第三章药物生物信息学概述

1、第三章第三章 药物生物信息学概述药物生物信息学概述生物信息学在药学领域的应用生物信息学在药学领域的应用 一、信息收集一、信息收集 数据库的使用数据库的使用 二、信息处理二、信息处理 序列分析序列分析 功能预测功能预测 三、药物设计三、药物设计一、信息收集初步调研确定合适的药物或药物作用靶：初步调研确定合适的药物或药物作用靶： 疾病相关代谢途径、信号传导途径疾病相关代谢途径、信号传导途径可行性分析：可行性分析： 靶点结构、化合物信息靶点结构、化合物信息 2003年SARS，我们申请到的课题 要使用基因工程技术表达SARS 3CL-proteinase，思考一下该如何进行研究。目的基因获得方法：1

2、. DNA文库2. cDNA文库（逆转录法）3. PCR4. 化学合成humanArabidopsis拟南芥拟南芥Thermotoga maritimaEscherichia coli大肠杆菌大肠杆菌Buchnerasp. APSRickettsia prowazekiiUreaplasma urealyticumBacillus subtilisDrosophila melanogasterThermoplasma acidophilumPlasmodium falciparumHelicobacter pylori mouseCaenorhabitis elegansratBorrelia

3、 burgorferiBorrelia burgorferiAquifex aeolicusNeisseria meningitidis Z2491Mycobacterium tuberculosis 至至2004年年2月，已有月，已有172个模式生物个模式生物的基因组被测定，包括的基因组被测定，包括20个真核生物个真核生物（Eukaryota）、）、18个古细菌个古细菌（Archaea）、）、134个细菌个细菌（Bacteria） 大量的序列信息存储于各种数据库中：1）数据库构建2）数据库检索3）序列信息向数据库提交1、protein2、Gene二、数据处理AGCATCGAAGTTGCATG

4、ACGATGCATGACCTAGCAGCATCGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAGCAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAGCAGCATCGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAGTGCATGACGATGCATGACCTAGCAGCATCGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAGCAAGTTGCATGACGATTGACCTAGTGCATGACGATGCATGACCTAGCAGCATCGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAGCAAGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAGTGCATGACGATGCATGACCTAGC

5、AGCATCGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAGCAAGTTGCATGACGATTGACCTAGTGCATGACGATGCATGACCTAGCAGCATCGCGATGCATGACCTAGCAAGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAGTGCATGACGATGCATGACCTAGCAGCATCGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAGCAAGTTGCATGACGATTGACCTAGTGCATGACTGACCTAGCAGCATCGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAGTGCATGACGATGCATGACCTAGCAGCATCGAAGTTGCA

6、TGACGATGCATGACCTAGCAAGTTGCATGACGATTGACCTAGTGCATGACGATGCATGACCTAGCAGCATCGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAGCAAGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAATGCATGACCTAGCAGCATCGCGATGCATGACCTAGCAAGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAGTGCATGACGATGCATGACCTAGCAGCATCGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAGCAAGTTGCATGACGATTGACCTAGTGCATGACTGACCTAGCAGCATCGAAG

7、TTGCATGACGATGCATGACCTAGTGCATGACGATGCATGACCTAGCAGCATCGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAGCAAGTTGCATGACGATTGACCTAGCAGCATCGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAGCAAGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAGTGCATGACGATGCATGACCTAGCAGCATCGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAGCAAGTTGCATGACGATTGACCTAGTGCATGACGATGCATGACCTAGCAGCATCGCGATGCATGACCTAGCAAGAAGT

8、TGCATGACGATGCATGACCTAGTGCATGACGATGCATGACCTAGCAGCATCGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAGCAAGTTGCATGACGATTGACCTAGTGCATGACTGACCTAGCAGCATCGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAGTGCATGACGATGCATGACCTAGCAGCATCGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAGCATGACCTAGTGCATGACGATGCATGACCTAGCAGCATCGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAGCAAGTTGCATGACGATTGACCTAGTG

9、CATGACTGACCTAGCAGCATCGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAGTGCATGACGATGCATGACCTAGCAGCATCGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAGCAAGTTGCATGACGATTGACCTAGTGCATGACGATGCATGACCTAGCAGCATCGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAGCAAGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAATGCATGACCTAGCAGCATCGCGATGCATGACCTAGCAAGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAGTGCATGACGATGCATGACCTA

10、GCAGCATCGAAGTTGCATACGATGCATGACCTAGTGCATGACGATGCATGACCTAGCAGCATCGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAGCAAGTTGCATGACGATTGACCTAGTGCATGACGATGCATGACCTAGCAGCATCGCGATGCATGACCTAGCAAGAAGTTGCATGACGATGCATGACCTAGTGCATGACGATGCATGACCTAGCAGCATCGAAGT hisnationundergodshallhaveanewbirthoffreedooooooooomandthatgovernmentofthepe

