卡倍他滨生产工艺和过程控制

1、卡倍他滨生产工艺和过程控制1批处万表1卡培他滨片批处方成分）作用执行标准卡培他滨50000乳糙5400微晶纤维累2800交联竣甲棊舒維素钠20002%羟丙甲纤维養50%乙醉溶液QS二氧化硅600硬脂腹横300欧巴代包农粉3%工艺中使用到并晨终去號的溶刑药用乙醇卡培他滨50000乳糙5400微晶纤维累2800交联竣甲棊舒維素钠20002%羟丙甲纤维養50%乙醉溶液QS二氧化硅600硬脂腹横300欧巴代包农粉3%工艺中使用到并晨终去號的溶刑药用乙醇药剂剂剂剂剂剂粉充充解合滑滑衣主填埴崩粘润润包自拟标准中国药典2015年版中国药典2015年版YBF0001201!中国绮典2015年版中国药典2015

2、年版中阖药典2015年版沪O/WS-1-2273-992、工艺流程图15冃御整犯15冃御整犯何井检云二也祝计谆和利I；禺调童讪塑.3. 生产工艺i配料i.i操作流程混合均匀卜櫃入料梱中密闭总丽麺1.2工艺条件、质量控制要点配药、备料、称量在D级洁净区内进行，环境温度控制为18-26C,相对湿度控制为45-65%，此操作室与洁净走廊保持相对负压。称量前应确保衡器校正合格。领料前以处方与原辅料检验报告单为基准核对原辅料的品名、批号、生产厂家、规格及数量。原辅料无合格检验报告及内包装破损的不得使用。原辅料预处理：使用前打开袋子，目检，在目力范围内发现2个以上杂点或大异物，应退回仓库，拒绝使用。把原辅

3、料钠拉至预处理间，将原辅料分别过80目筛;过筛前后均需检查筛网的完整性、牢固性。按处方计算原辅料的投料量，两人复核无误后方可称料。在称量室认真校正电子称后，对所用原辅料进行准确称量，他人独立复核无误，并填写原辅料检查使用记录（电子台秤每班使用前后分别校正一次）。对称量好的原辅料封口贮存并及时做好标示。称量结束后剩余的原辅料也应及时封口贮存，并及时填写称量记录、货位卡，更换品种时，剩余原辅料作退库处理。并标明品名、批号、使用日期、剩余数量及退库人签名。粘合剂为2%轻丙甲纤维素溶液50%药用乙醇溶液，制软材时粘合剂加入用量应在标准用量的X10%之内。配料人员投料前需重新复核原辅料重量，复核无误后将

4、处方量的卡培他滨、乳糖、50%处方量的交联梭甲基纤维素钠（内），置高效混合制粒机中混合15-20分钟，浆叶转速63转/分。然后加入处方量的粘合剂，加入过程注意速度要慢，防止过快引起粉尘飞溅。粘合剂全部加入后桨叶转速是63转/分，飞刀转速调至1500转/分，直至2分钟，停止检查软材情况。如果质量达不到要求，可以再搅拌1-2分钟（浆叶转速70转/分，飞刀转速1800转），出料。制湿颗粒:选择18目数的筛网，安装到摇摆式颗粒机上，筛网安装应平整无皱折，将软材加入到摇摆式颗粒机中开始制粒，将制备的颗粒加入到流化床多功能制粒包衣机中。干燥:按DPL-60型流化床多功能制粒包衣机操作SOP开启流化床，控制

5、在50C以下热风干燥；水分控制在1.5%-2.5%。颗粒干燥后均匀加入处方量的二氧化硅、硬脂酸镁、微晶纤维素和50%处方量的交联羧甲基纤维素钠（外），用提升整粒机整粒，整粒频率9-15HZ。将整粒后的颗粒进入立柱混合机中混合，转速8转/分，混合2分钟，出料，放入中转站。半成品颗粒应粗细均匀，无杂点。取样检测颗粒含量。剩余的原辅料要及时封口贮存，并标明品名、批号、使用日期、剩余数量及使用人。更换品种时，与下个品种生产无关的原辅料作退库处理。2压片2.1操作流程：2.2工艺条件、质量控制要点用12mm的冲模压片。压片操作在D级洁净区内进行。环境温度控制为18-26C,相对湿度控制为45-65%,此

