入ICS/ICS/支气管扩张剂有利于支气管扩张剂有利于AECOPDAECOPD的预防的预防治疗药物总结治疗药物总结Sub titleSub title慢性阻塞肺疾病慢性阻塞肺疾病全球防治创议全球防治创议机制：机制：兴奋气道平滑肌和肥大细胞膜表面的2受体、舒张气道平滑肌，减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞脱颗粒及介质的释放、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等，缓解支气管痉挛的症状。分类：分类：短效

10、（作用维持短效（作用维持46h46h）和长效（维持）和长效（维持12h12h）。后者又可）。后者又可分为速效（数分钟起效）和缓慢起效（半小时起效）两种。分为速效（数分钟起效）和缓慢起效（半小时起效）两种。SABA（Short acting adrenoreceptor Agonists） 沙丁胺醇：沙丁胺醇：水溶性强。吸入后5min起作用，1015min达最高峰，维持 4-5h，100-200g/次，3-4次/日。 特布他林：特布他林：水溶性，作用较沙丁胺醇稍弱。吸入后5-15min起效，0.5- 1h达高峰，维持4h。250-500g/次，3-4次/日。 丙卡特罗：丙卡特罗：没有吸入剂型。没

11、有吸入剂型。作用强度和持续时间均优于沙丁胺醇。不仅作用强度和持续时间均优于沙丁胺醇。不仅可抑制速发型气道痉挛，而且还抑制迟发型气道高反应性，具有镇咳作用可抑制速发型气道痉挛，而且还抑制迟发型气道高反应性，具有镇咳作用和抗过敏作用。和抗过敏作用。LABA（Long acting adrenoreceptor Agonists） 福莫特罗：福莫特罗：起效迅速类似于短效起效迅速类似于短效2 2 受体激动剂受体激动剂 可作为缓解用药。可作为缓解用药。 茚达特罗：茚达特罗：持续持续24h24h，每日，每日1 1次吸入次吸入150150或或300ug300ug。 是国内首个获批用于治疗COPD的LABA类

12、单一制剂 沙美特罗：沙美特罗：GINAGINA不推荐作为缓解症状药物。不推荐作为缓解症状药物。 班布特罗：班布特罗：是特步他林的前体药物。是特步他林的前体药物。速速效效数数分分钟钟起起效效缓缓慢慢起起效效半半小小时时起起效效注注SABAsSABAs主要用于缓解症状，应按需间歇使用，不宜长期、单主要用于缓解症状，应按需间歇使用，不宜长期、单一使用，也不宜过量使用。一使用，也不宜过量使用。剂量偏大时可出现心悸、心律剂量偏大时可出现心悸、心律失常、手指震颤、头痛及兴奋等。长期单独使用可能使失常、手指震颤、头痛及兴奋等。长期单独使用可能使 2 2受体低调（可逆性，停药受体低调（可逆性，停药1W1W可恢

13、复）可恢复）SABAsSABAs无抗炎作用，长期运用会因缓解症状而忽视气道炎无抗炎作用，长期运用会因缓解症状而忽视气道炎的治疗，这是很危险的。的治疗，这是很危险的。 LABAsLABAs具有抗炎作用，可预激活皮质激素受体，并促进皮具有抗炎作用，可预激活皮质激素受体，并促进皮质激素质激素- -受体复合物的核定位过程。常与受体复合物的核定位过程。常与ICSICS联合发挥协同联合发挥协同效应。效应。能2 2受体激动剂因增加心肌氧耗、升高血压，增加心律失常受体激动剂因增加心肌氧耗、升高血压，增加心律失常和低血钾的发生率，因此老年患者尤其有心血管并发症者，和低血钾的发生率，因此老年患者尤其有心血管并发症

14、者，应充分注意，尽可能应选择吸入制剂而非口服剂型。应充分注意，尽可能应选择吸入制剂而非口服剂型。机制：机制：阻断节后迷走神经传出支，通过降低迷走神经张力阻断节后迷走神经传出支，通过降低迷走神经张力 而舒张支气管。而舒张支气管。特点：特点：1、其舒张支气管的作用比2受体激动剂弱，起效也较慢，但长期应用不易产生耐药性。2、与2受体激动剂联合应用具有协同、互补作用。3、对有吸烟史的老年患者较为适宜，但对妊娠早期妇女、青光眼或前列腺肥大者应慎用。 分类分类分类短效短效（起效快（起效快）长效长效（起效慢）（起效慢）药物异丙托溴铵异丙托溴铵（非选择性）（非选择性）塞托溴铵塞托溴铵（选择性）（选择性）常用剂