11、oplebythepeopleandforthepeoooooooooooooooopleshallnotperishfromtheearhisnationundergodshallhaveanewbirthoffreedooooooooomandthatgovernmentofthepeoplebythepeopleandforthepeoooooooooooooooopleshallnotperishfromtheearthat this Nation, under GOD, shall have a new birth of freedom; and that government of

12、 the People by the People and for the People shall not perish from the earth应用示例抗SARS过程中的生物信息学 TTATTAGGTTTTTACCTACCCAGGAAAAGCCAACCAACCTCGATCTCTTGTAGATCTGTTCTCTAAACGAACTTTAAAATCTGTGTAGCTGTCGCTCGGCTGCATGCCTAGTGCACCTACGCAGTATAAACAATAATAAATTTTACTGTCGTTGACAAGAAACGAGTAACTCGTCCCTCTTCTGCAGACTGCTTACGGTTTCGTC

13、CGTGTTGCAGTCGATCATCAGCATACCTAGGTTTCGTCCGGGTGTGACCGAAAGGTAAGATGGAGAGCCTTGTTCTTGGTGTCAACGAGAAAACACACGTCCAACTCAGTTTGCCTGTCCTTCAGGTTAGAGACGTGCTAGTGCGTGGCTTCGGGGACTCTGTGGAAGAGGCCCTATCGGAGGCACGTGAACACCTCAAAAATGGCACTTGTGGTCTAGTAGAGCTGGAAAAAGGCGTACTGCCCCAGCTTGAACAGCCCTATGTGTTCATTAAACGTTCTGATGCCTTAAGCACCAATC

14、ACGGCCACAAGGTCGTTGAGCTGGTTGCAGAAATGGACGGCATTCAGTACGGTCGTAGCGGTATAACACTGGGAGTACTCGTGCCACATGTGGGCGAAACCCCAATTGCATACCGCAATGTTCTTCTTCGTAAGAACGGTAATAAGGGAGCCGGTGGTCATAGCTATGGCATCGATCTAAAGTCTTATGACTTAGGTGACGAGCTTGGCACTGATCCCATTGAAGATTATGAACAAAACTGGAACACTAAGCATGGCAGTGGTGCACTCCGTGAACTCACTCGTGAGCTCAATGGAGGTG

15、CAGTCACTCGCTATGTCGACAACAATTTCTGTGGCCCAGATGGGTACCCTCTTGATTGCATCAAAGATTTTCTCGCACGCGCGGGCAAGTCAATGTGCACTCTTTCCGAACAACTTGATTACATCGAGTCGAAGAGAGGTGTCTACTGCTGCCGTGACCATGAGCATGAAATTGCCTGGTTCACTGAGCGCTCTGATAAGAGCTACGAGCACCAGACACCCTTCGAAATTAAGAGTGCCAAGAAATTTGACACTTTCAAAGGGGAATGCCCAAAGTTTGTGTTTCCTCTTAACTCAAAAG

16、TCAAAGTCATTCAACCACGTGTTGAAAAGAAAAAGACTGAGGGTTTCATGGGGCGTATACGCTCTGTGTACCCTGTTGCATCTCCACAGGAGTGTAACAATATGCACTTGTCTACCTTGATGAAATGTAATCATTGCGATGAAGTTTCATGGCAGACGTGCGACTTTCTGAAAGCCACTTGTGAACATTGTGGCACTGAAAATTTAGTTATTGAAGGACCTACTACATGTGGGTACCTACCTACTAATGCTGTAGTGAAAATGCCATGTCCTGCCTGTCAAGACCCAGAGATTGGACCTG

17、AGCATAGTGTTGCAGATTATCACAACCACTCAAACATTGAAACTCGACTCCGCAAGGGAGGTAGGACTAGATGTTTTGGAGGCTGTGTGTTTGCCTATGTTGGCTGCTATAATAAGCGTGCCTACTGGGTTCCTCGTGCTAGTGCTGATATTGGCTCAGGCCATACTGGCATTACTGGTGACAATGTGGAGACCTTGAATGAGGATCTCCTTGAGATACTGAGTCGTGAACGTGTTAACATTAACATTGTTGGCGATTTTCATTTGAATGAAGAGGTTGCCATCATTTTGGCATCTTTCT

