血液和造血系统药物

1、血液和造血系统药物血液和造血系统药物 Drugs Used in Disorders of bleeding天津医科大学基础医学院天津医科大学基础医学院药理教研室药理教研室 孟林孟林促凝血药和抗凝血药促凝血药和抗凝血药Coagulants and anticoagulants促凝血药促凝血药coagulantsn定义：定义： 是用于治疗凝血因子缺乏、纤溶功是用于治疗凝血因子缺乏、纤溶功能过强或血小板减少等原因所致凝血功能能过强或血小板减少等原因所致凝血功能障碍的一类药物。障碍的一类药物。n药物：药物： 影响影响凝血凝血过程药过程药 维生素维生素K(vitamine K) 凝血因子制剂或血浆凝血

2、因子制剂或血浆 抗纤维蛋白溶解药抗纤维蛋白溶解药 antifibrinolytics 氨甲苯酸氨甲苯酸(P-aminomethyl benzoic acid, PAMBA) 氨甲环酸氨甲环酸(tranexamic acid)维生素维生素K(vitamine K)是一族具有甲萘醌基本结构的物质是一族具有甲萘醌基本结构的物质n脂溶性维生素脂溶性维生素K - K1存在于绿色植物中存在于绿色植物中 - K2由肠道细菌产生由肠道细菌产生n水溶性维生素水溶性维生素K - K3(menadione sodium bisulfate，亚硫酸氢钠甲，亚硫酸氢钠甲萘醌萘醌)、 - K4(menadiol，甲萘氢醌

3、，甲萘氢醌)作用及机制作用及机制n肝脏首先合成凝血因子肝脏首先合成凝血因子II、IIV、IX、X的前的前体物质体物质n氢醌型维生素氢醌型维生素K参与该凝血因子的羧化而变参与该凝血因子的羧化而变为成熟的凝血因子为成熟的凝血因子n成熟的凝血因子与成熟的凝血因子与Ca2+结合而具有凝血活性。结合而具有凝血活性。n经过羧化反应，氢醌型维生素经过羧化反应，氢醌型维生素K转变为环氧转变为环氧型维生素型维生素K，后者又可经环氧还原酶的作用，后者又可经环氧还原酶的作用还原为氢醌型，继续参与羧化反应。还原为氢醌型，继续参与羧化反应。维生素维生素K临床应用临床应用n维生素维生素K缺乏引起的出血缺乏引起的出血 -

4、梗阻性黄疽、胆瘘梗阻性黄疽、胆瘘 - 新生儿因维生素新生儿因维生素K产生不足所致出血产生不足所致出血 - 广谱抗生素引起的出血广谱抗生素引起的出血n口服抗凝血药过量的解救口服抗凝血药过量的解救n胆道蛔虫症胆道蛔虫症抗纤维蛋白溶解药抗纤维蛋白溶解药antifibrinolyticsn药物药物 - 氨甲苯酸氨甲苯酸(P-aminomethyl benzoic acid, PAMBA) - 氨甲环酸氨甲环酸(tranexamic acid) n作用作用 减少纤维蛋白的降解而产生止血作用。减少纤维蛋白的降解而产生止血作用。 - 低剂量时阻止纤溶酶原的活化低剂量时阻止纤溶酶原的活化 - 高剂量时直接抑制

5、纤溶酶的活性高剂量时直接抑制纤溶酶的活性n临床应用临床应用 - 纤溶亢进引起的出血，如含有纤溶酶原激活物的器官纤溶亢进引起的出血，如含有纤溶酶原激活物的器官(肝、肺、前列腺、尿道和肾上腺等肝、肺、前列腺、尿道和肾上腺等)手术或创伤后手术或创伤后 - 对抗促纤溶药物过量对抗促纤溶药物过量抗凝血药抗凝血药anticoagulants n定义定义 - 抗凝血药是指能通过干扰机体生理性凝血过程抗凝血药是指能通过干扰机体生理性凝血过程的某些环节而阻止血液凝固的药物。的某些环节而阻止血液凝固的药物。n药物药物 - 肝素肝素 heparin 注射注射 - 香豆素类抗凝剂香豆素类抗凝剂 coumarins 口