15、型爱全乐爱全乐科比特科比特思力华思力华 对使用速效对使用速效2 2激动剂有心动过速、心律失常和震颤的患者来说，异激动剂有心动过速、心律失常和震颤的患者来说，异 丙托溴铵是另一种可以使用的支气管舒张剂。丙托溴铵是另一种可以使用的支气管舒张剂。机制：通过多个环节的作用而产生支气管舒张机制：通过多个环节的作用而产生支气管舒张1. 1. 扩张支气管平滑肌扩张支气管平滑肌 1 1）PDEcAMPPDEcAMP 2) 2) 促进促进ADAD、NANA释放释放间接激动间接激动受体受体cAMPcAMP 3 3）阻断腺苷受体：）阻断腺苷受体：但茶碱的一些不良反应如刺激中枢神经、心律失常和利但茶碱的一些不良反应如

16、刺激中枢神经、心律失常和利尿效应则与其腺苷拮抗作用有关。尿效应则与其腺苷拮抗作用有关。 2. 2. 抗炎作用：抑制炎症细胞功能抗炎作用：抑制炎症细胞功能特点：二线用药，适用于对短效支气管扩张剂疗效不佳以及某些较为严特点：二线用药，适用于对短效支气管扩张剂疗效不佳以及某些较为严重的重的AECOPDAECOPD患者。患者。氨茶碱 茶碱的有效血药浓度与中毒浓度很接近。 喹诺酮类对茶碱相互作用的影响：喹诺酮类药物与茶碱类联用时，易导致患者茶碱不良反应发生的危险性增加。多索茶碱 支气管舒张作用优于茶碱、氨茶碱。 具有镇咳作用 非腺苷阻滞剂，无中枢神经、消化道等肺外副作用，对心脏兴奋较少。 起效迅速，药效

17、持续时间长。适用于支气管哮喘、喘息型慢性支气管炎，对急性支气管痉挛患者，可迅速缓解症状 患者，男，66岁。因”咳嗽，咳痰10+年，活动后心累气紧10年，加重伴发热20+天“入院。 初步诊断为：初步诊断为：1.1.双肺肺炎双肺肺炎 2.AECOPD2.AECOPD 初始治疗方案：初始治疗方案： 左氧氟沙星 0.5g qd ivgtt 异丙托溴铵 2ml tid 雾化吸入 特步他林 2ml tid 雾化吸入 氨茶碱 250ml qd ivgtt 2 2日后，夜查房时患者出现烦躁，多语。家属诉其当日日后，夜查房时患者出现烦躁，多语。家属诉其当日下午一直处于兴奋状态，原因不明。下午一直处于兴奋状态，原

18、因不明。 考虑系药物不良反应，怀疑药物：氨茶碱和左氧氟沙星考虑系药物不良反应，怀疑药物：氨茶碱和左氧氟沙星 处理方法：换用抗菌药物处理方法：换用抗菌药物哌拉西林他唑巴坦，后继哌拉西林他唑巴坦，后继续观察续观察患者精神症状好转患者精神症状好转同为肝脏同为肝脏P450P450酶系药物酶系药物 左氧氟沙星和茶碱为左氧氟沙星和茶碱为P450P450同工酶同工酶1A21A2底物底物 左氧氟沙星可能降低茶碱的清除率，增加不良反左氧氟沙星可能降低茶碱的清除率，增加不良反应发生率。应发生率。 茶碱类药与喹诺酮药物均存在精神神经系统的不茶碱类药与喹诺酮药物均存在精神神经系统的不良反应良反应机制：是最有效的抗变态

19、反应炎症的药物。机制：是最有效的抗变态反应炎症的药物。 干扰花生四烯酸代谢，减少白三烯和前列腺素的合成；抑制嗜酸性粒细胞的趋化和活化；减少微血管渗漏；增加细胞膜上2受体的合成等。给药途径：给药途径：吸入、口服和静脉给药COPDCOPD患者气道、肺实质和肺血管都存在慢性炎症患者气道、肺实质和肺血管都存在慢性炎症吸入给药：吸入给药：局部抗炎作用强，不良反应少。 一般首选吸入剂型。一般首选吸入剂型。药物：药物：目前我国临床上常用的吸入激素有二丙酸倍二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松3种。局部不良反应：局部不良反应：包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染。处理：处理：吸药

20、后及时用清水含漱口咽部。 COPDCOPD稳定期稳定期吸入激素（吸入激素（ ICS ICS）并不能阻止并不能阻止FEVFEV1 1的降低的降低趋势，因此，趋势，因此，ICSICS一般用于一般用于且临床症状反复加且临床症状反复加重的重的COPDCOPD患者。患者。 ICSICS和和2 2受体激动剂联用比单用效果好，目前已有受体激动剂联用比单用效果好，目前已有氟氟替卡松替卡松/ /沙美特罗、布地奈德沙美特罗、布地奈德/ /福莫特罗福莫特罗两种联合制剂两种联合制剂全身给药全身给药 在应用支气管扩张剂的基础上，加用糖皮质激素口服或静脉治疗可以加快患者的恢复，并改善肺功能(FEV1)和低氧血症，还可能减