18、CTGCTTCTACAAGTGCCTTTATTGACACTATAAAGAGTCTTGATTACAAGTCTTTCAAAACCATTGTTGAGTCCTGCGGTAACTATAAAGTTACCAAGGGAAAGCCCGTAAAAGGTGCTTGGAACATTGGACAACAGAGATCAGTTTTAACACCACTGTGTGGTTTTCCCTCACAGGCTGCTGGTGTTATCAGATCAATTTTTGCGCGCACACTTGATGCAGCAAACCACTCAATTCCTGATTTGCAAAGAGCAGCTGTCACCATACTTGATGGTATTTCTGAACAGTCATTACGTCTTG

19、TCGACGCCATGGTTTATACTTCAGACCTGCTCACCAACAGTGTCATTATTATGGCATATGTAACTGGTGGTCTTGTACAACAGACTTCTCAGTGGTTGTCTAATCTTTTGGGCACTACTGTTGAAAAACTCAGGCCTATCTTTGAATGGATTGAGGCGAAACTTAGTGCAGGAGTTGAATTTCTCAAGGATGCTTGGGAGATTCTCAAATTTCTCATTACAGGTGTTTTTGACATCGTCAAGGGTCAAATACAGGTTGCTTCAGATAACATCAAGGATTGTGTAAAATGCTTCATTGATG

20、TTGTTAACAAGGCACTCGAAATGTGCATTGATCAAGTCACTATCGCTGGCGCAAAGTTGCGATCACTCAACTTAGGTGAAGTCTTCATCGCTCAAAGCAAGGGACTTTACCGTCAGTGTATACGTGGCAAGGAGCAGCTGCAACTACTCATGCCTCTTAAGGCACCAAAAGAAGTAACCTTTCTTGAAGGTGATTCACATGACACAGTACTTACCTCTGAGGAGGTTGTTCTCAAGAACGGTGAACTCGAAGCACTCGAGACGCCCGTTGATAGCTTCACAAATGGAGCTATCGTTGGCA

21、CACCAGTCTGTGTAAATGGCCTCATGCTCTTAGAGATTAAGGACAAAGAACAATACTGCGCATTGTCTCCTGGTTTACTGGCTACAAACAATGTCTTTCGCTTAAAAGGGGGTGCACCAATTAAAGGTGTAACCTTTGGAGAAGATACTGTTTGGGAAGTTCAAGGTTACAAGAATGTGAGAATCACATTTGAGCTTGATGAACGTGTTGACAAAGTGCTTAATGAAAAGTGCTCTGTCTACACTGTTGAATCCGGTACCGAAGTTACTGAGTTTGCATGTGTTGTAGCAGAGGCTGTTG

22、TGAAGACTTTACAACCAGTTTCTGATCTCCTTACCAACATGGGTATTGATCTTGATGAGTGGAGTGTAGCTACATTCTACTTATTTGATGATGCTGGTGAAGAAAACTTTTCATCACGTATGTATTGTTCCTTTTACCCTCCAGATGAGGAAGAAGAGGACGATGCAGAGTGTGAGGAAGAAGAAATTGATGAAACCTGTGAACATGAGTACGGTACAGAGGATGATTATCAAGGTCTCCCTCTGGAATTTGGTGCCTCAGCTGAAACAGTTCGAGTTGAGGAAGAAGAAGAGGAAGACT

23、GGCTGGATGATACTACTGAGCAATCAGAGATTGAGCCAGAACCAGAACCTACACCTGAAGAACCAGTTAATCAGTTTACTGGTTATTTAAAACTTACTGACAATGTTGCCATTAAATGTGTTGACATCGTTAAGGAGGCACAAAGTGCTAATCCTATGGTGATTGTAAATGCTGCTAACATACACCTGAAACATGGTGGTGGTGTAGCAGGTGCACTCAACAAGGCAACCAATGGTGCCATGCAAAAGGAGAGTGATGATTACATTAAGCTAAATGGCCCTCTTACAGTAGGAGGGTCTT

24、GTTTGCTTTCTGGACATAATCTTGCTAAGAAGTGTCTGCATGTTGTTGGACCTAACCTAAATGCAGGTGAGGACATCCAGCTTCTTAAGGCAGCATATGAAAATTTCAATTCACAGGACATCTTACTTGCACCATTGTTGTCAGCAGGCATATTTGGTGCTAAACCACTTCAGTCTTTACAAGTGTGCGTGCAGACGGTTCGTACACAGGTTTATATTGCAGTCAATGACAAAGCTCTTTATGAGCAGGTTGTCATGGATTATCTTGATAACCTGAAGCCTAGAGTGGAAGCACCTAAAC

