抗菌药与超级细菌 笔记

1、抗菌药与超级细菌第一章、超级细菌与抗生素的发现一、走进超级细菌细菌培养报告单上的R表示细菌对该药物耐药，不能使用该药物进行单独治疗。S表示对药物敏感，可以单独使用该药物进行单独治疗。I代表中介，表示疗效不确定，需要大剂量使用或联合使用其他药物。多重耐药性（MDR）指微生物对3类或3类以上抗菌药物同时耐药。 泛耐药性（PDR）指对5类及5类以上抗菌药耐药。超级细菌：指对有效治疗药物全部耐药的细菌。超级细菌在医院印发的获得性感染很难控制或清除。超级细菌的危害：增加病患痛苦，病程延长；医疗费用增长；与强毒性或强感染性的病毒结合形成可拍的生物武器。肠球菌、葡萄球菌、艰难梭状芽孢杆菌、鲍曼不动杆菌、铜绿

2、假单胞菌、肠杆菌（首字母缩写ESCAPE）。耐万古霉素肠球菌（VRE）：是第二位的院内感染菌，可长期潜伏人体内，当免疫功能低下或除以疾病状态时，就会在体内优势繁殖，在场球菌中的比例约1% 。耐甲氧西林金黄葡萄球菌（MRSA），和乙肝、艾滋病列世界三大最难解决的感染性疾病，并居于首位。耐药菌约占47.9%，目前还发现社区获得性MRSA。 艰难梭菌（CD）引起腹泻和假膜性肠炎的厌氧格兰阳性芽孢杆菌，长期应用抗生素，肠道的正常菌群遭到破坏，艰难梭菌就会大量繁殖，引起抗生素相关性腹泻。鲍曼不动杆菌（AB）是ICU患者最易感染的病菌之一。对氨苄西林的耐药性超过90% 。铜绿假单胞菌（PA）医院获得性，可

3、导致患者咳绿浓痰，引流液变成绿色等症状，有包膜，抗菌药物极难进入，同时对其有效的药物本身不多， 肠杆菌，常见的有大肠杆菌（临床感染居首位）和肺炎克雷伯菌，二、耐药的细菌脑部：革兰氏阳性菌、革兰氏阴性杆菌；上呼吸道：革兰氏阳性菌；下呼吸道：革兰氏阳性菌、革兰氏阴性杆菌；皮肤、软组织：革兰氏阳性菌；腹部多见革兰氏阴性杆菌及肠球菌；泌尿、生殖系统：革兰氏阴性菌、厌氧菌。固有耐药性（天然或突变耐药性）：指基于药物作用机制的一种内在的耐药性（厌氧菌对于氨基糖苷类抗生素具有固有耐药性，因为其需要借助痒依赖的转运机制进入细菌内）；获得耐药性：细菌与药物多次接触后对药物的敏感性降低或者消失，其耐药基因是后天获

4、得的。抗药性的产生：是抗菌药物的筛选和耐药基因的多态性共同导致的。其中耐药基因的多态性（内因）是根本，抗菌药的选择性压力是主要因素，抗菌药的不合理使用。抗药性的发生机制：产生灭活酶或钝化酶（产生水解酶直接水解抗菌药物，与药物结合后改变药物构型使药物失效）、靶点的改变或被保护（增加靶点数量、改变靶点结构、产生保护蛋白）、主动外排（重要机制，由外模通道蛋白、融合蛋白、胞质膜外排蛋白构成主动外排泵）、细胞膜通透性改变、形成生物被摸，其它机制。耐药菌的治疗原则：根据药敏试验、临床经验、治疗指南选择药物；合理设计给药方案；联合用药。三、抗生素发的发现巴斯德，微生物学之父，主要贡献为：分子的不对称性、发酵

5、理论、疫苗研制（攻克炭疽，研发狂犬疫苗）。科赫，首次证明特定微生物是特定疾病的病原体，对结核病的贡献1905年获诺奖（3月24日分离结核杆菌的日子为世界防治结核病日），发现霍乱弧菌，琼脂透明培养基、细菌照相法、首创蒸汽杀菌。艾利希，化疗之父，合成第世界上第一个化学药物606胂凡纳明，治疗梅毒，1908年获诺奖。多马克，药物学家、细菌学家、病理学家1932年发现第一个抗菌药百浪多息，可在体内分解出对氨基苯磺酰胺，时第一个问世的磺胺类抗菌药，与细菌生长所需的对氨基苯甲酸结构相似，但不能被细菌利用，同时杀死白细胞使人体抵抗力变弱。可有效治疗肺炎、产褥热等疾病，多马克的女儿是第一个用抗菌药战胜链球菌败