6、操作室与洁净走廊保持相对负压。称量前应确保衡器校正合格。颗粒应由两人以上复核，按批领用。压片机使用前手转（低速）无异常后方可开机。每班生产前、更换批号后、停机重启后、压片机调整压力等参数后要做片重差异、脆碎度，检验合格方可压片，压片快要结束时也要做片重差异、脆碎度检查，使用不同的压片机压片应分别检测。开始正常压片时每5分钟称量一次片重，若连续3次均符合要求后正常生产，生产过程中应每巧分钟称量一次平均片重，保证片重在规定范围内浮动。每批生产过程中，压片机连续运转4小时后，应重做片重差异、脆碎度检测。加料斗内颗粒存量一般不少于加料容积的1/3,当一批即将结束加料斗内颗粒低于1/3时，应增加平均片重

7、称量频次。压片人员应定时、定量润滑压片机相应部位，随时观察颗粒流动及冲模运行状况。随时抽查片面质量，杂点应<2%,松、裂片不得检出。3. 衣浆配制3.1操作流程：厄衣材料检查，卡乐康包衣材料型号：YS-1-7027WHITE加入到纯化水中混合45分钟下巨100目筛。3.2工艺条件、质量控制要点包衣衣浆配制在D级区防爆区内进行。环境温度拄制为18-26C,相对湿度控制为45-65%，此操作间相对洁净走廊保持负压。称量前应确保衡器校正合格。按处方计算衣浆材料投料量，准确称量记录，两人复核无误后，方可配制衣浆。配浆前以处方与包衣材料检验报告单为基准核对包衣材料的品名、批号、生产厂家、规格、数量

8、及包装情况。无合格检验报告及内包装破损的不得使用，发现衣浆材料存在问题时应停止使用。按处方计算包衣材料的投料量，准确称量，两人复核无误后方可投料，并填写原辅料检查使用记录。称量结束后剩余的原辅料也应及时封口贮存，并填写货位卡，更换品种时，剩余原辅料作退库处理。并标明品名、批号、使用日期、剩余数量及退库人签名。所配制衣浆应均匀、细腻。衣浆过筛时应随时查看筛网的完整性，筛网目数应为100目。3.3.$配好衣浆总配制量应与理论配制量相符，误差此衣浆应现用现配。4. 包衣4.1操作流程衣用丽懈细潮"庖表丽测量冠亍片砂调錘颐r屈间衣浆I-庖表-庖农结束JS绅续干燥30分钟冷停止干燥|t|出料入

9、中恒属J.1UN_JII!.H上-一-il匕-丄一_-亠亠一一一一一4.2工艺条件、质量控制要点421包衣在D级洁净区防爆区内进行。环境温度控制为18-26C,相对湿度控制为45-65%。称量前应确保衡器校正合格。素片应在两人以上复核后按批领用，投过前一定要检查素片质量：外观、片重、片重差异、崩解时限及脆碎度，检测合格后方可投料生产。素片上锅前应先筛去细粉。包衣压缩空气压力应稳定在，片面温度40C以下，进风温度随片面温度调整40-55C,开始包衣时为防止损伤片面，锅体转速调整到5-8转/分。准确称取平均片重，每锅片子数量，计算衣浆用量，以增重量确定衣浆用量，增重约3%。衣浆包衣前要充分混匀。喷