25、AAGAGGAGCCACCAAACACAGAAGATTCCAAAACTGAGGAGAAATCTGTCGTACAGAAGCCTGTCGATGTGAAGCCAAAAATTAAGGCCTGCATTGATGAGGTTACCACAACACTGGAAGAAACTAAGTTTCTTACCAATAAGTTACTCTTGTTTGCTGATATCAATGGTAAGCTTTACCATGATTCTCAGAACATGCTTAGAGGTGAAGATATGTCTTTCCTTGAGAAGGATGCACCTTACATGGTAGGTGATGTTATCACTAGTGGTGATATCACTTGTGTTGTAATACCCTCCAAAA

26、AGGCTGGTGGCACTACTGAGATGCTCTCAAGAGCTTTGAAGAAAGTGCCAGTTGATGAGTATATAACCACGTACCCTGGACAAGGATGTGCTGGTTATACACTTGAGGAAGCTAAGACTGCTCTTAAGAAATGCAAATCTGCATTTTATGTACTACCTTCAGAAGCACCTAATGCTAAGGAAGAGATTCTAGGAACTGTATCCTGGAATTTGAGAGAAATGCTTGCTCATGCTGAAGAGACAAGAAAATTAATGCCTATATGCATGGATGTTAGAGCCATAATGGCAACCATCCAACGTA

27、AGTATAAAGGAATTAAAATTCAAGAGGGCATCGTTGACTATGGTGTCCGATTCTTCTTTTATACTAGTAAAGAGCCTGTAGCTTCTATTATTACGAAGCTGAACTCTCTAAATGAGCCGCTTGTCACAATGCCAATTGGTTATGTGACACATGGTTTTAATCTTGAAGAGGCTGCGCGCTGTATGCGTTCTCTTAAAGCTCCTGCCGTAGTGTCAGTATCATCACCAGATGCTGTTACTACATATAATGGATACCTCACTTCGTCATCAAAGACATCTGAGGAGCACTTTGTAGAAACAG

28、TTTCTTTGGCTGGCTCTTACAGAGATTGGTCCTATTCAGGACAGCGTACAGAGTTAGGTGTTGAATTTCTTAAGCGTGGTGACAAAATTGTGTACCACACTCTGGAGAGCCCCGTCGAGTTTCATCTTGACGGTGAGGTTCTTTCACTTGACAAACTAAAGAGTCTCTTATCCCTGCGGGAGGTTAAGACTATAAAAGTGTTCACAACTGTGGACAACACTAATCTCCACACACAGCTTGTGGATATGTCTATGACATATGGACAGCAGTTTGGTCCAACATACTTGGATGGTGCTGATG

29、TTACAAAAATTAAACCTCATGTAAATCATGAGGGTAAGACTTTCTTTGTACTACCTAGTGATGACACACTACGTAGTGAAGCTTTCGAGTACTACCATACTCTTGATGAGAGTTTTCTTGGTAGGTACATGTCTGCTTTAAACCACACAAAGAAATGGAAATTTCCTCAAGTTGGTGGTTTAACTTCAATTAAATGGGCTGATAACAATTGTTATTTGTCTAGTGTTTTATTAGCACTTCAACAGCTTGAAGTCAAATTCAATGCACCAGCACTTCAAGAGGCTTATTATAGAGCCCGTG

30、CTGGTGATGCTGCTAACTTTTGTGCACTCATACTCGCTTACAGTAATAAAACTGTTGGCGAGCTTGGTGATGTCAGAGAAACTATGACCCATCTTCTACAGCATGCTAATTTGGAATCTGCAAAGCGAGTTCTTAATGTGGTGTGTAAACATTGTGGTCAGAAAACTACTACCTTAACGGGTGTAGAAGCTGTGATGTATATGGGTACTCTATCTTATGATAATCTTAAGACAGGTGTTTCCATTCCATGTGTGTGTGGTCGTGATGCTACACAATATCTAGTACAACAAGAGTCTTCTT

31、TTGTTATGATGTCTGCACCACCTGCTGAGTATAAATTACAGCAAGGTACATTCTTATGTGCGAATGAGTACACTGGTAACTATCAGTGTGGTCATTACACTCATATAACTGCTAAGGAGACCCTCTATCGTATTGACGGAGCTCACCTTACAAAGATGTCAGAGTACAAAGGACCAGTGACTGATGTTTTCTACAAGGAAACATCTTACACTACAACCATCAAGCCTGTGTCGTATAAACTCGATGGAGTTACTTACACAGAGATTGAACCAAAATTGGATGGGTATTATAAAAAGGATA

32、ATGCTTACTATACAGAGCAGCCTATAGACCTTGTACCAACTCAACCATTACCAAATGCGAGTTTTGATAATTTCAAACTCACATGTTCTAACACAAAATTTGCTGATGATTTAAATCAAATGACAGGCTTCACAAAGCCAGCTTCACGAGAGCTATCTGTCACATTCTTCCCAGACTTGAATGGCGATGTAGTGGCTATTGACTATAGACACTATTCAGCGAGTTTCAAGAAAGGTGCTAAATTACTGCATAAGCCAATTGTTTGGCACATTAACCAGGCTACAACCAAGACAACGTTCA

