修改2012杨钙抗药

1、钙通道阻滞药钙通道阻滞药(Calcium channel blockers or calcium antagonists)中南大学药学院中南大学药学院杨芝春杨芝春NeherSakmannHodgkinHuxley19631963年诺贝尔奖，提出离年诺贝尔奖，提出离子通道概念子通道概念19911991年诺贝尔奖，提出膜年诺贝尔奖，提出膜片钳技术片钳技术膜片钳膜片钳 (Patch-clamp)技术技术探头探头计算机计算机模数转换模数转换膜片钳放大器膜片钳放大器样品池样品池单细胞单细胞Patch Clamp离子通道药理学离子通道药理学Patch-clamp技术技术新药开发新药开发Na+,Ca2+,K

2、+,Cl-等电流等电流分子生物学技术分子生物学技术单细胞电流记录单细胞电流记录离子通道的结构与功能离子通道的结构与功能药物作用机制药物作用机制基因克隆及蛋白表达基因克隆及蛋白表达通道蛋白功能测定通道蛋白功能测定钙通道的类型钙通道的类型l 受体调控的钙通道受体调控的钙通道(receptor operated calcium channel，ROC)；l 电压依赖的钙通道电压依赖的钙通道(voltage dependent calcium channel，VDC)，根椐其电导值及动力学特性的不同又分若干亚型：，根椐其电导值及动力学特性的不同又分若干亚型：L、T、N、P、Q、R等等性质性质T通道通道

3、L通道通道N通道通道P通道通道R通道通道电导（电导（pS） 58 1115 1025 1020 15激活激活(mV)低（低（-70） 高（高（-30） 高（高（-30）高（高（-30）高（高（-40）失活速度失活速度 快快 慢慢 中等中等中等中等慢慢 快快渗透性渗透性Ba2+=Ca2+Ba2+Ca2+Ba2+Ca2+ ?Ba2+Ca2+分布分布 广泛广泛心血管、神心血管、神经元经元 神经元神经元 神经元神经元神经元神经元功能功能起搏、起搏、EC/SS耦耦联，细胞生长联，细胞生长EC/SS耦联，耦联，动作电位动作电位神经递质释放神经递质释放神经递质释放神经递质释放神经递质释神经递质释放放硝苯地平

4、硝苯地平 +维拉帕米维拉帕米 +米贝地尔米贝地尔 + + ？ ？ ？Cd+ - + + - +各种电压门控性钙通道的电生理学及药理学性质的比较各种电压门控性钙通道的电生理学及药理学性质的比较 钙拮抗药是指能选择性地阻滞钙拮抗药是指能选择性地阻滞Ca2+经细胞膜上经细胞膜上电压依赖性钙通道进入胞内、减少胞内电压依赖性钙通道进入胞内、减少胞内Ca2+浓度，浓度，从而影响细胞功能的药物。从而影响细胞功能的药物。 钙通道阻滞药钙通道阻滞药(calcium channel blockers or calcium antagonists)钙通道阻滞药的作用机制钙通道阻滞药的作用机制激活门激活门激活门激活门

5、激活门激活门失活门失活门失活门失活门失活门失活门Na+Ca2+K+静息态静息态失活态失活态激活态激活态复活复活钙通道阻滞药的作用机制钙通道阻滞药的作用机制除极化除极化复极化复极化失活失活频率频率（使用）（使用）依赖性依赖性 通道开放的频率与药物的阻滞强度呈正通道开放的频率与药物的阻滞强度呈正相关即开放的频率越快，药物作用越强。但相关即开放的频率越快，药物作用越强。但药物对频率的依赖性有不同，维拉帕米和地药物对频率的依赖性有不同，维拉帕米和地尔硫卓明显，而硝苯地平则无。尔硫卓明显，而硝苯地平则无。钙通道阻滞药的作用方式钙通道阻滞药的作用方式 Cellmembrane1outin+20-80mV2