6、血症的人。1939年被授予诺贝尔奖，当由于希特勒纳粹的阻拦，直到1947年才领奖。1928年亚历山大·弗莱明发现青霉菌周围的葡萄球菌溶解死亡，1938年钱恩与佛洛里用冷冻干燥法提纯了青霉素，1943年开始大规模生产，1945年获诺奖。由肺炎分支杆菌引起的肺结核被称为白色瘟疫，1946年瓦克斯曼经过二十多年的努力用筛选法从土壤中分离灰色放线菌的分泌物，链霉素，是第二个用于临床的抗生素，瓦克斯曼的贡献还在于制定发现抗生素的具体方法和提出抗生素的概念。第二章 抗生素的分类与机制一、概述抗细菌药：指具有抑制或杀灭病原菌能力的化学物质。抗生素：由生物（微生物、植物和动物）在其生命活动过程中产生

7、的，能在低微浓度下有选择地抑制或影响细菌生理功能的有机物质。又称天然抗菌药。理想的抗菌药：对致病菌有高度选择毒性；能与其它抗菌药物联合应用增强疗效；对细菌不易产生耐药性；具有优良的药动学特点；性状稳定；使用方便，价格低廉。二、作用于细胞壁或细胞膜-内酰胺类、糖肽类、磷霉素作用于细胞壁，多粘菌素类作用于细胞膜。 -内酰胺类作用靶点是细胞壁上的青霉素结合蛋白PBP（转肽酶是其中最重要的一种，导致转肽专用不能进行，从而阻止细胞壁的合成）。包括：青霉素类、头孢菌素类、非典型-内酰胺类。CABP社区获得性细菌性肺炎，ABSSSI急性细菌性皮肤软组织感染。糖肽类：结构具有七肽的抗生素，万古霉素、去甲万古霉

8、素、替考拉宁、泰拉万星，阻碍细胞壁合成，属于繁殖期杀菌剂，与其他抗菌药尚无交叉耐药，临床上用于治疗严重的G+菌感染，尤其MRSA、MRSE（表皮葡萄球菌）等耐药菌的感染。口服不吸收，肌肉注射引起剧烈疼痛和组织坏死，需稀释后缓慢滴注。磷霉素：干扰细菌胞壁合成的第一步，在我国曾泛滥使用，耐药性广，用于常见感染、联合用于重症感染，口服静脉制剂均有。对G+球菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌等G-菌有效，临床上常用于G+/G-敏感菌引起的感染，常于其他药物合用治疗重症感染。多粘菌素：是发现于多粘菌培养液中的抗菌性多肽，有A、B、C、D、E、M等六种，可与细胞膜粘附，破坏脂双层结构，是细胞通透性增

9、加，细胞重要物质外漏，从而杀死细菌。对生长繁殖期和静止期的G-菌有效，是窄谱慢性杀菌剂，口服不易吸收，注射给药有强烈肾毒性，主要外用于敏感菌引起的眼、耳、皮肤、黏膜感染和烧伤后铜绿假单胞菌创面感染。达托霉素：新型的环脂肽类药物，可与细胞膜结合，抑制细菌蛋白质、DNA与RNA合成，导致细菌死亡。通过肾脏排泄，不易产生耐药性，但能被肺的表面活性物质灭活，不能用于治疗肺炎。对G+菌具有较强的杀菌作用，对G-天然耐药。主要用于治疗敏感菌，尤其MASA或耐万古霉素G+菌感染引起的右心内膜炎、菌血症、皮肤软组织感染等。超广谱-内酰胺酶（ESBLs）产生菌，以肠杆菌科中的克雷伯菌、大肠埃希菌最为多见，若临床

10、产生ESBLs菌株，则第三代头孢、第四代头孢、单-内酰胺类对无效，对其治疗以碳青霉烯类为首选具有较好的效果，-内酰胺类+-内酰胺酶抑制剂，头霉素等也可应用。头孢菌素酶（AmpC）产生菌，作用于头孢菌素，且不被克拉维酸钾抑制的-内酰胺酶，第三代头孢、单-内酰胺类、-内酰胺酶抑制剂无效类对无效，对其比较稳定的药物有碳青霉烯类，第四代头孢，某些喹诺酮类和氨基糖苷类抗生素。铜绿假单胞菌PA（需氧G-菌），对万古霉素天然耐药，某些-内酰胺类、四环素、氨基糖苷类、氟喹诺酮类产生耐药，临床治疗根据药敏试验联合用药，或用碳青霉烯类，对“极度耐药菌”用多粘菌素。肺炎克雷伯菌：对第三代头孢、某些-内酰胺类、氨基糖