6、服口服 - 枸橼酸钠枸橼酸钠 sodium citrate肝素肝素 heparin药理作用药理作用n抗凝作用抗凝作用 体内、体外抗凝，作用迅速。体内、体外抗凝，作用迅速。n抗动粥作用抗动粥作用 - 调节血脂作用；调节血脂作用； TG ,CM,VLDL, HLD - 保护动脉内皮作用；保护动脉内皮作用； - 抗平滑肌细胞增殖的作用。抗平滑肌细胞增殖的作用。n其他其他 - 降低血液粘度和抗炎等作用。降低血液粘度和抗炎等作用。肝素抗凝机制肝素抗凝机制n肝素的抗凝机制由肝素的抗凝机制由抗凝血酶抗凝血酶 III（AT ）介导）介导 - AT是血浆中的抗凝物质，它是丝氨酸蛋白酶的抑制剂是血浆中的抗凝物质，

7、它是丝氨酸蛋白酶的抑制剂(serine protease inhibitor) - 作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子作用于以丝氨酸为活性中心的凝血因子a、a、a、a、a、和和a等，使之失活而产生抗凝作用。等，使之失活而产生抗凝作用。n肝素抗凝机制肝素抗凝机制 - 肝素带大量负电荷，可与带正电荷的肝素带大量负电荷，可与带正电荷的AT形成可逆性形成可逆性复合物，使复合物，使AT发生构型的改变，更充分地暴露出其发生构型的改变，更充分地暴露出其活性中心，从而加速活性中心，从而加速AT对凝血因子对凝血因子a、a、a、a、 a、和和a等的灭活。等的灭活。 - 肝素可加速此过程达肝素可加速此过程达1000

8、倍以上。倍以上。肝素的临床应用肝素的临床应用n防治血栓栓塞性疾病。防治血栓栓塞性疾病。n治疗早期弥散性血管内凝血治疗早期弥散性血管内凝血(DIC) n体外抗凝体外抗凝 如心血管手术、血液透析等的抗凝如心血管手术、血液透析等的抗凝。 肝素的不良反应肝素的不良反应n出血出血 发生率为发生率为5%10%，轻度自发性出血，停药可，轻度自发性出血，停药可自行恢复，严重出血以自行恢复，严重出血以硫酸鱼精蛋白硫酸鱼精蛋白(protamine sulfate)解救解救，1mg硫酸鱼精蛋白约中和硫酸鱼精蛋白约中和1mg的肝素，的肝素，每次不能超过每次不能超过50mg。n血小板血小板 发生率发生率5%5%6%6%

9、n过敏反应过敏反应 发热、皮疹、鼻炎等。发热、皮疹、鼻炎等。n其他其他 长期应用可引起脱发、骨质疏松等。长期应用可引起脱发、骨质疏松等。低分子量肝素低分子量肝素 low molecular weight heparin , LMWHn低分子量肝素的特点：低分子量肝素的特点： - 对因子对因子a有选择性对抗作用，对其它因子和血小板的有选择性对抗作用，对其它因子和血小板的影响较小，引起的出血并发症少影响较小，引起的出血并发症少 - 抗凝血作用强，分子量越小的肝素抗抗凝血作用强，分子量越小的肝素抗a作用越强作用越强 - 生物利用度高、半衰期长生物利用度高、半衰期长n临床常用的临床常用的LMWH制剂制

10、剂 - 依诺肝素依诺肝素enoxaparin lovenox、 - 替地肝素替地肝素tedelparin fragmin、 - 藻酸双酯钠藻酸双酯钠polysacccharide sulfate等。等。香豆素类抗凝剂香豆素类抗凝剂 coumarin anticoagulantsn香豆素类是一类含有香豆素类是一类含有4-羟基香豆素基本结构的羟基香豆素基本结构的药物，为口服抗凝血药。药物，为口服抗凝血药。n常用药物常用药物 - 华法林华法林(warfarin) - 双香豆素双香豆素(dicoumarol) - 醋硝香豆素醋硝香豆素(acenocoumarol)药理作用与机制药理作用与机制n香豆素类