6、地尔硫卓地尔硫卓维拉帕米维拉帕米11outin+20-80-3021硝苯地平硝苯地平 CellmembranemV钙通道阻滞药的作用方式钙通道阻滞药的作用方式 组织选择性组织选择性 电压依赖性钙通道（电压依赖性钙通道（L型及型及T型）主要存型）主要存在于心肌和血管平滑肌；受体调控性钙通道在于心肌和血管平滑肌；受体调控性钙通道主要存在于非血管平滑肌；钙通道阻滞药主主要存在于非血管平滑肌；钙通道阻滞药主要作用于电压依赖性的要作用于电压依赖性的L型钙通道，故对心型钙通道，故对心血管有一定的选择性。血管有一定的选择性。钙通道阻滞药的作用方式钙通道阻滞药的作用方式l I类：选择性作用于类：选择性作用于L

7、-型钙通道型钙通道 Ia类：二氢吡啶类类：二氢吡啶类(dihydropyridines, DHPs)：硝苯地平硝苯地平(nifedipine)、尼群地平尼群地平(nitrendipine)、氨氯地平、氨氯地平(amlodipine)、尼莫地平、尼莫地平(nimodipine) Ib类：苯硫卓类（类：苯硫卓类（benzothiazepine, BTZs）：）：地尔硫卓地尔硫卓(diltiazem)等等 Ic类：苯烷胺类类：苯烷胺类(phenylalkylamines, PAAs)：维拉帕米维拉帕米(verapamil) 等。等。 Id类：粉防己碱类类：粉防己碱类l II类：选择性作用于其它电压门

8、控钙通道类：选择性作用于其它电压门控钙通道 作用于作用于T型钙通道：米拉贝尔、苯妥英、右美沙芬型钙通道：米拉贝尔、苯妥英、右美沙芬 作用于作用于N-型钙通道：芋螺毒素型钙通道：芋螺毒素 作用于作用于P-型钙通道：某些蜘蛛毒素型钙通道：某些蜘蛛毒素l III类：非选择性钙通道调节物类：非选择性钙通道调节物 普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、氟桂利嗪等普尼拉明、苄普地尔、卡罗维林、氟桂利嗪等钙通道阻滞药分类钙通道阻滞药分类（国际药理学联合会）（国际药理学联合会）按作用特点分类按作用特点分类一、选择性作用于血管的钙拮抗药一、选择性作用于血管的钙拮抗药（二氢吡啶类钙拮抗药）：（二氢吡啶类钙拮抗药）：硝苯地

9、平硝苯地平nifedipine; 氨氯地平氨氯地平amlodipine；尼莫地平尼莫地平nimodipine; 尼群地平尼群地平nitredipine; 非洛地平非洛地平felodipine; 伊拉地平伊拉地平isradipine; 尼卡地平尼卡地平nicadipine; 尼索地平尼索地平nisoldipine。二、减慢心率的钙拮抗药：二、减慢心率的钙拮抗药：维拉帕米维拉帕米verapamil; 地尔硫卓地尔硫卓diltiazem。三、其它钙拮抗药：三、其它钙拮抗药： 按药物发展过程及特点分类：按药物发展过程及特点分类： 第一代第一代: :硝苯地平、维拉帕米、地尔硫卓硝苯地平、维拉帕米、地尔硫

10、卓 第二代第二代: :血管选择性血管选择性: :非洛地平非洛地平, ,尼莫地平尼莫地平 第三代第三代: :血管选择性强血管选择性强, ,半衰期长，作用久半衰期长，作用久 普拉地平普拉地平, ,氨氯地平氨氯地平硝苯地平硝苯地平（nifedipine nifedipine 心痛定）心痛定）v 舒血管作用较强，抑制心脏作用较弱舒血管作用较强，抑制心脏作用较弱v主要治疗心绞痛和高血压，以及哮喘、雷诺病等。主要治疗心绞痛和高血压，以及哮喘、雷诺病等。NO2HNCOOCH3H3COOCCH3H3CH作用：作用：1 1、抑制心脏：负性肌力、负性传导、负性频率、抑制心脏：负性肌力、负性传导、负性频率2 2、舒