11、苷类表现出多重耐药性，临床根据药敏试验选药，对泛耐药菌用亚胺培南、美罗培南或多粘菌素。三、抑制蛋白质合成氨基糖苷类、四环素类、氯霉素、大环内脂类、恶唑酮类。原核生物的核糖体为70S，由30S小亚基和50S大亚基组成。细菌蛋白质的合成可分为：始动、肽链延伸和终止三个阶段。氨基糖苷类：由微生物产生的一类由氨基糖与氨基环醇以苷键相结合的易溶于水的碱性抗菌药。第一个是1940年发现的链霉素。通过干扰蛋白质合成的全过程发挥作用的。抑制mRNA与核糖体结合，干扰蛋白质合成的起始阶段，形成错误的氨基酸导致无功能蛋白质的合成，阻止释放因子“R”使合成的肽链不能释放，阻止核糖体的解离和再利用。口服难吸收，多采用

12、肌肉注射，为静止期杀菌剂，为浓度依赖性，具有较长的PAE。不良反应相似，可引起耳毒性、肾毒性和神经肌肉麻痹等，具有交叉耐药性。仅对需氧G-杆菌所至的感染有效，对厌氧菌无效。常用的主要由链霉素、庆大霉素、妥布霉素和阿米卡星，前三种为天然，最后一种为半合成品。大环内酯类：由一个多元碳的内酯环（大环）附着一个或多个脱氧糖所组成的大分子抗菌药，多为碱性亲脂性化合物。使蛋白质合成过程中移位受阻，与细菌50S核糖体亚基可逆性结合，抑制新合成氨基酰-tRNA分子从核糖体受体部位（A）移至肽酰基结合部位（P）。抗菌谱为：G+菌及某些G-球菌、厌氧菌、军团菌；钩端螺旋体、衣原体和支原体。作用特点为：碱性环境活性

13、强，毒性低，不良反应主要为胃肠道反应，如恶心、呕吐等。常用品种为：克拉霉素、阿奇霉素、罗红霉素、红霉素等。前二者由于对胃酸的稳定性高，胃肠道反应轻，成为常用的口服大环内酯类抗菌药。是白喉、百日咳带菌者（预防用）、支原体肺炎、衣原体感染、嗜肺军团菌病的首选药物，还可作为对青霉素过敏的替代药物，链球菌、破伤风感染治疗，拔牙或术后细菌性心内膜炎的预防（已被克林霉素取代）。四环素类：由放线菌产生的光谱抗菌药，具有多环并四苯羧基酰胺母核的衍生物。1948年问世以来成为应用最多、最广泛的光谱抗菌药。作用机制为：与核糖体30S亚基结合，阻止氨基酰-tRNA与核糖体结合，阻止肽链延伸。四环素类是光谱抑菌药，但

14、因耐药性和有更好的抗菌药，四环素一般不作为常见细菌感染的选用药物。对需氧和厌氧的G+菌和G-菌、立克次氏体、衣原体、支原体、螺旋体均由抑制作用。四环素类临床常用药物为多西环素，又叫强力霉素，半合成抗菌药，抗菌谱与四环素类似，抗菌作用较四环素强2-10倍，临床上常用作联合用药之一，为立克次氏体感染的首选药。替加环素：为四环素类的升级版，为第一个静脉用甘氨酰四环素类药物，抗菌谱广，对MRSA有效，用于18岁及以上患者皮肤软组织感染，或者用于复杂腹内感染的治疗。氯霉素：由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素，因结构简单，目前都为人工合成品，是首种由人工合成方法大量合成的抗生素。与50S亚基结合，抑制肽酰基转移

15、酶，抑制肽链的延伸是细菌蛋白质合成受阻。造血细胞对氯霉素特别敏感，可能引起再生障碍性贫血，现已不做一线药，仅用于治疗威胁生命的感染，如细菌性（流感嗜血杆菌）脑膜炎或立克次氏体感染（多西环素过敏或肾功能不良）。恶唑酮类：全合成的一类抗菌药，只有利奈唑胺一种，与核糖体结合抑制m-RNA与核糖体连接，从而抑制蛋白质合成。对G+球菌有较好的疗效，尤其是耐万古霉素的葡萄球菌、肠球菌等。与万古霉素相比，有口服和静脉制剂两种，皮肤软组织、肺内浓度高，不受肝肾功能影响。鲍曼不动杆菌AB(G-菌)：是医院感染的重要来源，对万古霉素存在固有耐药性，某些内酰胺类、四环素、氨基糖苷类、氟喹诺酮类获得性耐药。对“多重耐