33、AACCAAACACTTGGTGTTTACGTTGTCTTTGGAGTACAAAGCCAGTAGATACTTCAAATTCATTTGAAGTTCTGGCAGTAGAAGACACACAAGGAATGGACAATCTTGCTTGTGAAAGTCAACAACCCACCTCTGAAGAAGTAGTGGAAAATCCTACCATACAGAAGGAAGTCATAGAGTGTGACGTGAAAACTACCGAAGTTGTAGGCAATGTCATACTTAAACCATCAGATGAAGGTGTTAAAGTAACACAAGAGTTAGGTCATGAGGATCTTATGGCTGCTTATGTGGAAAACACAA

34、GCATTACCATTAAGAAACCTAATGAGCTTTCACTAGCCTTAGGTTTAAAAACAATTGCCACTCATGGTATTGCTGCAATTAATAGTGTTCCTTGGAGTAAAATTTTGGCTTATGTCAAACCATTCTTAGGACAAGCAGCAATTACAACATCAAATTGCGCTAAGAGATTAGCACAACGTGTGTTTAACAATTATATGCCTTATGTGTTTACATTATTGTTCCAATTGTGTACTTTTACTAAAAGTACCAATTCTAGAATTAGAGCTTCACTACCTACAACTATTGCTAAAAATAGTGTTA

35、AGAGTGTTGCTAAATTATGTTTGGATGCCGGCATTAATTATGTGAAGTCACCCAAATTTTCTAAATTGTTCACAATCGCTATGTGGCTATTGTTGTTAAGTATTTGCTTAGGTTCTCTAATCTGTGTAACTGCTGCTTTTGGTGTACTCTTATCTAATTTTGGTGCTCCTTCTTATTGTAATGGCGTTAGAGAATTGTATCTTAATTCGTCTAACGTTACTACTATGGATTTCTGTGAAGGTTCTTTTCCTTGCAGCATTTGTTTAAGTGGATTAGACTCCCTTGATTCTTATCCAGCTC

36、TTGAAACCATTCAGGTGACGATTTCATCGTACAAGCTAGACTTGACAATTTTAGGTCTGGCCGCTGAGTGGGTTTTGGCATATATGTTGTTCACAAAATTCTTTTATTTATTAGGTCTTTCAGCTATAATGCAGGTGTTCTTTGGCTATTTTGCTAGTCATTTCATCAGCAATTCTTGGCTCATGTGGTTTATCATTAGTATTGTACAAATGGCACCCGTTTCTGCAATGGTTAGGATGTACATCTTCTTTGCTTCTTTCTACTACATATGGAAGAGCTATGTTCATATCATGGATGGTT

37、GCACCTCTTCGACTTGCATGATGTGCTATAAGCGCAATCGTGCCACACGCGTTGAGTGTACAACTATTGTTAATGGCATGAAGAGATCTTTCTATGTCTATGCAAATGGAGGCCGTGGCTTCTGCAAGACTCACAATTGGAATTGTCTCAATTGTGACACATTTTGCACTGGTAGTACATTCATTAGTGATGAAGTTGCTCGTGATTTGTCACTCCAGTTTAAAAGACCAATCAACCCTACTGACCAGTCATCGTATATTGTTGATAGTGTTGCTGTGAAAAATGGCGCGCTTCACCTCT

38、ACTTTGACAAGGCTGGTCAAAAGACCTATGAGAGACATCCGCTCTCCCATTTTGTCAATTTAGACAATTTGAGAGCTAACAACACTAAAGGTTCACTGCCTATTAATGTCATAGTTTTTGATGGCAAGTCCAAATGCGACGAGTCTGCTTCTAAGTCTGCTTCTGTGTACTACAGTCAGCTGATGTGCCAACCTATTCTGTTGCTTGACCAAGTTCTTGTATCAGACGTTGGAGATAGTACTGAAGTTTCCGTTAAGATGTTTGATGCTTATGTCGACACCTTTTCAGCAACTTTTAGTG

39、TTCCTATGGAAAAACTTAAGGCACTTGTTGCTACAGCTCACAGCGAGTTAGCAAAGGGTGTAGCTTTAGATGGTGTCCTTTCTACATTCGTGTCAGCTGCCCGACAAGGTGTTGTTGATACCGATGTTGACACAAAGGATGTTATTGAATGTCTCAAACTTTCACATCACTCTGACTTAGAAGTGACAGGTGACAGTTGTAACAATTTCATGCTCACCTATAATAAGGTTGAAAACATGACGCCCAGAGATCTTGGCGCATGTATTGACTGTAATGCAAGGCATATCAATGCCCAAGTAG