11、张血管、舒张血管3 3、抑制其他平滑肌的收缩、抑制其他平滑肌的收缩用途：用途： 阵发性室上性心动过速、心绞痛、高血压、阵发性室上性心动过速、心绞痛、高血压、肥厚性心肌病等肥厚性心肌病等代谢：代谢： 肝肝CYP3A4CYP3A4的强抑制剂，自身亦通过的强抑制剂，自身亦通过CYP3A4CYP3A4代代谢，老人及严重肝病者排泄减慢，用量应酌减。谢，老人及严重肝病者排泄减慢，用量应酌减。维拉帕米（维拉帕米（Verapamil）负性肌力；负性肌力； 负性频率：较强负性频率：较强 3. 扩张冠脉和侧枝循环扩张冠脉和侧枝循环、冠脉流量、冠脉流量 4. 扩张外周血管；扩张外周血管；5. 改善心肌代谢，保护线粒

12、体功能改善心肌代谢，保护线粒体功能地尔硫卓（地尔硫卓（Diltiazem）维拉帕米与地尔硫卓维拉帕米与地尔硫卓抑制心脏作用较强；抑制心脏作用较强；增加冠脉血流；增加冠脉血流；舒张血管等。舒张血管等。尼莫地平（尼莫地平（nimodipinenimodipine）1. 1.亲脂性大，扩脑血管作用强亲脂性大，扩脑血管作用强脑血流量脑血流量、 改善脑循环、保护脑细胞改善脑循环、保护脑细胞 2. 2.对蛛网膜下腔出血的急性缺血性中风对蛛网膜下腔出血的急性缺血性中风可缓可缓 解脑血管痉挛解脑血管痉挛减少神经症状及病死率。减少神经症状及病死率。v主要用于治疗脑血管疾病。主要用于治疗脑血管疾病。N(CH3)2

13、CHOCCOCH2CH2OCH3CH3HH H3 3C CO OO ON NO O2 2维拉帕米维拉帕米地尔硫卓地尔硫卓硝苯地平硝苯地平尼莫地平尼莫地平外周血管外周血管 + + + + + + + +冠脉血管冠脉血管 + + + + + + + +脑血管脑血管 + + + + + + + + +轻度作用；轻度作用；+中度作用；中度作用；+明显作用明显作用钙拮抗剂对各类血管的选择性钙拮抗剂对各类血管的选择性NCOOCH2CH3H3COOCCH2OCH2CH2NH2H3CHC Cl lH H氨氯地平氨氯地平amlodipineamlodipine第二代第二代DHPDHP类药物类药物v起效慢、减轻反

14、射性心率加快；起效慢、减轻反射性心率加快；v半衰期长；半衰期长；v血药浓度峰谷波动小；血药浓度峰谷波动小；v促进缓激肽中介的促进缓激肽中介的NONO的产生；的产生；v防止或逆转心肌肥厚。防止或逆转心肌肥厚。氟桂嗪（氟桂嗪（flunarizineflunarizine）对脑血管有选择性舒张作用，防止缺血后对脑血管有选择性舒张作用，防止缺血后神经细胞神经细胞Ca2+ 的积储的积储保护脑细胞保护脑细胞促进促进RBC的变形能力、改善微循环的变形能力、改善微循环用于治疗脑血管功能障碍、脑供血障碍、用于治疗脑血管功能障碍、脑供血障碍、偏头痛、脑血管性痴呆。增加智力、改善偏头痛、脑血管性痴呆。增加智力、改善

15、记忆记忆不良反应少不良反应少:偶见嗜睡、皮疹偶见嗜睡、皮疹药理作用药理作用- -对心肌的作用对心肌的作用负性肌力负性肌力Ca2+内流内流“兴奋兴奋-收缩脱耦联收缩脱耦联” 心肌收缩力心肌收缩力扩血管扩血管交感交感收缩力收缩力抵消（硝苯地平）抵消（硝苯地平）维拉帕米（维拉帕米（4） 地尔硫卓（地尔硫卓（2）硝苯地平（）硝苯地平（1）负性频率和负性传导负性频率和负性传导药理作用药理作用- -对心肌的作用对心肌的作用Ca2+内流内流4相自发除极速率相自发除极速率窦房结窦房结自律自律 0相除极相除极房室结房室结传导速度传导速度心率心率 维拉帕米，地尔硫卓（维拉帕米，地尔硫卓（5） 硝苯地平（硝苯地平（