16、药菌”用碳青霉烯类及舒巴坦，对“极度耐药菌”用多粘菌素及替加环素。MRSA:产生特殊青霉素结合蛋白PBP2，与内酰胺类药物的亲和力低，造成细菌耐药，可根据药敏试验选择万古霉素、利奈唑胺或替加环素。耐万古霉素肠球菌VRE（G+球菌），对头孢菌素类、部分氟喹诺酮类、氨基糖苷类等天然耐药。某些内酰胺类、氨基糖苷类、四环素类、大环内酯类获得性耐药。根据药敏试验选择抗菌药，严重感染选用达托霉素、利奈唑胺。四、影响核算或叶酸代谢磺胺类影响叶酸合成，喹诺酮类抑制核酸合成。均为人工合成。叶酸VB9最初从菠菜晔中提取，故名，参与嘌呤与雄县嘧啶的合成。喹诺酮：含4-喹诺酮基本结构，对细菌DNA螺旋酶具有选择性抑制

17、的抗菌药，为杀菌剂。用量较多的是氟喹诺酮类。对G-菌抑制DNA回旋酶（拓扑异构酶），对G+菌抑制拓扑异构酶为解链酶。福喹诺酮类对需氧G+菌作用明显，对G-杆菌，包括铜绿假单胞菌具有强大的杀菌作用，对结核杆菌、支原体、衣原体及厌氧菌也有作用，临床上用于敏感菌所至的各种感染，如：呼吸道、泌尿道、肠胃道、骨/关节/软组织感染等。具有光谱杀菌作用，哺乳动物细胞核中不含DNA回旋酶，对细菌选择性高，不良反应少，使用率高，耐药性高。第一代与1962年在美国合成，第二代20世纪70年代问世，一、二代对G-菌有活性，对G+无活性或活性低；三代20世纪80年代，口服有效，不良反应小，耐药性相对较弱，四代97年今

18、，又叫呼吸道喹诺酮类药物，对耐药性较严重的肺炎链球菌疗效好，但价格较高，三、四代均为广谱杀菌药。磺胺类：具有对氨基本磺酰胺结构药物的总称，为人工合成的第一类抗菌药，为广谱抑菌剂。R1基团取代成不同品种，抗菌作用增强，口服易吸收。有用于全身感染的磺胺嘧啶（SD）、磺胺甲恶唑（SMZ），外用的磺胺嘧啶银（SD-Ag）、磺胺醋酰钠（SA-Na）。R2用游离氨基取代，口服难吸收，用于治疗肠道局部感染，柳氮磺氨吡啶（SASP）。作用机制为拮抗细菌的叶酸代谢，与PABA竞争，抑制二氢叶酸合成酶的活性。磺胺类抗菌谱广，对G-/G+菌都有作用，通常的敏感菌有：化脓性链球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、杜克嗜血杆

19、菌、诺卡菌、放线菌、肉芽肿荚膜杆菌和沙眼衣原体等，但近年耐药菌普遍（如多数脑膜炎奈瑟球菌、志贺菌、大肠埃希菌），这类感染已不选用。在临床上主要应用某些敏感菌引起的泌尿道感染、卡诺菌病等，对青霉素过敏患者预防链球菌感染及风湿热复发。临床上磺胺类常与磺胺增效剂联合使用，如甲氧苄啶（TMP），可抑制二氢叶酸还原酶。常用的复方制剂TMP0.08g+ SMZ0.4g复方磺胺甲恶唑，TMP0.05g+ SD0.4g双嘧啶片，药效要强数十倍。嗜麦芽窄食单胞菌，使用呼吸机常感染，对碳青霉烯类固有耐药，青霉素类、氨基糖苷类、头孢菌素类耐药率居高不下，根据药敏试验选用磺胺类、氟喹诺酮类等。第四章、抗菌药的不良反应

20、一、不良反应简介不良反应ADR：指质量合格药品在正常用法用量下出现的与用药无关的有害反应。根据其特点，可分为A、B、C三型。A型：是药物的药理作用增强所致，可以预测，反应的发生与剂量有关，发生率高是临床最常见的ADR，但死亡率低，如氨基糖苷类的肾毒性和耳毒性。B型：与药理作用无关，发生机制复杂难以预测，与剂量无关，与遗传体质和变态反应有关，发生率低但死亡率高，常规毒理学筛选不能发现，如青霉素引起的过敏性休克。C型：指在使用一种特定药物期间，某种“自发性”疾病发生频度明显增加的现象，潜伏期长，机制不明，需统计分析证实，故称“统计学作用”，如含雌激素（大于50微克）的口服避孕药，使妇女血栓发病率增