40、CAAAAAGTCACAATGTTTCACTCATCTGGAATGTAAAAGACTACATGTCTTTATCTGAACAGCTGCGTAAACAAATTCGTAGTGCTGCCAAGAAGAACAACATACCTTTTAGACTAACTTGTGCTACAACTAGACAGGTTGTCAATGTCATAACTACTAAAATCTCACTCAAGGGTGGTAAGATTGTTAGTACTTGTTTTAAACTTATGCTTAAGGCCACATTATTGTGCGTTCTTGCTGCATTGGTTTGTTATATCGTTATGCCAGTACATACATTGTCAATCCATGATGGTTACACAA

41、ATGAAATCATTGGTTACAAAGCCATTCAGGATGGTGTCACTCGTGACATCATTTCTACTGATGATTGTTTTGCAAATAAACATGCTGGTTTTGACGCATGGTTTAGCCAGCGTGGTGGTTCATACAAAAATGACAAAAGCTGCCCTGTAGTAGCTGCTATCATTACAAGAGAGATTGGTTTCATAGTGCCTGGCTTACCGGGTACTGTGCTGAGAGCAATCAATGGTGACTTCTTGCATTTTCTACCTCGTGTTTTTAGTGCTGTTGGCAACATTTGCTACACACCTTCCAAACTCATTG

42、AGTATAGTGATTTTGCTACCTCTGCTTGCGTTCTTGCTGCTGAGTGTACAATTTTTAAGGATGCTATGGGCAAACCTGTGCCATATTGTTATGACACTAATTTGCTAGAGGGTTCTATTTCTTATAGTGAGCTTCGTCCAGACACTCGTTATGTGCTTATGGATGGTTCCATCATACAGTTTCCTAACACTTACCTGGAGGGTTCTGTTAGAGTAGTAACAACTTTTGATGCTGAGTACTGTAGACATGGTACATGCGAAAGGTCAGAAGTAGGTATTTGCCTATCTACCAGTGGTAGAT

43、GGGTTCTTAATAATGAGCATTACAGAGCTCTATCAGGAGTTTTCTGTGGTGTTGATGCGATGAATCTCATAGCTAACATCTTTACTCCTCTTGTGCAACCTGTGGGTGCTTTAGATGTGTCTGCTTCAGTAGTGGCTGGTGGTATTATTGCCATATTGGTGACTTGTGCTGCCTACTACTTTATGAAATTCAGACGTGTTTTTGGTGAGTACAACCATGTTGTTGCTGCTAATGCACTTTTGTTTTTGATGTCTTTCACTATACTCTGTCTGGTACCAGCTTACAGCTTTCTGCCGGGAG

44、TCTACTCAGTCTTTTACTTGTACTTGACATTCTATTTCACCAATGATGTTTCATTCTTGGCTCACCTTCAATGGTTTGCCATGTTTTCTCCTATTGTGCCTTTTTGGATAACAGCAATCTATGTATTCTGTATTTCTCTGAAGCACTGCCATTGGTTCTTTAACAACTATCTTAGGAAAAGAGTCATGTTTAATGGAGTTACATTTAGTACCTTCGAGGAGGCTGCTTTGTGTACCTTTTTGCTCAACAAGGAAATGTACCTAAAATTGCGTAGCGAGACACTGTTGCCACTTACACAGT

45、ATAACAGGTATCTTGCTCTATATAACAAGTACAAGTATTTCAGTGGAGCCTTAGATACTACCAGCTATCGTGAAGCAGCTTGCTGCCACTTAGCAAAGGCTCTAAATGACTTTAGCAACTCAGGTGCTGATGTTCTCTACCAACCACCACAGACATCAATCACTTCTGCTGTTCTGCAGAGTGGTTTTAGGAAAATGGCATTCCCGTCAGGCAAAGTTGAAGGGTGCATGGTACAAGTAACCTGTGGAACTACAACTCTTAATGGATTGTGGTTGGATGACACAGTATACTGTCCAAGAC

46、ATGTCATTTGCACAGCAGAAGACATGCTTAATCCTAACTATGAAGATCTGCTCATTCGCAAATCCAACCATAGCTTTCTTGTTCAGGCTGGCAATGTTCAACTTCGTGTTATTGGCCATTCTATGCAAAATTGTCTGCTTAGGCTTAAAGTTGATACTTCTAACCCTAAGACACCCAAGTATAAATTTGTCCGTATCCAACCTGGTCAAACATTTTCAGTTCTAGCATGCTACAATGGTTCACCATCTGGTGTTTATCAGTGTGCCATGAGACCTAATCATACCATTAAAGGTTCTTTCC