11、是一种香豆素类是一种口服口服抗凝血药，体外无抗凝作抗凝血药，体外无抗凝作用。用。n本类药物是维生素本类药物是维生素K的拮抗剂。能抑制肝脏的的拮抗剂。能抑制肝脏的维生素维生素K环氧还原酶，阻止维生素环氧还原酶，阻止维生素K的环氧型的环氧型向氢醌型的转变，从而阻碍维生素向氢醌型的转变，从而阻碍维生素K的再利用，的再利用，影响凝血因子影响凝血因子II、VII、IX、X的活化，产生抗的活化，产生抗凝作用凝作用n临床应用临床应用 - 防治血栓栓塞性疾病，如静脉血栓栓塞、外周动脉防治血栓栓塞性疾病，如静脉血栓栓塞、外周动脉血栓栓塞、心房纤颤伴有附壁血栓、肺栓塞、心脏血栓栓塞、心房纤颤伴有附壁血栓、肺栓塞、

12、心脏外科手术和冠状动脉闭塞等。外科手术和冠状动脉闭塞等。 - 本药起效慢，对需快速抗凝者应先选用肝素，再应本药起效慢，对需快速抗凝者应先选用肝素，再应用香豆素类进行长期抗凝。用香豆素类进行长期抗凝。n不良反应不良反应 - 出血出血 发生率为发生率为9%10%，可累及机体的所有脏器。，可累及机体的所有脏器。轻度出血减量或停药即可缓解，但中度或严重出血轻度出血减量或停药即可缓解，但中度或严重出血者，应给予维生素者，应给予维生素K对抗。对抗。 - 其他其他 胃肠道反应、粒细胞增多等，华法林可能引胃肠道反应、粒细胞增多等，华法林可能引起肝脏损害，并有致畸作用。起肝脏损害，并有致畸作用。纤维蛋白溶解药纤

13、维蛋白溶解药溶栓药溶栓药thrombolytic drugsn药物药物 - 链激酶链激酶(streptokinase，SK) - 尿激酶尿激酶(urokinase，UK) - 组织型纤溶酶原激活剂组织型纤溶酶原激活剂(tissue-type plasminogen activator,t-PA)n作用作用 - 使血管内新鲜血栓溶解使血管内新鲜血栓溶解链激酶链激酶(streptokinase，SK)n药理作用与机制药理作用与机制 - 对多种原因引起的血管内新形成的血栓均有溶解作用对多种原因引起的血管内新形成的血栓均有溶解作用 - 特点：选择性差，呈现全身纤溶状态。特点：选择性差，呈现全身纤溶状态

14、。 - 机制：使纤溶酶原转化为纤溶酶，发挥溶解纤维蛋白机制：使纤溶酶原转化为纤溶酶，发挥溶解纤维蛋白的作用。的作用。n临床应用临床应用 - 血栓栓塞性疾病的治疗，如深部静脉血栓、肺栓塞、血栓栓塞性疾病的治疗，如深部静脉血栓、肺栓塞、眼底血管栓塞、心肌梗死均具有一定的疗效。眼底血管栓塞、心肌梗死均具有一定的疗效。n不良反应不良反应 - 易致全身性纤维蛋白溶解反应而引起出血，发生率约易致全身性纤维蛋白溶解反应而引起出血，发生率约为为5%，可用，可用抗纤溶药对抗抗纤溶药对抗。 - 过敏反应，可出现发热、寒战、头痛等过敏反应症状。过敏反应，可出现发热、寒战、头痛等过敏反应症状。尿激酶尿激酶(uroki

15、nase，UK)n作用作用 - 尿激酶能使纤溶酶原分子中的精氨酸尿激酶能使纤溶酶原分子中的精氨酸-缬氨酸肽缬氨酸肽键断裂，形成纤溶酶，产生纤溶作用。键断裂，形成纤溶酶，产生纤溶作用。n临床应用临床应用 - 同同SK，但，但UK不具有抗原性不具有抗原性、不引起过敏反应、不引起过敏反应n不良反应不良反应 - 出血、呕吐等。出血、呕吐等。组织型纤溶酶原激活剂组织型纤溶酶原激活剂tissue-type plasminogen activator,t-PAn组织型纤溶酶原激活剂是天然存在于机体的血管壁、组织型纤溶酶原激活剂是天然存在于机体的血管壁、心脏等组织中的物质。心脏等组织中的物质。nt-PA(或或