21、高4.4-9倍。影响不良反应的因素：药物（药理作用、药物的杂质、药物的剂量、药物的剂型）、机体（种族、年龄、性别的不同，个体差异、病理状态、营养状态）和用药方法（用药途径、用药持续时间如长期吃抗菌药引起二次感染、药物相互作用重要因素、减药或停药突然停服降压药会引起血压突然升高）。国际上对不良反应的检测主要由WHO的乌普萨拉监测中心负责，我国通过国家药品不良反应监测报告系统二、常见不良反应不良反应：十分常见1/10常见1/100偶见1/1000罕见1/10000十分罕见1、毒性反应：药物引起的机体生理、生化等功能异常，及组织、器官等的病理改变。与计量相关是最常见的不良反应。根据其临床表现可分为：

22、神经系统毒性：中枢神经系统损害，如：青霉素、多粘菌素B、碳青霉烯类（亚胺培南、西司他丁）；青霉素脑病，全身用药剂量过大或静脉注射速度过快，脑脊液青霉素浓度大于8个单位每毫升时，直接刺激大脑皮质，导致肌肉痉挛、惊厥、癫痫、昏迷等，一般在用药后24小时候出现，常发生于新生儿、儿童、老年和肾功能减退患者。周围神经系统损害，如：氨基糖苷类、糖肽类、多粘菌素、米诺环素；药源性神经障碍，如：磺胺类、氯霉素、异烟肼、硝基咪唑类。耳毒性，为对第八对脑神经损害，耳蜗神经损害导致耳鸣、听力减退、耳聋，前庭功能损害导致眩晕、头痛、平衡失调，老人和儿童要少用，血药浓度TDM检测,及早发现（电测听发现耳毒性）。神经-肌

23、肉接头损害，如：氨基糖苷类、林可霉素、多粘菌素类、四环素。药物与运动神经末梢“钙结合部位”结合，抑制乙酰胆碱释放，导致神经肌肉接头传导阻滞，临床症状为眼睑下垂、四肢无力、呼吸肌麻痹，治疗措施为使用钙剂、新斯的明等胆碱酯酶抑制剂。氨基糖胺类大剂量静脉滴注时刻引起。肾脏毒性：因肾脏是多数抗菌药的主要排泄途。氨基糖苷类、万古霉素、头孢菌素类、青霉素类、多粘菌素类、四环素类、磺胺类。临床表现轻重不一，蛋白尿、管型尿、肾功能不全，防止措施为：随访肾功能、尿常规、给药个体化、TDM,调整剂量、停药。肝脏毒性：为主要代谢器官。四环素、红霉素酯化物、磺胺类、氯霉素、氟喹诺酮类。临床表现轻重不一，恶心、胃口差、

24、黄疸、肝肿大、肝功能异常。预防措施，原有肝病者不宜用，确有指特适应当减量，密切随访病情及肝功能。胃肠道反应：多数口服药物及胆汁浓度高的药物，如四环素类、大环内脂类、氯霉素、磺胺类、氟喹诺酮类，可刺激肠胃道或导致肠道菌群失调，引起恶心、呕吐、上腹不适、腹泻。防止措施为饭后服药、尽量使用最小有效量，活菌制剂直接补充肠道菌群。2、变态反应又称超敏反应，抗菌药杂质或其它物质与体内蛋白质结合形成抗原，引发机体不正常免疫反应。停药后，反应消失。一般分为四型，型号，速发型，服过敏性休克，型，细胞毒性，如溶血性贫血，型，免疫复合型，如药物热，迟发型，如皮疹。皮疹是最常见的，过敏性休克是最严重的。各类药均能引发

25、，青霉素、氨苄西林、阿莫西林、链霉素、磺胺类较为常见，临床表现为各种皮疹，以荨麻疹、斑丘疹、麻疹样皮疹多见。一般持续5-10天，停药后1-3天迅速退清。药物热：用药导致的发烧，是药物过敏的最早表现，各类抗菌药均能引起，以青霉素、氨苄青霉素、链霉素、链霉素等常见。临床表现为持续高热，常达39度，甚至40度以上。感染缓解后发热，潜伏期多为7-12天。过敏性休克：抗原进入致敏机体，通过免疫机制在短时间内发生的一种强烈的多脏器累积症群。临床特点是突发、剧烈，患者皮疹、瘙痒、流清水鼻涕，心慌、气喘等过敏症状，可造成呼吸道缩窄，窒息和血压急剧下降，以致心跳停止，意识丧失，不及时处理常可危及生命。青霉素最常