16、01）负性肌力、频率：负性肌力、频率：心肌耗心肌耗02；血管扩张；血管扩张后负荷后负荷耗耗02。 2) 减少细胞内钙量（细胞内减少细胞内钙量（细胞内Ca2+积蓄积蓄钙超钙超 负荷负荷引起细胞坏死）引起细胞坏死） 避免细胞坏死。避免细胞坏死。3) 抗氧化作用抗氧化作用保护缺血心肌，逆转心肌肥厚保护缺血心肌，逆转心肌肥厚药理作用药理作用- -对心肌的作用对心肌的作用血管平滑肌血管平滑肌 特点：特点： 扩小扩小外周阻力外周阻力后负荷后负荷; 对痉挛性收缩血管作用更强；对痉挛性收缩血管作用更强； 对冠脉较敏感，脑血管亦敏感；对冠脉较敏感，脑血管亦敏感； 硝苯地平硝苯地平（5） 维拉帕米维拉帕米（4）地

17、尔硫卓（地尔硫卓（3） l 舒张动脉舒张动脉- -尤冠状动脉尤冠状动脉-治疗心绞痛治疗心绞痛l 脑血管脑血管-增加血流量，尼莫地平增加血流量，尼莫地平l 外周血管外周血管-治疗外周血管痉挛性疾病治疗外周血管痉挛性疾病l 肾血管肾血管-增加肾血流量，排钠利尿增加肾血流量，排钠利尿其它平滑肌其它平滑肌 支气管、胃肠道、输尿管及子宫平滑肌支气管、胃肠道、输尿管及子宫平滑肌药理作用药理作用- -对平滑肌的作用对平滑肌的作用抑制组胺的释放、抑制组胺的释放、LTD4的合成、减少支气管粘液的分泌的合成、减少支气管粘液的分泌松弛平滑肌的机理：松弛平滑肌的机理： Ca2+ channel open Ca2+i

18、(Ca2+- CaM) calcium channel blockers * MLCK MLCK MLC MLC-PO4 actin contraction Myosin-ligh chain kinase（MLCK） （肌凝蛋白轻链激酶）（肌凝蛋白轻链激酶）负性肌力负性肌力 负性频率负性频率冠脉扩张冠脉扩张外周血管扩张外周血管扩张维拉帕米维拉帕米 + + + + + + + +硝苯地平硝苯地平 - - - - + + + +地尔硫卓地尔硫卓 + + + + + + + +三种钙通道阻滞药心血管效应的比较三种钙通道阻滞药心血管效应的比较注：注：+ +为作用的强弱，为作用的强弱，-为无作用为无作

19、用由于舒张血管平滑肌引起降血压，从而交感神经活由于舒张血管平滑肌引起降血压，从而交感神经活性反射性增高，抵消负性肌力，硝苯地平最明显性反射性增高，抵消负性肌力，硝苯地平最明显l 减少钙内流，减轻减少钙内流，减轻Ca2+超载所造成的动脉壁损害；超载所造成的动脉壁损害；l 抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管壁顺应性；抑制平滑肌增殖和动脉基质蛋白质合成，增加血管壁顺应性；l 抑制脂质过氧化，保护内皮细胞；抑制脂质过氧化，保护内皮细胞；l 硝苯地平使胞内硝苯地平使胞内cAMP溶酶体酶对胆固醇酯水解活性溶酶体酶对胆固醇酯水解活性动动脉壁脂蛋白代谢脉壁脂蛋白代谢细胞内胆固醇细胞内胆固醇药理作用药

20、理作用- -抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化l 对红细胞对红细胞 减轻减轻Ca2+超负荷对红细胞的损伤超负荷对红细胞的损伤l 对血小板活化的抑制作用对血小板活化的抑制作用-地尔硫卓地尔硫卓 钙拮抗药可影响血小板第一时相的可逆性聚集和第二钙拮抗药可影响血小板第一时相的可逆性聚集和第二时相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集时相的不可逆性聚集而抑制血小板的聚集药理作用药理作用- -改善组织血流作用改善组织血流作用临床应用临床应用一）心血管系统疾病一）心血管系统疾病1. 1. 心绞痛心绞痛3. 3.心律失常心律失常2. 2.高血压高血压4. 4.心肌梗塞心肌梗塞5. 5.肥厚性心肌病肥厚性心肌病6. 6.慢

