第二章 剂型因素影响

1、1固体制剂固体制剂液体制剂液体制剂案例一：案例一： 硝苯地平（心痛定）硝苯地平（心痛定）是钙拮抗剂中的一种，其扩张冠状是钙拮抗剂中的一种，其扩张冠状动脉和周围动脉作用最强，抑制血管痉挛效果最佳，是治疗动脉和周围动脉作用最强，抑制血管痉挛效果最佳，是治疗变异心绞痛和高血压的首选药物，宜于长期服用。面前已研变异心绞痛和高血压的首选药物，宜于长期服用。面前已研制出制出胶囊剂、普通片剂、膜剂、气雾剂、缓释片、透皮制剂、胶囊剂、普通片剂、膜剂、气雾剂、缓释片、透皮制剂、栓剂、控释片栓剂、控释片等。等。规格：片剂规格：片剂10g/10g/片，胶囊片，胶囊5mg/5mg/胶囊；喷雾胶囊；喷雾剂剂100mg/

2、100mg/瓶。用法及用量：口服：一次瓶。用法及用量：口服：一次510mg,510mg,每日每日3 3次，急次，急用时舌下含服，对慢性心力衰竭，每用时舌下含服，对慢性心力衰竭，每6 6小时小时20mg;20mg;咽部喷药咽部喷药, ,每次每次1.52mg1.52mg问题：问题：1.1.试分析硝苯地平各种剂型的特点？试分析硝苯地平各种剂型的特点？2.2.如何根据临床需要，选择适宜的硝苯地平剂型？如何根据临床需要，选择适宜的硝苯地平剂型？二、剂型对药物吸收的影响二、剂型对药物吸收的影响同一剂型不同给药途径：甲硝唑口服制剂给药同一剂型不同给药途径：甲硝唑口服制剂给药 口腔黏膜给药口腔黏膜给药不同机型

3、给药不同机型给药 硫酸镁硫酸镁 ：口服：口服 用于泻药用于泻药 注射用于治疗惊厥注射用于治疗惊厥34（二）液体制剂的分类（二）液体制剂的分类1 1按分散体系分类：按分散体系分类：（1 1）均相分散体系：）均相分散体系：药物以分子、离子状态分散药物以分子、离子状态分散于液体介质中，无相界面，真溶液。于液体介质中，无相界面，真溶液。 低分子溶液剂：由低分子（低分子溶液剂：由低分子（1nm1nm）药物分散）药物分散在分散介质中形成的液体制剂，也称溶液剂。在分散介质中形成的液体制剂，也称溶液剂。 高分子溶液剂：由高分子化合物（高分子溶液剂：由高分子化合物（1-100nm1-100nm）分散在分散介质中

4、形成的液体制剂。分散在分散介质中形成的液体制剂。 药物以分子或离子状态分散，在口服制剂中吸收最快，且较完全。 影响因素影响因素：溶液粘度、渗透压；增溶作用；络合物的形成以及药物的稳定性等。2 2、乳剂、乳剂 生物利用度高，原因：乳剂中油脂可生物利用度高，原因：乳剂中油脂可促进促进胆汁分泌胆汁分泌；乳化剂可改变；乳化剂可改变胃肠粘膜性质胃肠粘膜性质；乳剂；乳剂中药物的中药物的分散程度大分散程度大，这些均促进药物吸收。，这些均促进药物吸收。3 3、混悬剂、混悬剂 水性混悬剂是一种高效剂型。水性混悬剂是一种高效剂型。 影响吸收的因素有：粒子大小、晶型、附影响吸收的因素有：粒子大小、晶型、附加剂、分散

5、溶媒种类和粘度及各组分间的相互加剂、分散溶媒种类和粘度及各组分间的相互作用。作用。9影响因素：药物颗粒大小、晶型、附加剂、空影响因素：药物颗粒大小、晶型、附加剂、空胶囊的质量及贮存条件等。胶囊的质量及贮存条件等。103 3、片剂、片剂 由于制备过程中加入了较多辅料以及压片由于制备过程中加入了较多辅料以及压片时减少了药物的有效比表面积，片剂中药物释时减少了药物的有效比表面积，片剂中药物释放放- -溶解到胃肠液中的速度较慢，溶解到胃肠液中的速度较慢，生物利用度生物利用度变异较大。变异较大。 影响因素有：片剂的崩解、溶出、药物颗影响因素有：片剂的崩解、溶出、药物颗粒大小、晶型、粒大小、晶型、pKap