26、见，氨苄碳苷类也可引起。预防措施为，用药前详询病史，青霉素皮试，首剂后观察30分钟，就地抢救，肾上腺素首选。3、抗药菌的二重感染广谱抗生素长期大量应用，使敏感菌受抑制，不敏感菌趁机在体内生长繁殖所造成的继发感染。主要感染部位为口腔、消化道、肺部、泌尿道、血液；常见致病菌：G-杆菌、真菌、葡萄球菌属，病原菌常为多重耐药，治疗困难，病死率高。临床上常见有鹅口疮（由变色念珠菌感染引起，可用制霉菌素治疗）和假膜性肠炎（金黄葡萄球菌或厌氧芽孢难辨梭菌所致，用万古霉素或甲硝唑治疗），三、特殊不良反应四环素牙：使用四环素类抗菌药引起的牙齿着色，还能引起牙釉质发育不全。四环素与钙结合使牙齿永久变黄，牙釉质发育

27、不全，抑制新生骨骼生长，孕妇服用后药物在胎儿的牙床上蓄积，可使胎儿牙齿变黄。怀孕妇女、哺乳妇女、8岁以下儿童禁用。药源性Stevens-Johnson综合征：指药物引起的重症多型性红斑，属于型变态反应，发病急，是一种严重的系统性疾病，患者皮肤和粘膜发生急性水肿性红斑，并有水泡、糜烂或出血，可累积眼部发炎，中耳炎、支气管炎，及食管，肾损害等，病死率3%-15% 。可能导致的药物有：磺胺类、青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类等。治疗方法：停用致病药物、应用激素，如氢化可的松、对症用药，皮肤症状3-4周可自愈。郝氏反应：郝氏反应又名吉海反应是指临床上用青霉素G治疗钩端螺旋体引起的疾病时,因螺旋体大量裂

28、解，释放毒素引起的病情加重反应。表现为首剂青霉素G治疗后2-4小时，患者突然出现了头痛、发热、寒战，继之大汗、热退，可伴血压下降或休克，8小时达到高峰。部分患者因此病情加重，诱发肺弥漫性出血。常见于早期梅毒患者。一旦发生郝氏反应，应立即输液，及早给异丙嗪，氯丙嗪，氢化可的松。并物理降温。一般12-24小时消失，严重可致命。治疗螺旋体引起的神经梅毒或心血管梅毒可以在治疗前泼尼松30mg/天，分次口服，持续三天。实际上，像伤寒等某些传染病也可在抗菌治疗中出现类似反应，又称“治疗休克”或“治疗加重反应”。灰婴综合征：是氯霉素的严重不良反应之一。氯霉素大剂量（每日100mg/kg以上）使用可致氯霉素药

29、物中毒，表现为最初24小时呕吐、据绝哺乳、呼吸不规则而快、腹部膨胀、循环衰竭、皮肤苍白和发绀，之后24小时病而软弱，转为灰色，体温降低等，死亡率40%，一般发生于治疗的第2至第9天，停药后可恢复，一般无后遗症。有时大龄儿童和成人也可发生类似的症状。灰婴综合征的出现原因在于早产儿和新生儿肝脏内葡萄糖醛酸基转移酶缺乏，使氯霉素在肝脏内代谢障碍，而早产和及新生儿的肾脏排泄功能也不完善，造成氯霉素在体内的蓄积。肝肾功能减退、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏、婴儿、孕妇、哺乳期妇女慎用或禁用。双硫仑样反应：又称戒酒硫样反应，是由于服用药物（头孢类）后饮用含有酒精的饮品（或接触酒精）导致的体内乙醛蓄积的中毒反应

30、。酒精进入体内后，首先在肝细胞内经过乙醇脱氢酶的作用氧化为乙醛，乙醛在肝细胞线粒体内经过乙醛脱氢酶的作用氧化为乙酸和乙醛酶A，乙酸进进入枸橼酸循环代谢为二氧化碳和水排出体外。由于某些化学结构中含有甲硫四氮唑侧链，抑制了肝细胞线粒体内乙醛脱氢酶的活性，使乙醛产生后不能进一步氧化代谢，从而导致体内乙醛聚集，出现双硫仑样反应。双硫仑（disulfiram）是一种戒酒药物，服用该药后即使饮用少量的酒，身体也会产生严重不适，而达到戒酒的目的。临床表现轻者面部潮红、头痛、腹痛、出汗、心悸，重者呼吸困难、精神错乱、视觉模糊、血压下降，甚至惊厥、休克。症状一般在用药后5-10分钟出现，最快的2分钟，最慢的4小