47、TTAATGGATCATGTGGTAGTGTTGGTTTTAACATTGATTATGATTGCGTGTCTTTCTGCTATATGCATCATATGGAGCTTCCAACAGGAGTACACGCTGGTACTGACTTAGAAGGTAAATTCTATGGTCCATTTGTTGACAGACAAACTGCACAGGCTGCAGGTACAGACACAACCATAACATTAAATGTTTTGGCATGGCTGTATGCTGCTGTTATCAATGGTGATAGGTGGTTTCTTAATAGATTCACCACTACTTTGAATGACTTTAACCTTGTGGCAATGAAGTACAACTATGAAC

48、CTTTGACACAAGATCATGTTGACATATTGGGACCTCTTTCTGCTCAAACAGGAATTGCCGTCTTAGATATGTGTGCTGCTTTGAAAGAGCTGCTGCAGAATGGTATGAATGGTCGTACTATCCTTGGTAGCACTATTTTAGAAGATGAGTTTACACCATTTGATGTTGTTAGACAATGCTCTGGTGTTACCTTCCAAGGTAAGTTCAAGAAAATTGTTAAGGGCACTCATCATTGGATGCTTTTAACTTTCTTGACATCACTATTGATTCTTGTTCAAAGTACACAGTGGTCACTGTTTT

49、TCTTTGTTTACGAGAATGCTTTCTTGCCATTTACTCTTGGTATTATGGCAATTGCTGCATGTGCTATGCTGCTTGTTAAGCATAAGCACGCATTCTTGTGCTTGTTTCTGTTACCTTCTCTTGCAACAGTTGCTTACTTTAATATGGTCTACATGCCTGCTAGCTGGGTGATGCGTATCATGACATGGCTTGAATTGGCTGACACTAGCTTGTCTGGTTATAGGCTTAAGGATTGTGTTATGTATGCTTCAGCTTTAGTTTTGCTTATTCTCATGACAGCTCGCACTGTTTATGATGATG

50、CTGCTAGACGTGTTTGGACACTGATGAATGTCATTACACTTGTTTACAAAGTCTACTATGGTAATGCTTTAGATCAAGCTATTTCCATGTGGGCCTTAGTTATTTCTGTAACCTCTAACTATTCTGGTGTCGTTACGACTATCATGTTTTTAGCTAGAGCTATAGTGTTTGTGTGTGTTGAGTATTACCCATTGTTATTTATTACTGGCAACACCTTACAGTGTATCATGCTTGTTTATTGTTTCTTAGGCTATTGTTGCTGCTGCTACTTTGGCCTTTTCTGTTTACTCAACCGTTACT

51、TCAGGCTTACTCTTGGTGTTTATGACTACTTGGTCTCTACACAAGAATTTAGGTATATGAACTCCCAGGGGCTTTTGCCTCCTAAGAGTAGTATTGATGCTTTCAAGCTTAACATTAAGTTGTTGGGTATTGGAGGTAAACCATGTATCAAGGTTGCTACTGTACAGTCTAAAATGTCTGACGTAAAGTGCACATCTGTGGTACTGCTCTCGGTTCTTCAACAACTTAGAGTAGAGTCATCTTCTAAATTGTGGGCACAATGTGTACAACTCCACAATGATATTCTTCTTGCAAAAGACA

52、CAACTGAAGCTTTCGAGAAGATGGTTTCTCTTTTGTCTGTTTTGCTATCCATGCAGGGTGCTGTAGACATTAATAGGTTGTGCGAGGAAATGCTCGATAACCGTGCTACTCTTCAGGCTATTGCTTCAGAATTTAGTTCTTTACCATCATATGCCGCTTATGCCACTGCCCAGGAGGCCTATGAGCAGGCTGTAGCTAATGGTGATTCTGAAGTCGTTCTCAAAAAGTTAAAGAAATCTTTGAATGTGGCTAAATCTGAGTTTGACCGTGATGCTGCCATGCAACGCAAGTTGGAAAAGA

53、TGGCAGATCAGGCTATGACCCAAATGTACAAACAGGCAAGATCTGAGGACAAGAGGGCAAAAGTAACTAGTGCTATGCAAACAATGCTCTTCACTATGCTTAGGAAGCTTGATAATGATGCACTTAACAACATTATCAACAATGCGCGTGATGGTTGTGTTCCACTCAACATCATACCATTGACTACAGCAGCCAAACTCATGGTTGTTGTCCCTGATTATGGTACCTACAAGAACACTTGTGATGGTAACACCTTTACATATGCATCTGCACTCTGGGAAATCCAGCAAGTTGTTGATG