21、性心功能不全慢性心功能不全三）其它三）其它: :雷诺病等雷诺病等 二）脑血管疾病二）脑血管疾病钙阻滞药的临床应用比较表钙阻滞药的临床应用比较表 疾病疾病维拉帕米维拉帕米硝苯地平硝苯地平地尔硫卓地尔硫卓 心绞痛心绞痛 稳定型稳定型 + + + + + + 变异型变异型 + + + + + + 不稳定型不稳定型 + + + + + +阵发性室上性心动过速阵发性室上性心动过速 + + - - + +心房扑动、颤动心房扑动、颤动 + + - - + + 高血压高血压 + + + + + +肥厚性心肌病肥厚性心肌病 + + - - - - 雷诺氏病雷诺氏病 + + + + + +脑血管痉挛（出血后）脑血

22、管痉挛（出血后） - - + + - -+很常用；很常用；+常用；常用；+ +可用，可用，- -不用不用口服吸收快而完全（口服吸收快而完全（90），但有首过消除），但有首过消除效应，生物利用度较低（效应，生物利用度较低（60）。血浆蛋白）。血浆蛋白结合率较高（结合率较高（80）；经肝脏氧化代谢，肾）；经肝脏氧化代谢，肾排泄，尿中原形药物很少（排泄，尿中原形药物很少（10），故肝功），故肝功不全者应减少用量。本类药物半衰期差异较大。不全者应减少用量。本类药物半衰期差异较大。体内过程体内过程三种钙阻滞剂的药物代谢动力学参数三种钙阻滞剂的药物代谢动力学参数维拉帕米维拉帕米硝苯地平硝苯地平地尔硫卓地尔

23、硫卓口服吸收率口服吸收率(%)909090生物利用度生物利用度(%)1020607020起效时间起效时间(分分)iv 1舌下舌下3舌下舌下3口服口服(分分)302030达峰时间达峰时间(分分)iv 5舌下舌下20-口服口服(小时小时)35120.5治疗血药浓度治疗血药浓度(ng/ml)303002510050200蛋白结合率蛋白结合率(%)909085消除消除t1/2(小时小时)855代谢部位及产物代谢部位及产物肝，有活性代谢物肝，有活性代谢物肝，无活性代谢物肝，无活性代谢物肝，有活性代谢物肝，有活性代谢物首关消除效应首关消除效应(%)85203090分布容积（分布容积（L.kg-1）6.11

24、.35.3排泄排泄(%)消化道消化道151060 肾肾709030l过度扩张血管：过度扩张血管： 颜面潮红，踝部水肿、头痛，恶心，眩晕等颜面潮红，踝部水肿、头痛，恶心，眩晕等; ; 体位性低血压；体位性低血压； 硝苯地平：扩血管硝苯地平：扩血管反射性心率反射性心率诱发心绞痛诱发心绞痛l 心脏抑制：心脏抑制： 维拉帕米维拉帕米: :房室传导阻滞房室传导阻滞, , 心动过缓心动过缓, , 负性肌力负性肌力加重心衰加重心衰不良反应不良反应【禁忌证禁忌证】 维拉帕米及地尔硫卓忌用于严重心衰、病窦综合征、维拉帕米及地尔硫卓忌用于严重心衰、病窦综合征、 度房室传导阻滞、窦性心动过缓。度房室传导阻滞、窦性心动过缓。 低血压者忌用硝苯地平。低血压者忌用硝苯地平。短效制剂的心血管不良反应发生率明显高于长效制剂。短效制剂的心血管不良反应发生率明显高于长效制剂。临床药物选择临床药物选择- -高血压高血压l 严重高血压，或兼有冠心病严重高血压，或兼有冠心病- -选硝苯