31、时，持续反应时间为半小时致数小时，严重程度与用药量和饮酒量成正比。部分头孢菌素类、硝基咪唑类、硝基呋喃类可引起，治疗方法为：静脉滴注大量维生素C，重者给予吸氧、输液、维持血压、抗休克等抢救措施。引起双硫仑样反应的药物有头孢类和咪唑衍生物。头孢菌素类药物中的头孢哌酮、头孢哌酮舒巴坦、头孢曲松、头孢唑林（先锋号）、头孢拉啶（先锋号）、头孢美唑、头孢米诺、拉氧头孢、头孢甲肟、头孢孟多、头孢氨苄（先锋号）、头孢克洛等，其中以头孢哌酮致双硫仑样反应的报告最多、最敏感，有患者在吃吃酒心巧克力、藿香正气水，甚至仅用酒精处理皮肤也会发生双硫仑样反应。头孢噻肟、头孢他啶、头孢磺啶、头孢唑肟、头孢克肟，因不含甲硫

32、四氮唑基团，在应用期间饮酒不会引起双硫仑样反应。另外甲硝唑（甲硝唑可抑制酒精的代谢，服药后饮酒可能出现腹痛、呕吐、头痛等症状）、替硝唑、酮康唑、呋喃唑酮、氯霉素、甲苯磺丁脲、格列本脲、苯乙双胍等均可引起双硫仑样反应。对双硫仑样反应及过敏性休克患者应采取以下护理措施:（1）卧床休息，休克者采取“V”型体位。（2）保持呼吸道通畅，给予氧气吸入46L/min，改善组织缺氧。（3）建立静脉通道，遵医嘱给予地塞米松510mg加入葡萄糖液中静滴或静推，补液及利尿，并根据病情给予血管活性药物治疗。（4）对症处理。如恶心、呕吐者可给予胃复安10mg肌注;如嗜睡、意识不清可以给予纳洛酮对抗治疗。（5）床旁备齐急

33、救器械及药品，如除颤仪、吸痰器、气管切开及静脉切开包、呼吸兴奋剂、利尿剂等其他抢救药品。（6）密切观察患者神志、体温、脉搏、呼吸、心率、心律、血压、尿量及其他临床变化，并做好病情动态的护理记录。四、不良反应防治预防原则：1）、严格把握用药指征，减少用药种类。合用1-5种ADR3.8%，6-15种28%，大于等于16种84% 。2）、熟悉ADR，结合患者生理、病理给药。对年老或肾功能不全者减量或避免肾功能损害药物；孕妇、乳母、婴幼儿不宜用喹诺酮类、四环素类药物；癫痫病史者，禁用亚胺培南；传染性单核细胞增多者避免用氨苄西林等。3）、充分考虑药物相互作用的影响。如氨基糖苷和万古霉素均有肾毒性，连用A

34、DR加重；头孢孟多、头孢哌酮等容易发生出血（2或3代头孢），和维生素K1连用减轻ADR4）、注意给药的每一环节。如：青霉素易降解，要即溶即用，减少降解产物致变态反应；红霉素或大剂量青霉素钾盐，给予较多的溶液稀释，减少局部刺激；氨基糖苷类一日一次给药，降低耳肾毒性（与药物的峰浓度无关，而是谷浓度高导致）；万古霉素要减缓低速，避免红人综合征（皮肤粘膜呈红色或或橙色。面部、颈及躯干红斑性充血、瘙痒等。因原形药物及代谢产物呈橘红色、在机体内使组胺释放，可能导致尿、粪便、唾液、泪液、汗液、痰染成橘红色或红色。服用后能出现此反应的药物有万古霉素、万君雅、替考拉宁、利福平等。输入万古霉素10 min内可引起

35、颈部和躯干出现皮肤潮红，或称红颈。快速推注或短时内静滴万君雅可使组胺释放出现面部、颈及躯干红斑性充血、瘙痒，所以每次静滴应在60分钟以上，利福平眼药水药物过量亦可引起红人综合症）。5）、密切观察有无不良事件发生。处理原则：正确判断不良反应与药物之间的因果关系，对症处理（如：轻度过敏用抗过敏药，重度过敏用糖皮质激素，肝损伤时要大量水化和保肝药物，肾损伤血液透析和大量水化，水化治疗指大量输血保证尿液量避免出现肝肾功能的严重损伤），药物跟换、减量或继续使用。第五章、抗菌药的滥用一、滥用概况二、滥用原因三、滥用的危害抗菌药的选择性压力是造成耐药的主要原因，如NDM-1于2008年子啊尿路感染患者四、滥

36、用的控制第六章 抗菌药的使用误区一、抗菌药用药误区抗菌药消炎药：抗菌药针对无菌性炎症，是对症治疗的药物，如激素类和解热镇痛抗炎药布洛芬、吲哚美辛（消炎痛）等。预防性用药导致耐药菌株的形成。感冒伴下列指征时考虑使用抗菌药：发热不退细菌培养发现病原菌者；白细胞总数增多，出现气管炎（咳嗽、有浓痰）或肺炎征兆者；6个月以下的婴儿（防治继发细菌感染）。长期大量使用广谱抗菌药使菌群失调，导致二重感染，抗生素腹泻。频繁更换抗菌药导致细菌耐药性，使用后应该观察2-3天；一旦有效就停药，是杀菌效果减退，残余菌反扑，使急性感染转变为慢性感染，迁延难愈，待细菌培养成阴性，继续使用3-5天，症状消失停药，症状恶化换药