54、CGGATAGCAAGATTGTTCAACTTAGTGAAATTAACATGGACAATTCACCAAATTTGGCTTGGCCTCTTATTGTTACAGCTCTAAGAGCCAACTCAGCTGTTAAACTACAGAATAATGAACTGAGTCCAGTAGCACTACGACAGATGTCCTGTGCGGCTGGTACCACACAAACAGCTTGTACTGATGACAATGCACTTGCCTACTATAACAATTCGAAGGGAGGTAGGTTTGTGCTGGCATTACTATCAGACCACCAAGATCTCAAATGGGCTAGATTCCCTAAGAGTGATGGTACAGGTA

55、CAATTTACACAGAACTGGAACCACCTTGTAGGTTTGTTACAGACACACCAAAAGGGCCTAAAGTGAAATACTTGTACTTCATCAAAGGCTTAAACAACCTAAATAGAGGTATGGTGCTGGGCAGTTTAGCTGCTACAGTACGTCTTCAGGCTGGAAATGCTACAGAAGTACCTGCCAATTCAACTGTGCTTTCCTTCTGTGCTTTTGCAGTAGACCCTGCTAAAGCATATAAGGATTACCTAGCAAGTGGAGGACAACCAATCACCAACTGTGTGAAGATGTTGTGTACACACACTGGTA

56、CAGGACAGGCAATTACTGTAACACCAGAAGCTAACATGGACCAAGAGTCCTTTGGTGGTGCTTCATGTTGTCTGTATTGTAGATGCCACATTGACCATCCAAATCCTAAAGGATTCTGTGACTTGAAAGGTAAGTACGTCCAAATACCTACCACTTGTGCTAATGACCCAGTGGGTTTTACACTTAGAAACACAGTCTGTACCGTCTGCGGAATGTGGAAAGGTTATGGCTGTAGTTGTGACCAACTCCGCGAACCCTTGATGCAGTCTGCGGATGCATCAACGTTTTTAAACGGGTTTG

57、CGGTGTAAGTGCAGCCCGTCTTACACCGTGCGGCACAGGCACTAGTACTGATGTCGTCTACAGGGCTTTTGATATTTACAACGAAAAAGTTGCTGGTTTTGCAAAGTTCCTAAAAACTAATTGCTGTCGCTTCCAGGAGAAGGATGAGGAAGGCAATTTATTAGACTCTTACTTTGTAGTTAAGAGGCATACTATGTCTAACTACCAACATGAAGAGACTATTTATAACTTGGTTAAAGATTGTCCAGCGGTTGCTGTCCATGACTTTTTCAAGTTTAGAGTAGATGGTGACATGGTACC

58、ACATATATCACGTCAGCGTCTAACTAAATACACAATGGCTGATTTAGTCTATGCTCTACGTCATTTTGATGAGGGTAATTGTGATACATTAAAAGAAATACTCGTCACATACAATTGCTGTGATGATGATTATTTCAATAAGAAGGATTGGTATGACTTCGTAGAGAATCCTGACATCTTACGCGTATATGCTAACTTAGGTGAGCGTGTACGCCAATCATTATTAAAGACTGTACAATTCTGCGATGCTATGCGTGATGCAGGCATTGTAGGCGTACTGACATTAGATAATCAGGATCT

59、TAATGGGAACTGGTACGATTTCGGTGATTTCGTACAAGTAGCACCAGGCTGCGGAGTTCCTATTGTGGATTCATATTACTCATTGCTGATGCCCATCCTCACTTTGACTAGGGCATTGGCTGCTGAGTCCCATATGGATGCTGATCTCGCAAAACCACTTATTAAGTGGGATTTGCTGAAATATGATTTTACGGAAGAGAGACTTTGTCTCTTCGACCGTTATTTTAAATATTGGGACCAGACATACCATCCCAATTGTATTAACTGTTTGGATGATAGGTGTATCCTTCATTGTGCAAA

60、CTTTAATGTGTTATTTTCTACTGTGTTTCCACCTACAAGTTTTGGACCACTAGTAAGAAAAATATTTGTAGATGGTGTTCCTTTTGTTGTTTCAACTGGATACCATTTTCGTGAGTTAGGAGTCGTACATAATCAGGATGTAAACTTACATAGCTCGCGTCTCAGTTTCAAGGAACTTTTAGTGTATGCTGCTGATCCAGCTATGCATGCAGCTTCTGGCAATTTATTGCTAGATAAACGCACTACATGCTTTTCAGTAGCTGCACTAACAAACAATGTTGCTTTTCAAACTGTCAAACC