10、衣枪口距片子的距离保持250-300mm,枪口对准片芯旋转面中间部位（水平角度80度），衣浆雾化均匀，雾化夹角在30-60度之间。包衣后检查片面质量，片面应光洁、干燥迅速、不粘连而细腻，杂点w2%。检查增重应符合规定。包衣增重合格后，将片床温度调高至40°C,30min后停止干燥出锅。5. 铝塑包装5.1操作流程待铝塑药品、包材领取H调整设副T岡廊铝塑包装在D级洁净区内进行生产。环境温度控制为18-26C,相对湿度控制为45-65%5.2操作前的准备接班后了解上一班次的生产情况，复核清场清洁的情况根据工段长下发的生产指令，填写悬挂区域状态标识。检查各部位光电开关及接近开关、设备电源、

11、冷却水阀门、气动开关、压力表等是否正常、到位，如不正常，应及时通知设备管理人员检修。半成品双人复核无误后按批领用。吸泡加热温度度值预设定115-155C,热合加热温度值预设定190-220C,根据实际吸泡成形的泡罩质量进行调整温度，打印加热温度150C。检查设备内部，保证无工具、无人，关闭所有安全门。检查所用包材（PVC铝箔）与检验报告单为基准核对包材的品名、批号、生产厂家、规格及数量是否一致，复核无误后上机。根据生产指令一人对生产批号、生产日期、有效期进行调整，另一人复核并无误，并填写复核记录。5.3生产步骤岗位人员在做好生产准备后，启动设备。经吹泡、加料、热封等制出半成品。533检查铝板的

12、批号打印、热封情况并及时作适当调整。534批号打印需双人复核，并及时填写批号打印复核记录。生产过程中随时观察操作屏显示的各部位设置参数的实际运行数值是否在正常的范围内运行5.4质量检验操作人员应按工位每两小时抽查一次铝包质量，应装量准确、批号清晰、严密度符合内控标准，每个工位连续抽查10板，无密封不严及装量不足现象，其余次品率<1%。并将检查情况及时填写在批生产记录中。密封性实验：铝塑正式开始前、重启铝塑包装机后、更换铝箔后、停机维修后、每2个小时监测一次密封性。实验方法：正式生产前（未填充药片），对每个工位的铝板进行密封试验检查，每个工位连续抽查10板，检查均合格之后开始正式生产。正式

13、开始铝塑时，每个工位连续抽取10板进行检查，均应符合要求。密封试验合格后方可开机，检查方法:按密封试验仪操作S0P放置样品，开启密封试验仪，待真空度达到一60l#pa后，保压10分钟，铝塑板应无破裂、漏水现象。4、关键步骤和中间体的控制4.1关键步骤由前期处方工艺研究可知，本品制备工艺中，制湿粒时的干粉混合时间对产品的含量均匀度略有影响，实验室放大结果证明，机器混合1Smin可保证良好的含量均匀度。尽管中试放大与实验室放大的混合原理一致，但考虑到中试生产设备与实验室设备功率等的差异性，再次进行了干粉混合时间的验证。另外，由工艺研究过程发现，颗粒水分指标对产品的溶出行为具有明显影响，综上考虑，本

14、品生产工艺中的关键步骤为干粉混合、颗粒烘干以及总混（影响成品含量均匀度）。为了进行相关工艺参数的验证，根据前期试验研究结果，设计如下工艺参数范围进行工艺验证。表2工艺验证关键步骤工艺参数范围设计工艺參数控制范劇干粉混合时间50°C干燥时间总混时I司不低于15分钟水分控制范甬1.5%-2.5%分钟干粉混合表3卡培他滨片干混时间验证试验结果含量（）批号渤取捽点1234S67gRSD%100,3765O.S2390443906480.S538013370.80380.S4420.853725SI5O7M4H沽0一90.82120.871!0.8S110.B278D.M4390.84211.