37、或联合用药，切记抗菌药必须足量、足程服用。口服给药方便安全ADR少，用于感染比较轻，病情不太危机时；病情加重或无法口服给药时用静滴，其ADR较重。二、儿童用药常见误区：单纯感冒服用抗菌药、腹泻乱用抗菌药、咳嗽气喘急用抗菌药、忽视儿童该慎用的抗菌药。儿童腹泻水杨便，为病毒感染且多为轮状病毒，婴幼儿腹泻指南：补充体液、补充锌、持续喂养、病情无好转及时就医。氯霉素滴眼液损害骨髓造血干细胞，新生儿和早产儿禁用，12岁以下少用，因其解毒功能较弱，宜在体内蓄积。喹诺酮类损害儿童软骨细胞的再生能力，引起关节畸形，也可抑制成骨细胞生长，18岁及未成年尤其是男童14岁女童12岁前禁用。儿童少用氨基糖苷类药物，用

38、药时要通过TDM和电测听密切监察耳毒性。 8岁以下儿童禁用四环素类抗菌药，其不仅损害牙釉质，且沉积骨骼中导致骨骼发育变缓。三、孕期哺乳期用药氯霉素：尚未发现致畸作用，抑制骨髓造血，导致灰婴综合征，必要时需TDM ，孕期尤其是孕晚期慎用。四环素类：胎儿牙釉质色素沉着，孕妇静滴可致脂肪肝，对胎儿亦具肝毒性。 青霉素类、头孢菌素类、-内酰胺类、氨基糖苷类（听力减退）在乳汁中含量较少，低于1%，氟喹诺酮类、四环素类、大环内酯类、氯霉素、磺胺类（核黄疸新生儿胆黄素升高损害中枢神经、溶血性贫血）、甲恶唑、甲氧苄啶、异烟肼、甲硝唑等在乳汁中含量较高，美国FDA(食品药品监督管理局)孕期药物安全分级四、针对性

39、用药老年人:（量为成年人的1/22/3). 发生感染机会多、易被基础症掩盖、临床表现不典型。避免毒性大的抗菌药（万古霉素、氨基糖苷类）；减量应用毒性低的（青霉素类，头孢菌素类、非典型-内酰胺类，经肾排泄）；适宜选杀菌剂（青霉素类、头孢菌素类）。老年人联合用药指征：病原菌未明的感染，先行联合用药；单一抗菌药不能控制的混合感染（胃穿孔）；单药不能控制的败血症或心内膜炎（慢性骨髓炎慢性尿路感染等）；长期用药导致细菌产生耐药；感染部位抗菌药不宜渗入（流行性脑膜炎）。肾功能不全者维持原剂量或剂量略减：由肝脏代谢或肝胆系统排泄的大环内脂类和多西环素等。剂量需要-适当调整：无明显肾毒性或轻微肾毒性，但排泄途

40、径主要为肾，青霉素和头孢菌素类的大多数。剂量必须减少：均有明显的肾毒性，经肾脏排泄，氨基糖苷类、万古霉素、多粘菌素等。不宜使用：多西环素以外的四环素类，容易引起氮质血症。肝功能不全时：导致抗菌药在肝脏的代谢异常，不良反映的发生率增高。 按原治疗量应用：经过肾脏排泄或肝肾排泄对肝无毒性的，如：-内酰胺类、氨基糖苷类、万古霉素等。严重肝病时减量慎用：虽经肝排泄，肝功能减退时无明显肝毒性，如：红霉素、甲硝唑等。肝病时减量慎用：经肝排泄，肝功能减退时有一定的肝毒性，如：林可霉素、莫西沙星、异烟肼等。肝病时避免应用：药物经肝清除，肝功能减退时有明显肝毒性，如：四环素、氯霉素、利福平等。第七章 抗菌药的监管耐药性检测协作中心2014年WHO首次发布抗菌药耐药：全球检测报告表明不再是一种预测，提出患者要遵医嘱、按需使用、不共用，医生加强防控、按需开方、按病开方，决策者要跟踪耐药、管理药物，制药业要增强研发、合作共享。WHONET软件：可就地提供报告指导正确选择抗菌药治疗个别患者；早期通告新的及多重交叉耐药菌株的出现有助于控