21、少早期复发，降低治疗失败率，缩短住院时间。目前AECOPD糖皮质激素的最佳疗程尚没有明确，现推荐泼尼松泼尼松30-40mg/d30-40mg/d，疗程，疗程10-14 d10-14 d。延长给药时间不能增加疗效，反而会使不良反应增加。 参考2014年AECOPD指南商品名：舒利迭商品名：舒利迭药理特性：药理特性： 1 1、氟替卡松在肺部和全身的、氟替卡松在肺部和全身的亲亲脂脂性一样，亲脂性一样，亲脂性高性高，抗炎，抗炎作用作用强强 2 2、沙美特罗亲脂性强，是沙美特罗亲脂性强，是慢慢效、效、 长效的长效的2 2受体激动剂受体激动剂目前我国批准用于目前我国批准用于COPDCOPD治疗的治疗的沙美

22、特罗沙美特罗/ /氟替卡松剂量为氟替卡松剂量为50/50050/500g g。多数。多数哮喘患者仅需要低、中等剂量的哮喘患者仅需要低、中等剂量的ICSICS联合治疗就能获得良好的临床疗效。联合治疗就能获得良好的临床疗效。 哮喘哮喘成人和成人和1212岁及岁及1212岁以上的青少年：岁以上的青少年： 每次1吸（50/100 ug，50/250 ug，50/500ug），每日2次4 4岁及岁及4 4岁以上儿童：岁以上儿童： 每次1吸（50/100 ug），每日2次。 COPD COPD 每次1吸（50 ug /500 ug），每日2次。打开打开：用一只手用一只手握住外握住外壳壳，另一只手的，另一只

23、手的大拇指大拇指放放在手柄上，向外在手柄上，向外推动推动拇指拇指直至完全打开。直至完全打开。推开：推开：向向外推动外推动滑动杆滑动杆发出发出咔嗒声，一个咔嗒声，一个标准标准计量计量的药物已备好以的药物已备好以供供吸入吸入。尽量呼气，但。尽量呼气，但切切记记不要将气呼入准纳不要将气呼入准纳器器中中。吸入：吸入：将将吸嘴放入口中吸嘴放入口中，深深地深深地平稳地吸入药物平稳地吸入药物。将将准纳器从口中拿出，准纳器从口中拿出，继继续续屏气约屏气约1010秒钟。秒钟。 缓慢缓慢恢恢复复呼气呼气。关闭：关闭：关闭关闭准纳器，将拇指放在手柄上，往后拉手柄，发出咔嗒声表示准纳器，将拇指放在手柄上，往后拉手柄，

24、发出咔嗒声表示准纳器已关闭，滑动杆自动复位，准纳器又可用于下次吸药时使用。准纳器已关闭，滑动杆自动复位，准纳器又可用于下次吸药时使用。商品名：信必可都保商品名：信必可都保药理特性：药理特性： 1 1、布地奈德有适中的亲脂性和亲水性、布地奈德有适中的亲脂性和亲水性 2 2、福莫特罗是速效、福莫特罗是速效、长效的长效的2 2受体受体 激动剂激动剂信必可由于上市较晚信必可由于上市较晚, ,主要用于哮喘的治疗主要用于哮喘的治疗, ,在在COPDCOPD中的应用研究相对较少中的应用研究相对较少。 哮喘哮喘成人和成人和1212岁及岁及1212岁以上的青少年：岁以上的青少年： 每次1-2吸（160/4.5

25、ug，80/4.5 ug），每日2次注注 8080/ /4.54.5 ug ug不适合严重哮喘不适合严重哮喘6 6岁及岁及6 6岁以上儿童：岁以上儿童： 每次2吸（80/4.5 ug），每日2次。 COPD COPD 每次1吸（320ug /9ug），每日2次。信必可产品说明书信必可产品说明书信必可都保使用注意事项信必可产品说明书 布地奈德有适中的亲脂性和亲水性，易与细胞内受体结合，且其独特的酯化作用，确保长效抗炎； 福莫特罗具有量效关系，起效迅速，能够维持缓解治疗； 布地奈德是FDA批准的唯一孕期B类吸入性糖皮质激素；信必可信必可上市较晚,价格相对较高，主要用于哮喘的治疗,在COPD中的应用研究相对较少。 氟替卡松脂溶性高，是ICS中抗炎作用最强； 沙美特罗起效慢，不推荐用于缓解治疗； 激素量大，对重度患者控制较好，但增加COPD患者肺炎风险； 舒利迭舒利迭上市早， 价格相对较低；推广时间长；在COPD中的作用已得到大多数研究的肯定。布地奈德福莫特罗布地奈德福莫特罗替卡松沙美特罗常用吸入型糖皮质激素的每日剂量高低与互换关系常用吸入型糖皮质激素的