6、Ka及脂溶性等。及脂溶性等。11三、制剂处方对药物吸收的影响三、制剂处方对药物吸收的影响( (一一) ) 辅料的影响辅料的影响12132 2、稀释剂、稀释剂( (对主要药物的吸附和分散作用）对主要药物的吸附和分散作用） 对于难溶性、小剂量药物对于难溶性、小剂量药物 如为亲水性辅料，将有助于改善疏水性药物如为亲水性辅料，将有助于改善疏水性药物的润湿性，促进药物的溶解吸收；的润湿性，促进药物的溶解吸收； 稀释剂如对药物产生稀释剂如对药物产生吸附作用吸附作用，则可能延缓，则可能延缓药物释放与吸收而使疗效降低。药物释放与吸收而使疗效降低。14分散作用分散作用利用不溶性吸附剂使药物分散，增加药物利用不溶

7、性吸附剂使药物分散，增加药物的表面积，从而增加溶解速度。的表面积，从而增加溶解速度。复旦大学药学院15崩解剂崩解剂崩解时间崩解时间氢氧化铝片氢氧化铝片5%5%淀粉淀粉29 min29 min5% CMS-Na5% CMS-Na1 min 含含2% MC 2% MC 的水杨酸钠溶液的水杨酸钠溶液196 6、表面活性剂、表面活性剂 表面活性剂对药物吸收的影响较复杂，表面活性剂对药物吸收的影响较复杂，可促进或延缓药物吸收。可促进或延缓药物吸收。促进吸收：促进吸收：降低表面张力降低表面张力， 疏水药物粒子表面的润湿性疏水药物粒子表面的润湿性溶解消化道上皮细胞膜脂质，溶解消化道上皮细胞膜脂质， 上皮细胞

8、通透上皮细胞通透性性延缓吸收：延缓吸收：形成胶束形成胶束，药物难以释出，药物难以释出， 药物通过生物膜药物通过生物膜2021( (二二) ) 药物间及药物与辅料间的相互作用药物间及药物与辅料间的相互作用1 1、胃酸调节、胃酸调节 如同时服用其他药物引起胃肠道如同时服用其他药物引起胃肠道pHpH改变，改变，将影响弱酸、弱碱性药物的吸收。将影响弱酸、弱碱性药物的吸收。2 2、络合作用、络合作用 药物络合剂药物络合剂 药物络合物药物络合物 通常只有游离药物才能透过生物膜，如通常只有游离药物才能透过生物膜，如 药物与辅料形成的络合物牢靠，则减少其吸收。药物与辅料形成的络合物牢靠，则减少其吸收。例：例：

9、Ca Ca 2+2+与四环素与四环素难溶性络合物难溶性络合物22 3 3、吸附作用、吸附作用 物理吸附物理吸附( (溶液中药物溶液中药物 吸附药物（可逆吸附吸附药物（可逆吸附) ) 化学吸附化学吸附 ( (不可逆，对药物吸收影响大不可逆，对药物吸收影响大) ) 例：活性炭、白陶土例：活性炭、白陶土23242526( (二二) ) 压片与包衣压片与包衣1 1、压片、压片 压力大小影响片剂的压力大小影响片剂的孔隙率孔隙率，从而影响片，从而影响片剂的崩解和溶出，这种关系与原辅料性质有关。剂的崩解和溶出，这种关系与原辅料性质有关。有些药物的溶出速率不受压力影响，如水杨酸、有些药物的溶出速率不受压力影响