16、rt-PA)能能选择性地与血栓中的选择性地与血栓中的纤溶酶原结合纤溶酶原结合并激活为纤溶酶，溶解血栓。并激活为纤溶酶，溶解血栓。nt-PA对血浆中游离的纤溶酶原以及纤维蛋白的作用对血浆中游离的纤溶酶原以及纤维蛋白的作用很弱。所以，很弱。所以，t-PA的溶栓作用较强，对血栓具有选的溶栓作用较强，对血栓具有选择性，作用出现迅速，再灌注率高。择性，作用出现迅速，再灌注率高。n引起出血的副作用较小。引起出血的副作用较小。n主要用于心肌梗死、肺栓塞等主要用于心肌梗死、肺栓塞等抗血小板药抗血小板药 antiplatelet drugsn抗血小板药抗血小板药 是指能抑制血小板的粘附、聚集和释放功能，是指能抑

17、制血小板的粘附、聚集和释放功能，阻止血栓的形成，用于防治心脏或脑缺血性疾阻止血栓的形成，用于防治心脏或脑缺血性疾病、外周血栓栓塞性疾病的药物。病、外周血栓栓塞性疾病的药物。n血小板的聚集与解聚血小板的聚集与解聚- cAMP cAMP 抗血小板凝聚抗血小板凝聚. . PGI2能较强地刺激腺苷能较强地刺激腺苷酸环化酶，迅速增加血小板内酸环化酶，迅速增加血小板内cAMP浓度，降浓度，降低血小板的敏感性。低血小板的敏感性。- ADP、TXA2、肾上腺素和凝血酶等可使升高的、肾上腺素和凝血酶等可使升高的cAMP水平水平而诱导血小板的聚集。而诱导血小板的聚集。 血小板细胞膜磷脂 磷脂酶A2 花生四烯酸 脂

18、氧酶 环氧酶 阿司匹林类 LTS PGG2 PGH2 PGI2合成酶 TXA2合成酶 PGI2 TXA2 血管扩张 收缩血管 血小板解聚 血小板聚集花生四烯酸的代谢途径花生四烯酸的代谢途径（cAMP)（cAMP)利多格雷利多格雷ADP噻氯匹定噻氯匹定双嘧达莫双嘧达莫常用抗血小板药物常用抗血小板药物n环氧酶抑制药环氧酶抑制药 阿司匹林阿司匹林 aspirinenTXA2拮抗药拮抗药 利多格雷、利多格雷、前列环素（前列环素（PGI2）；）；n腺苷酸环化酶活化药和磷酸二酯酶抑制药腺苷酸环化酶活化药和磷酸二酯酶抑制药 双嘧达莫双嘧达莫(dipyridamole)n干扰干扰ADP介导血小板活化药介导血小

19、板活化药 噻氯匹定噻氯匹定(ticlopidine)n其他其他 利多格雷利多格雷Ridogreln作用作用 - 抑制抑制TXA2合成酶合成酶 - 阻断阻断TXA2受体受体n应用应用 - 防治血管栓塞，降低中风发生率防治血管栓塞，降低中风发生率n不良反应不良反应 - 胃肠道反应胃肠道反应双嘧达莫双嘧达莫(dipyridamole),又名潘生丁又名潘生丁n药理作用药理作用 - 抑制血小板粘附和聚集。抑制血小板粘附和聚集。n机制机制 - 增加增加cAMP含量，抑制血小板聚集含量，抑制血小板聚集激活腺苷酸环化酶，使血小板内激活腺苷酸环化酶，使血小板内cAMP的含量增加；的含量增加；抑制磷酸二酯酶的活性，减少抑制磷酸二酯酶的活性，减少cAMP水解为水解为5-AMP - 抑制抑制TXA2生成，而刺激生成，而刺激PGI2生成并增强其活性。生成并增强其活性。n临床应用临床应用 - 防治血栓栓塞性疾病。防治血栓栓塞性疾病。n不良反应不良反应 - 表现为胃肠道症状、头晕和外周血管扩张所致的面红、表现为胃肠道症状、头晕和外周血管扩张所致的面红、皮疹、乏力等