15、83200加500.83750.840SO.R3730+83210.83*1®0i«3470.S1960.8203Ml0.8372O.S3070.84330.«6520.809802*100.S4WD.JI4460.8011241的05315OLB4070JM4904J5590.S5550.S4620一訂般0.86320.15310.K792L46200.85530.&5I00K4340心9£0.K4560.S4860.85830J3100,81570.S293082&50.S5540.865(10,«5290.S3290.84

16、2*0.87212.2315070601150.82760.83360X210.81240*4530.&3600.84210.83460.8566IJ3200.8990.S2930.S31308194O.«2250.&4I20JS3280.7S3批样品试制试验结果表明，在混合15-20分钟时，药物混合均匀【。干燥时间表4卡培他滨片干燥时间验证试验结果主药批号时间123取峥点R9RSD%斗567206356.446.786.636.326316.496,616.132491S070401302352.362372392J82.3523S234Z3B0.S7401.R5L

17、R71871.921.8X183L9I1.K4L86畑206.466.516.796J66.3463!636.1S6+591,41水1507Q50T302.21£262,232262J52222.212.232*21啊(%)401972062.02俪2.021952.03212J.970.71206K56,53佔6.466.536276.426.566.790.62)507060*3023213(2322352.362312352.332340.8040L962011.95L9I1.951.921.941.991恥0.363、批试制样品试验结果表明，制备的湿颗粒在50C干燥温度下。干

18、燥30-40分钟，颗粒的水分含量控制在1.5-2.5%。将50C温度干燥时间定为30-40分钟。总混时间表5卡培他滨片总混时间验证试验结果含量（）批号（分）123取样点10RSD%4567S910.79400.79990.81380.79420.81680.78571.331507040120.79470,80440.78540.80390.80800.809308810.80110.80070.8OW0.80680.8）550.79501.301507050120.79700.80580.81170.79080.80550.79250.9310.79230.78900.80370.79520

19、.80810.79931.171507060120.79530.80170.80570.79280.80160.80040.803批试制样品试骗结果表明，在混合1、2分钟时，颗粒完整，破度适中，无大块、无异物；药物混合均匀，将混合时间定为12分钟.4.2关键中间体控制5.关键物料的控制检验项目方法限度性状水分（%）含量（g/g）目视白色粉末或颗粒中国药典2015年版四部08321.5%2.5%HPLC法0.720.826.工艺验证和评价成分生产商批准文号执行标准卡培他滨乳糖微晶纤维素自制一自拟标准ForemostFarmsUSA进口药品注册证号：田国鮎畑“山金饭公司F20100006中国药典2

20、015年版辽宁奥达制药有限辽卫药准字（1996第中国药典2015年版公司000468号泾丙甲纤维素辽宁奥达制药有限辽药准字（2000）第中国药典2015年版公司700542号交联竣甲基纤维累钠二氧化硅天津爱勒易医药材国药准字F20110001YBF00012011料有限公司辽宁奥达制药有限辽卫药准字（2000）第中国药典2015年版公司000364号續脂峻镁辽宇奥达制药有限辽卫药准字（1996）第中国药典2015年版公司000454号欧巴代上海卡乐康包衣技术沪卫药准字（1998）第泊有限公司235002号沪QEU273996.1工艺验证为顺利实现本品的工业化生产，保证生产规模下药品的质星稳定，

21、逬行了工艺验证硏处.按初步确定的处方及制备工艺的要求，对本品进行了连续三批样品的试生产，批量每批为100,000片；批号分别为1507040k1507050k1507060】。工艺研处数据表：工序验证结果预混制粒在制粒机中干粉预混后，在9个加同位置取样.每个位置取样2g,椅测各取样点样品含最.检测结果：各取样点的含量均匀性较好，RSD<2%烘干通过对烘干过程中水分的监测，50七烘干20min,30min.40min取样检测水分，可以看出颗粒的水分随着烘干时间的延长.水分成梯度下降，并且3批数据稳定.说明现行的生产设备和生产工艺满足对连续牛产的三批卡培他滨片进行工艺验证，各工序的各项参数均符合工艺要生产要求，并且在30min时水分均符合要求.总混含量：在总混Imin.2min时在