10、，如水杨酸、阿司匹林等；阿司匹林等；有些药物的溶出速率有些药物的溶出速率随压力增大而减小随压力增大而减小，如苯巴，如苯巴比妥片剂；比妥片剂；有些药物的溶出速率随有些药物的溶出速率随压力增大而增大压力增大而增大直至最大，直至最大，然后又减小。然后又减小。27282930第五节第五节 口服药物吸收与制剂口服药物吸收与制剂设计设计31渗透性：高渗透性药物是指渗透性：高渗透性药物是指在没有证据证明药物在胃肠在没有证据证明药物在胃肠道不稳定的情况下，有道不稳定的情况下，有90%90%以以上的药物被吸收上的药物被吸收剂量指剂量指WHOWHO推荐单次最大给推荐单次最大给药剂量药剂量在在PH17.5PH17.

11、5范围，如果药物单范围，如果药物单次最大给药剂量可溶于不多次最大给药剂量可溶于不多于于250ml250ml的介质中，则认为该的介质中，则认为该药物为高溶解性药物药物为高溶解性药物1 1、吸收指数、吸收指数 (absorption number, An)(absorption number, An) 预测口服药物吸收的基本变量预测口服药物吸收的基本变量P Peffeff：有效渗透系数；：有效渗透系数；R R：肠道半径；：肠道半径；T Tsisi：药物在：药物在肠道中的滞留时间；肠道中的滞留时间；T Tabsabs：肠道内药物的吸收时间：肠道内药物的吸收时间对某一个体，对某一个体，P Peffef

12、f和和T Tsisi决定了决定了AnAn的大小的大小。vP Peff eff 2 2 2，药物能完全吸收，药物能完全吸收abssisiRPnTTTAeff/32nAeF2133sCVMoD0/34DoDo是药物在一定体积（是药物在一定体积（250ml250ml）水中的浓度与饱和溶解度的比水中的浓度与饱和溶解度的比值，也可看做是溶解该剂量药值，也可看做是溶解该剂量药物所需水的份数（每份物所需水的份数（每份250ml250ml) )onDAF/235dissisisnTTTCrDD/)/()/3 (236373839分类分类限速过程限速过程制剂设计的重点制剂设计的重点制剂的策略制剂的策略类类胃排空

13、胃排空辅料不影响药物的辅料不影响药物的溶解及渗透溶解及渗透简单的胶囊或片剂简单的胶囊或片剂类类肠内溶出肠内溶出改善制剂的崩出与改善制剂的崩出与溶出溶出药物微粉化药物微粉化+表面表面活性剂、纳米技术活性剂、纳米技术、固体分散体、熔、固体分散体、熔融制粒融制粒类类跨膜作用跨膜作用改善膜的渗透性改善膜的渗透性简单的胶囊或片剂简单的胶囊或片剂+ +吸收促进剂吸收促进剂类类多种因素多种因素改善溶出和渗透性改善溶出和渗透性联合联合类类+ +吸收促吸收促进剂进剂4041复旦大学药学院424344454647484950515253545556复旦大学药学院5758复旦大学药学院59606162介质介质崩解时

14、间崩解时间普通片普通片水水15min15min薄膜衣片薄膜衣片 0.1N HCl0.1N HCl30min30min糖衣片糖衣片水水1 h1 h肠溶衣片肠溶衣片 0.1N HCl0.1N HCl2h2h不能裂缝、崩解不能裂缝、崩解或软化或软化pH6.8pH6.8磷酸盐缓冲磷酸盐缓冲液液1 h1 h63( (二二) ) 溶出试验溶出试验1 1、溶出度的测定、溶出度的测定 溶出已作为药品生产研制过程中质量控制的溶出已作为药品生产研制过程中质量控制的一个手段。一个手段。(1) (1) 测定方法测定方法q转篮法转篮法 (Rotating Basket)(Rotating Basket)缺点：篮网或过滤装置或二者可能被堵塞。缺点：篮网或过滤装置或二者可能被堵塞。q桨法桨法 (Rotating Paddle)(Rotating Paddle)缺点：样品可能上浮，结果重现性较差。缺点：样品可能上浮，结果重现性较差。q小杯法小杯法适用于测定低剂量药品的溶出度。适用于测定低剂量药品的溶出